IT201900003529A1 - Riduzione della posologia antibiotica in composizioni antibiotico/antinfiammatorio in associazione tra loro per uso oftalmico - Google Patents

Riduzione della posologia antibiotica in composizioni antibiotico/antinfiammatorio in associazione tra loro per uso oftalmico Download PDF

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Description

DESCRIZIONE dell’invenzione avente per titolo:
“Riduzione della posologia antibiotica in composizioni antibiotico/antinfiammatorio in associazione tra loro per uso oftalmico”.
La presente invenzione si riferisce a una composizione oftalmica comprendente una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di un antibiotico e un corticosteroide, ed opzionalmente uno o più additivi ed eccipienti di grado farmaceutico; detta composizione essendo per uso in un metodo per la profilassi delle infezioni post-chirurgiche e il trattamento dei fenomeni infiammatori in un paziente preventivamente sottoposto ad un intervento chirurgico all’occhio, preferibilmente di cataratta. La presente invenzione si riferisce a un metodo per la riduzione della posologia antibiotica in composizioni antibiotico/antinfiammatorio in associazione tra loro per uso oftalmico.
CAMPO DI APPLICAZIONE
Spesso le patologie oculari presentano una combinazione di aspetti infiammatori ed infettivi tra loro concomitanti.
Andando dalla zona più interna dell’occhio alla più esterna troviamo le seguenti regioni fisiche ben delineate: retina, corpo vitreo, cornea, cristallino, muscolatura oculare esterna, congiuntiva, dotti lacrimali.
Alcune patologie sono relative alle prime zone dell’occhio tra quelle sopra riportate le quali sono trattate prevalentemente per via chirurgica (a parte il glaucoma, patologia data da una elevata pressione intraoculare, che è trattata anche con opportuni farmaci).
Un intervento chirurgico all’occhio comunque spesso presuppone una terapia di prevenzione delle infezioni nella fase pre e post-operatoria realizzata con antibiotici ed antinfiammatori in grado di controllare anche il dolore in collirio.
Le patologie di congiuntiva delle vie lacrimali sono convenientemente curate con l’uso di farmaci veicolati il più delle volte in colliri ed unguenti, talvolta anche con inserti oculari. Le patologie più frequentemente trattate con colliri per i quali esiste una specifica indicazione sono scelte dal gruppo comprendente: i) Glaucoma, ii) Congiuntivite, iii) Congiuntivite allergica, iv) infezioni dell’occhio esterno di origine batterica, v) Congiuntivite di origine virale, vi) Occhio secco e vii) Occhio lacrimoso.
Le forme di somministrazione in collirio sono spesso le uniche forme di trattamento e cura di alcune patologie. Purtroppo, però, il destino del farmaco veicolato tramite una somministrazione in gocce di un collirio è molto variabile. Infatti succede che, ad opera dei meccanismi di difesa dell’occhio, ammiccamento e lacrimazione, volti alla costante espulsione di corpi estranei quali pulviscolo e fibre, gran parte della goccia somministrata venga estromessa dalla zona di somministrazione e persa. Si stima che la parte che viene estromessa e persa sia quantificabile mediamente intorno al 70% della quantità (in gocce) erogata. A volte può arrivare addirittura al 90% della quantità somministrata. Tipicamente la quantità dosabile mediante un collirio è compresa da 20 a 50 microlitri a goccia. Più tipicamente le gocce dei colliri hanno un volume compreso da 30 a 35 microlitri e vengono somministrate in più somministrazioni nell’arco della giornata. Per ogni singola somministrazione il dosaggio più comune è di una o due gocce per occhio, ma vi sono alcuni casi in cui occorrono più gocce per singola somministrazione più volte al giorno. Spesso per compensare il lavaggio lacrimale si prevedono numerose somministrazioni durante il giorno, il cui numero può anche arrivare fino ad 8-10/giorno.
Un’altra criticità riguarda il luogo di erogazione (zona di somministrazione) della goccia, che può essere semplicemente la cornea dell’occhio o il sacco congiuntivale se si desidera una permanenza più abbondante o protratta.
Le infezioni batteriche possono essere superficiali (congiuntiviti) o profonde (cheratiti) e richiedono l’uso di antibiotici, antinfiammatori e talvolta anche di antidolorifici.
Come detto un intervento all’occhio presuppone una terapia di prevenzione delle infezioni nella fase pre e post-operatoria realizzata con antibiotici ed antinfiammatori in collirio.
Oltre ai trattamenti per limitare e ridurre le infezioni, nella fase pre-operatoria, l’uso di antiinfettivi trova posto anche nei trattamenti delle infezioni a seguito degli interventi chirurgici (fase post-operatoria), tra i quali uno dei più comuni oggi è l’intervento di cataratta.
Nel trattamento post-chirurgico delle operazioni alla cataratta sono usualmente prescritti 2 farmaci da prendere contemporaneamente, uno votato alla riduzione dei fenomeni irritativi dovuti alla cicatrizzazione dei tessuti e l’altro antibiotico, rivolto alla prevenzione delle infezioni batteriche.
Nel contesto della presente invenzione con il termine “profilassi” ci si riferisce a una qualsiasi procedura medica il cui scopo è evitare o prevenire il diffondersi di infezioni e malattie (trattamento preventivo di prevenzione).
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Esiste già sul mercato un farmaco denomimato Tobradex® che associa l’antinfiammatorio steroideo desametasone con l’antibiotico tobramicina in un solo collirio. Il Tobradex® viene indicato nel trattamento delle fasi pre e post-operatorie dell’intervento alla cataratta.
Un volume di 1 ml di Tobradex® collirio –sospensione contiene: tobramicina 3 mg, desametasone 1 mg. Gli eccipienti sono: belzalconio cloruro, disodio edetato, sodio cloruro, sodio solfato, tyloxapol, idrossietilcellulosa, acqua depurata. Il flacone è di solito da 5 ml. Viene suggerito di instillare 1 o 2 gocce 4-5 volte al giorno. Le associazioni fisse, come il Tobradex®, sono forme di somministrazione contemporanea di 2 principi attivi a dosaggio predeterminato che, rispetto alla somma dei due principi attivi singoli, portano un beneficio dal punto di vista terapeutico, oltre che fornire una innegabile comodità d’uso.
Esiste, però, anche uno svantaggio nella somministrazione di associazioni fisse (associazioni/combinazioni di due principi attivi farmaceutici (a) e (b)), che è quello di protrarre nel tempo la somministrazione di uno dei due componenti (per esempio il principio attivo (a)) anche se non sarebbe più utile o necessario, solo per rispettare la necessaria posologia protratta dell’altro componente (per esempio il principio attivo (b)) affinché quest’ultimo concluda la sua posologia e risulti efficace.
Il collirio Tobradex® a base di tobramicina e desametasone viene prescritto per essere somministrato per 14 giorni al fine di somministrare l’antibiotico tobramicina per 14 giorni. Tutti questi giorni di terapia antibiotica non sono necessari. Inoltre una così prolungata terapia antibiotica genera, oltre che una sovrastimolazione dei tessuti una potenziale antibiotico resistenza con, un’elevata dispersione ambientale di antibiotico non strettamente richiesto.
Esiste, pertanto, il problema della resistenza nei ceppi batterici (dando vita a ceppi di batteri antibiotico – resistenti) che, a lungo andare, causa anche inefficacia degli antibiotici stessi per l’uso inadeguato e prolungato e alla dispersione ambientale. L’Organizzazione Mondiale della Sanità raccomanda di ridurre la quantità di antibiotico somministrata in tutte le terapie.
Pertanto è sentita la necessità di poter disporre di una terapia di prevenzione delle infezioni nella fase preoperatoria e post-operatoria che prevede una somministrazione di antibiotico ridotta sia in termini di quantità (assoluta) somministrata al paziente sottoposto ad un intervento di chirurgia oculare che in termini di giorni di somministrazione dell’antibiotico. È, altresì, sentita la necessità di poter disporre di un trattamento e un metodo di trattamento (terapia) utili ed efficaci che siano da impiegare, preferibilmente nelle fasi pre-operatorie, per prevenire le infezioni batteriche, ma anche nelle fasi post-chirurgiche a seguito di un intervento chirurgico agli occhi, per esempio alla cataratta, per prevenire e curare le infezioni batteriche, che non presenti i limiti, gli inconvenienti e i problemi tutt’ora esistenti nei trattamenti noti.
La Richiedente, dopo una lunga e intensa attività di ricerca e sviluppo, ha messo a punto una composizione oftalmica, preferibilmente una soluzione oftalmica, un trattamento, un metodo di trattamento e un metodo di somministrazione di detta composizione oftalmica (terapia e regime di dosaggio) in grado di fornire un’adeguata risposta ai limiti, agli inconvenienti e ai problemi esistenti.
Forma oggetto della presente invenzione una composizione oftalmica avente le caratteristiche come definite nelle unite rivendicazioni.
Forme preferite della presente invenzione saranno riportate nella descrizione dettagliata che segue a livello esemplificativo e, pertanto, non limitativo della portata della presente invenzione.
La Figura 1 riporta la formula di struttura della levofloxacina.
La Figura 2 riporta la forma di struttura del desametasone disodio fosfato.
La Figura 3 riporta il protocollo di studio utilizzato nella presente invenzione.
La Figura 4 riporta i segni rilevati come endpoint primario dello studio: l’osservazione sulla assenza di cellule alla slit lamp. No cellule alla slit lamp.
La Figura 5 riporta i segni rilevati come endpoint primario dello studio: l’osservazione sull’assenza di materiale alla slit lamp (AQUEOUS FLARE).
La Figura 6 riporta i segni rilevati come endpoints secondari: percentuale dei pazienti soggetti ad iperemia nelle diverse fasi dello studio.
La Figura 7 riporta i sintomi rilevati come endpoints secondari: percentuale dei pazienti soggetti a fastidio/irritazione nelle diverse fasi dello studio. Nelle Figure da 3 a 7 si intende indicare con: Levo/desa o Levo/dexa la composizione oggetto della presente invenzione come ad esempio la composizione dell’Esempio 1.
La composizione oggetto della presente invenzione è per uso in una profilassi o in una terapia di prevenzione o in un trattamento preventivo di prevenzione eseguita su un paziente che ha subito (fase post-operatoria o postchirurgica) un intervento chirurgico all’occchio, ad esempio per rimuovere la cataratta.
Il trattamento e il metodo di trattamento della presente invenzione prevedono la somministrazione (metodo di somministrazione) di una composizione preferibilmente una composizione oftalmica. La composizione della presente invenzione è una composizione farmaceutica. La composizione della presente invenzione è una forma farmaceutica in collirio in confezionamento monodose o multidose, soluzione sterile o soluzione spray o unguento comprendente una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di un antibiotico in associazione o combinazione con un antinfiammatorio.
La composizione, il trattamento e il metodo di trattamento, che prevedono la somministrazione di detta composizione della presente invenzione, sono efficaci nel prevenire, ridurre o eliminare le infezioni e/o infiammazioni a pazienti sottoposti ad intervento chirurgico all’occhio, come ad esempio nel caso di un intervento a un paziente operato di cataratta, pur venendo applicati a ridotto regime posologico, rispetto a trattamenti simili eseguiti con l’impiego del collirio Tobradex®.
Vantaggiosamente, grazie al trattamento e al metodo di trattamento che prevedono la somministrazione della composizione della presente invenzione (ad esempio le composizioni degli Esempi 1-4, vedi Infra), si è in grado di poter ridurre di almeno circa il 30%, o il 40%, o il 50% la somministrazione di antibiotici a pazienti sottoposti a intervento chirurgico all’occhio, come ad esempio nel caso di un intervento a un paziente operato di cataratta.
Vantaggiosamente il trattamento e il metodo di trattamento della presente invenzione (che si realizzano mediante la somministrazione della composizione della presente invenzione) sono in grado di prevenire lo stato infettivo in soli 7 giorni di trattamento; detto trattamento essendo seguito, successivamente, solo da un trattamento di altri 7 giorni a base del solo antinfiammatorio desametasone che consente di trattare fenomeni infiammatori in un paziente sottoposto ad intervento chirurgico all’occhio.
In una realizzazione, la posolgia e il regime di dosaggio sono di seguito riportati. Nel caso di una profilassi post-chirurgica è prevista la somministrazione ad un paziente da 1 a 7 giorni, vantaggiosamente 7 giorni, di una composizione della presente invenzione a base di levofloxacina e desametasone, per un numero di volte o somministrazioni giornaliere compreso da 1 a 4 volte o somministrazioni/giorno, vantaggiosamente 3 o 4 volte al giorno, di 1 o 2 gocce, seguita da 7 giorni di solo desametasone.
Forma oggetto della presente invenzione (i) una composizione oftalmica in soluzione comprendente (ii) una miscela e, opzionalmente, (iii) uno o più additivi e/o eccipienti di grado farmaceutico. La miscela (ii) comprende o, alternativamente, consiste di un (iia) antibiotico avente una ridotta resistenza batterica in combinazione o associazione con un (iib) antinfiammatorio scelto tra i corticosteroidi. La composizione (i) essendo per uso in un metodo per il trattamento delle infezioni batteriche pre-chirurgiche e post-chirurgiche in un paziente destinato ad essere sottoposto ad un intervento chirurgico all’occhio. L’intervento chirurgico all’occhio può essere diretto per rimuovere la cataratta. La composizione (i) viene somministrata nell’occhio di detto paziente, prima e/o dopo l’intervento chirurgico. Nel caso in cui la composizione (i) venga somministrata dopo l’intervento chirurgico, il metodo di trattamento prevede con una modalità giornaliera per un periodo di tempo compreso da 1 a 7 giorni successivi all’intervento chirurgico all’occhio.
L’antibiotico (iia) avente una ridotta resistenza batterica è scelto tra gli antibiotici appartenenti alla famiglia degli antibiotici chinolonici, in particolare fluorochinolonici quale la levofloxacina.
L’antinfiammatorio (iib) è scelto tra i composti appartenenti alla famiglia dei corticosteroidi. Detta famiglia comprende composti appartenenti al gruppo dei composti del desametasone.
La Richiedente ha trovato utile mettere a punto una composizione sotto forma di collirio che associa due componenti attivi, nel campo dei trattamenti per uso per prevenire, ridurre o eliminare le infezioni batteriche pre-chirurgiche e/o post-chirurgiche. Nella miscela contenuta nella composizione uno dei due componenti attivi è un antibiotico, come la levofloxacina, che ha avuto un’inferiore dispersione ambientale negli anni passati (ridotta induzione di resistenza batterica).
Nella seguente Tabella 1 sono riportate, come suscettibilità batterica, le variazioni registrate negli ultimi vent’anni nelle resistenze batteriche ai principali antibiotici (quanto maggiore è il valore tanto meno esiste una resistenza per l’antibiotico; Rivista di settore dal titolo “L’Oculista italiano”, nello Speciale sulla Netilmicina, Anno XLVIII -Settembre 2016).
Tabella 1
In accordo con i dati pubblicati in Tabella 1, la levofloxacina è da ritenersi uno degli antibiotici con inferiore resistenza batterica. La molecola di levofloxacina mostra uno dei minori livelli di resistenza antibiotica.
La levofloxacina (numero CAS: 100986-85-4) è un agente antibatterico sintetico di fluorochinolone di terza generazione che inibisce l'attività di superavvolgimento della DNA girasi batterica, bloccando la replicazione del DNA. È l'isomero (L) dell'ofloxacina. La levofloxacina si presenta come un leggero cristallo bianco-giallastro-giallo-bianco o polvere cristallina. È scarsamente solubile in acqua e ha un peso molecolare di 361,4 g/mol.
La levofloxacina, la cui formula è rappresentata in Figura 1, è più solubile in acqua rispetto a ofloxacina, norfloxacina o ciprofloxacina a pH neutro (Raizman et al., 2002; Koch et al., 2005). La solubilità in acqua è risultata pari all'1,85% dopo 13 settimane di miscelazione (Robertson et al., 2005). È sufficientemente lipofilo per penetrare negli occhi (Keating, 2009).
Il desametasone è una molecola appartenente alla categoria antinfiammatori steroidei, che può esistere in forma lipofila insolubile, o solubile, come estere fosfato, pro-farmaco del desametasone stesso. Nella presente composizione, ad esempio in collirio, viene utilizzato il desametasone come l’estere fosfato, come il sodio estere fosfato o il disodio estere fosfato [2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-diidrossi-10,13,16-trimetil-3-osso-6,7,8,11,12,14,15,16-ottaidrociclopenta[a]fenantren-17-il]-2-ossoetil] fosfato. La formula strutturale del desametasone sodio fosfato è mostrata in Figura 2.
La Tabella 2 esemplifica la posologia per prodotto nella sua pratica clinica comune con numero di gocce/giorno per ogni giorno di trattamento per i giorni di trattamento.
Tabella 2
P= Prodotto; G= Giorno.
P1= Maxidex (Desametasone) avente composizione pubblicata come la seguente:
Desametasone 0,1% (1 mg/ml).
Benzalconio cloruro 0,01% (0,2 mg/ml).
Idrossipropilmetilcellulosa, acqua.
Posologia:
1 goccia ogni 4 ore. In caso di infiammazioni severe 1 o 2 gocce ogni 30 o 60 minuti fino a risoluzione dei sintomi. La posologia va ridotta gradualmente.
P2= Composizione Esempio 1 –Levo/desa.
P3= Tobradex® avente composizione pubblicata come la seguente:
Tobramycin 0.3% (3 mg/ml).
Desametasone 0.1% (1 mg/ml).
Benzalconio cloruro 0,01% (0,2 mg/ml).
Eccipienti: tyloxapol, EDTA, sodio cloruro, idrossietilcellulosa, sodio solfato, acido solforico e/o sodio idrossido, acqua.
Posologia:
1 o 2 gocce 4-5 volte al giorno per il periodo di tempo prescritto dal medico.
Per la prima volta viene indicato l’uso della levofloxacina nella prevenzione pre - e post-chirurgica oculare di infezioni batteriche in pazienti sottoposti a un intervento chirurgico come un intervento di cataratta. Inoltre, si riduce il dosaggio della Levofloxacina da 8gtt /die nei primi due giorni a 4gtt/die nei primi due giorni, come nei restanti cinque giorni di trattamento. Rispetto al trattamento con P4 (Tobradex®) di 14 giorni, con P3 (Composizione Esempio 1 –Levodesa) si evita di protrarre l’uso dell’antibiotico per più di 7 giorni.
La composizione della presente invenzione comprende oltre alla levofloxacina e al desametasone anche un conservate scelto tra le comuni classi o in uso, in particolare i sali di ammonio quaternari il cui preferito e più largamente usato è il benzalconio cloruro e un sistema tampone come tamponi fosfato, citrato, borato o combinazione degli stessi, in grado di stabilizzare il valore di pH della composizione a un valore attorno al pH neutro 7, compreso da 6 a 8, ad esempio 6,2; 6,4; 6,6; 6,8; 7; 7,2; 7,4; 7,6; 7,8; 8.
Il desametasone nella sua forma di estere fosfato è una molecola solubile a determinati valori di pH. D'altra parte, la levofloxacina (illustrata in Figura 1) è in forma zwitterionica, è cioè un sale interno contenente una parte anionica e una parte cationica, con una pKa1: 5.6; pKa2: 7.9, il che significa che le forme anioniche, cationiche, zwitterioniche della molecola coesistono in soluzione. L'equilibrio tra le diverse forme di Levofloxacina cambia a seconda del pH della soluzione, che è bene resti tra 7 ed 8 per stabilizzare la solubilizzazione di entrambi gli attivi.
Una forma di realizzazione si riferisce a un trattamento e un metodo di trattamento che prevede la somministrazione di una composizione oftalmica che comprende una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di levofloxacina o un suo sale o un suo idrato o emidrato come la levofloxacina emidrata, e di desametasone o un suo sale come il desametasone sodio fosfato o disodio fosfato. La concentrazione della levofloxacina, ad esempio della levofloxacina emidrata, è compresa da 1 mg/ml a 10 mg/ml di composizione liquida, preferibilmente è compresa da 3 mg/ml a 7 mg/ml di composizione liquida, ancor più preferibilmente è compresa da 4 mg/ml a 6 mg/ml di composizione liquida, ad esempio 4,5 mg/ml, o 5 ml/ml, o 5,5 mg/ml.
La concentrazione del desametosone o un suo sale o un suo emidrato o un suo idrato, ad esempio del desametasone sodio fosfato (Figura 2), è compresa da 0,25 mg/ml a 2,5 mg/ml di composizione liquida, preferibilmente è compresa da 0,5 mg/ml a 2 mg/ml di composizione liquida, ancor più preferibilmente è compresa da 1 mg/ml a 1,5 mg/ml di composizione liquida, ad esempio 1,2 mg/ml, o 1,3 ml/ml, o 1,4 mg/ml.
La composizione oftalmica comprende inoltre una o più di altre sostanze scelte dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di sodio fosfato, sodio fosfato monobasico monoidrato, sodio fosfato bibasico, sodio fosfato bibasico dodecaidrato, sodio citrato, cloruro di sodio, acido borico e/o borati, benzalconio cloruro, sodio ialuronato o acido ialuronico, NaOH 1 N per aggiustare il pH a un valore compreso da 6,5 a 7,5, preferibilmente 7, vantaggiosamente 7,2 e acqua distillata.
Una forma di realizzazione preferita si riferisce a un trattamento e un metodo di trattamento che prevede la somministrazione della composizione come riportata nell’Esempio 1 mostrato in Tabella 3.
ESEMPIO 1
Tabella 3
La composizione dell’Esempio 1 in Tabella 3 è una soluzione verdina trasparente a pH 7,2 e presenta le principali specifiche chimico fisiche riportate in Tabella 4.
Tabella 4
Forma oggetto della presente invenzione un processo di preparazione della composizione (i), preferibilmente in forma farmaceutica in collirio, mediante metodologie, apparecchiature e strumentazioni note al tecnico del settore delle soluzioni oftalmiche sterili.
La composizione oftalmica (i) oggetto della presente invenzione è una come composizione sterile.
Il processo di preparazione della composizione (i) della presente invenzione comprende l’aggiunta e dissoluzione dei componenti dell’Esempio 1 in acqua per iniettabili in un'area a contaminazione ridotta e controllata.
La suddetta fase di dissoluzione viene seguita da una fase di filtrazione asettica utilizzando un filtro sterilizzante avente una porosità di circa 0,2 μm in grado di trattenere tutti i microorganismi.
La suddetta fase di filtrazione viene seguita da una fase di riempimento/sigillatura della composizione sotto forma di soluzione sterile in contenitori oftalmici presterilizzati; detti contenitori essendo muniti di un dispositivo contagocce e un dispositivo di chiusura tappo. La fase di riempimento/sigillatura viene condotta in condizioni di contaminazione quasi assente, cosiddetta area di classe A.
La composizione sotto forma di soluzione viene filtrata sterilmente e confezionata in un contenitore (primario) plastico in polietilene opaco, essendo la levofloxacina fotosensibile. Detto contenitore è munito di un contagocce che eroga 30 microlitri (0,03 ml) a goccia.
Il contenitore primario della soluzione collirio è una bottiglia di plastica opaca alla luce, convenientemente in polietilene a bassa densità (LDPE) che contiene 50 μlitri di soluzione, munita di un contagocce opaco in LDPE e un tappo a vite in polietilene ad alta densità (HDPE).
Nei seguenti Esempi 2 (Tabella 5), 3 (Tabella 6) e 4 (Tabella 7) sono descritte altre forme di realizzazione della composizione della presente invenzione.
ESEMPIO 2 FORMULA MULTIDOSE SENZA CONSERVANTE
5 ml (da 3 a 10 ml) di soluzione aventi la seguente composizione.
Tabella 5
ESEMPIO 3 FORMULA MONODOSE SENZA CONSERVANTE
Un volume di 0,4 ml (da 0,1 a 1 ml) di soluzione avente la seguente composizione.
Tabella 6
ESEMPIO 4 FORMULA VISCOSIZZATA, PER UNA MIGLIORE
BIOADESIONE
Tabella 7
Le soluzioni degli Esempi 1-4 della presente invenzione, sono state tutte testate. Per semplicità riportiamo solo uno studio clinico effettuato in-vivo nell’uomo con la soluzione dell’Esempio 1. I pazienti sono stati selezionati in modo da riflettere una casistica rappresentativa di soggetti sottoposti a intervento di cataratta. Nello studio clinico la soluzione dell’Esempio 1 è stata messa a confronto con la soluzione del collirio Tobradex® nel trattamento postcataratta.
Il trattamento comunemente usato e dedicato a pazienti operati alla cataratta prevede 15 giorni di terapia per la prevenzione delle infezioni associate alla chirurgia di cataratta nell’adulto (15 giorni di trattamento postchirurgico).
È stato realizzato uno studio clinico con le seguenti premesse:
(a) Le indicazioni sono gli stati flogistici (post chirurgici e non chirurgici) in presenza o a rischio di infezione.
(b) La valutazione clinica di efficacia è guidata prevalentemente (quasi unicamente) dall’attività antinfiammatoria a livello della camera anteriore.
(c) Di conseguenza, in un trial clinico comparativo tra un’associazione o combinazione levofloxacina/desametasone e un farmaco di riferimento (Tobradex®) nella flogosi post chirurgica l’endpoint principale non può che essere di tipo infiammatorio; a parità di steroide presente nei due farmaci a confronto (desametasone) è, pertanto, ipotizzabile solo uno studio di non inferiorità.
Lo studio in-vivo realizzato, internazionale multicentrico su 808 pazienti, a 2 braccia di trattamento prevede un primo braccio di trattamento con Tobradex® e un secondo braccio di trattamento con la composizione dell’Esempio 1, oggetto della presente invenzione. Lo studio ha avuto come obiettivo primario quello di dimostrare la non inferiorità di un trattamento a base dell’associazione/combinazione levofloxacina e desametasone effettuato per un periodo di 7 giorni consecutivi seguito, detto trattamento, da un altro trattamento a base di solo desametasone per altri 7 giorni consecutivi rispetto a 14 giorni consecutivi di un trattamento unico effettuato solo con il collirio Tobradex®, associazione di tobramicina e desametasone. Il protocollo di studio ha quindi seguito lo schema di trattamento rappresentato in Figura 3.
Posologia braccio levofloxacina-desametasone: levofloxacina-desametasone 1 goccia 4 volte al giorno per 7 giorni seguite da 1 goccia di Maxidex (desametasone) 4 volte al giorno.
Posologia braccio Tobradex: 1 goccia 4 volte al giorno per 15 giorni.
Maxidex (Desametosone) avente composizione pubblicata come la seguente:
Desametasone 0,1% (1 mg/ml).
Benzalconio cloruro 0,01% (0,2 mg/ml).
Idrossipropilmetilcellulosa, acqua.
Posologia:
1 goccia ogni 4 ore. In caso di infiammazioni severe 1 o 2 gocce ogni 30 o 60 minuti fino a risoluzione dei sintomi. La posologia va ridotta gradualmente.
Composizione Levofloxacina-desametasone come da esempio 2.
Tobradex® avente composizione pubblica seguente Tobramicina 0,3% (3 mg/ml).
Desametasone 0,1% (1 mg/ml).
Benzalconio cloruro 0,01% (0,2 mg/ml).
Eccipienti: tyloxapol (Tiloxapolo è un polimero liquido non-ionico del tipo alcol aril alchil alcool polietere e viene usato come tensioattivo), EDTA, sodio cloruro, idrossietil cellulosa, sodio solfato, acido solforico e/o idrossido di sodio, acqua.
Lo studio è stato condotto e terminato con successo. Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di un trattamento eseguito con l’associazione/combinazione di levofloxacina e desametasone (in accordo con la presente invenzione) rispetto a un trattamento eseguito con l’associazione/combinazione tobramicina e desametasone (Tobradex®), entrambi detti trattamenti essendo stati eseguiti nei pazienti dopo intervento alla cataratta.
Lo studio ha confermato come la dose dell’antibiotico levofloxacina somministrata a ciascun paziente per 7 giorni è nettamente inferiore rispetto alla dose di tobramicina somministrata per 14 giorni.
Il trattamento della presente invenzione riduce la necessità di dosi di antibiotico ad un minor numero di gocce totali somministrate nei giorni di trattamento previsti, generando minore dispersione ambientale di antibiotico e, quindi, meno resistenze/sensibilizzazioni alla levofloxacina.
Si è, inoltre, osservata una remissione più pronta dell’infiammazione osservabile sui sintomi già dal terzo giorno rispetto al trattamento eseguito con l’associazione/combinazione tobramicina e desametasone (Tobradex®), a parità di gocce somministrate.
Vantaggiosamente, il trattamento eseguito con l’associazione/combinazione di levofloxacina e desametasone comporta una riduzione di giorni di trattamento antibiotico da 14 a 7 pur mantenendo gli stessi risultati ottenuti con un trattamento eseguito, a parità di condizioni, con l’associazione/combinazione di tobramicina e desametasone (Tobradex®) in termini di remissione infiammatoria (Endpoints primari). Non solo, ma si è notato che con entrambi i prodotti, già dopo i primi 3-4 giorni sono stati ottenuti notevoli risultati per quanto riguarda la remissione dei fenomeni infiammatori correlati. Sorprendentemente, non è richiesto il prolungamento della terapia al termine del trattamento con la composizione della presente invenzione con altri 7 giorni di somministrazione solo corticosteroide desametasone.
I risultati sono di seguito riportati in Tabella 8.
Nella seguente tabella solo riassunti i risultati comparativi in % degli endpoint dello studio per Levofloxacina-desametasone (LD) e Tobramicinadesametasone (TD).
Tabella 8
G=Giorno
ENDPOINTS PRIMARI
Nel caso di infiammazioni sono osservabili delle cellule infiammatorie e del materiale (“Flare”) all’interno dell’occhio. L’esame alla “slit lamp” consente di contarle e quantificare i fenomeni infiammatori.
Segni: detezione di cellule alla slit lamp. No cellule alla slit lamp (Figura 4).
Segni: detezione di materiale alla slit lamp (Figura 5) AQUEOUS FLARE: proteine presenti nell’umore acqueo a seguito del processo infiammatorio.
ENDPOINTS SECONDARI
Segni: Percentuale dei pazienti soggetti ad iperemia nelle diverse fasi dello studio (Figura 6).
Sintomi: Percentuale dei pazienti soggetti a fastidio/irritazione nelle diverse fasi dello studio (Figura 7).

Claims (7)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione oftalmica in soluzione comprendente una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di un antibiotico, una levofloxacina o un suo sale o un suo idrato o un suo emidrato e un corticosteroide un desametasone o un suo sale o un suo idrato o un suo emidrato, ed opzionalmente uno o più additivi ed eccipienti di grado farmaceutico e acqua; detta composizione essendo per uso in un metodo per il trattamento delle infezioni post-chirurgiche in un paziente preventivamente sottoposto ad un intervento chirurgico all’occhio, in cui detta composizione viene somministrata nell’occhio di detto paziente con una modalità giornaliera per un periodo compreso da 1 a 7 giorni successivi all’intervento chirurgico all’occhio.
  2. 2. La composizione per uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto intervento chirurgico all’occhio è un intervento alla cataratta.
  3. 3. La composizione per uso secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui detto metodo per il trattamento delle infezioni post-chirurgiche in un paziente preventivamente sottoposto ad un intervento chirurgico all’occhio prevede la somministrazione da 1 a 7 giorni di detta composizione per un numero di somministrazioni giornaliere compreso da 1 a 4 somministrazioni/giorno, di 1 o 2 gocce di detta composizione.
  4. 4. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta levofloxacina o un suo sale o un suo emidrato o un suo idrato è presente in detta composizione in soluzione in una concentrazione compresa da 1 mg/ml a 10 mg/ml di composizione liquida, preferibilmente è compresa da 3 mg/ml a 7 mg/ml di composizione liquida, ancor più preferibilmente è compresa da 4 mg/ml a 6 mg/ml di composizione liquida, ad esempio 4,5 mg/ml, o 5 ml/ml, o 5,5 mg/ml.
  5. 5. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto desametasone o un suo sale o un suo emidrato o un suo idrato è presente in detta composizione in soluzione in una concentrazione compresa da 0,25 mg/ml a 2,5 mg/ml di composizione liquida, preferibilmente è compresa da 0,5 mg/ml a 2 mg/ml di composizione liquida, ancor più preferibilmente è compresa da 1 mg/ml a 1,5 mg/ml di composizione liquida, ad esempio 1,2 mg/ml, o 1,3 ml/ml, o 1,4 mg/ml.
  6. 6. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta composizione oftalmica comprende inoltre uno o più additivi ed eccipienti di grado farmaceutico scelti dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di sodio fosfato, sodio fosfato monobasico monoidrato, sodio fosfato bibasico, sodio fosfato bibasico dodecaidrato, sodio citrato, cloruro di sodio, acido borico e/o borati, benzalconio cloruro, sodio ialuronato o acido ialuronico, NaOH 1 N per aggiustare il pH a un valore compreso da 6,5 a 7,5, preferibilmente 7, o 7,2 e acqua distillata.
  7. 7. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto metodo per il trattamento delle infezioni post-chirurgiche in un paziente preventivamente sottoposto ad un intervento chirurgico all’occhio prevede inoltre la successiva somministrazione, per un periodo di tempo compreso da 3 a 7 giorni, solo di un antinfiammatorio desametasone per il trattamento dei fenomeni infiammatori sviluppati nell’occhio del paziente a seguito dell’intervento alla cataratta.
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MA055293A MA55293A (fr) 2019-03-11 2020-03-10 Réduction de dosage d'antibiotique dans des compositions antibiotiques/anti-inflammatoires combinées pour une utilisation ophtalmique
PCT/IB2020/052057 WO2020183361A1 (en) 2019-03-11 2020-03-10 Reduction of antibiotic dosage in antibiotic/anti-inflammatory compositions combined together for ophthalmic use
BR112021017238A BR112021017238A2 (pt) 2019-03-11 2020-03-10 Redução de dosagem antibiótica em composições antibióticas/anti-inflamatórias combinadas para uso oftálmico
CN202080019741.8A CN113710227A (zh) 2019-03-11 2020-03-10 减少组合在一起用于眼科用途的抗生素-抗炎药组合物中的抗生素剂量
EP20713380.2A EP3937903A1 (en) 2019-03-11 2020-03-10 Reduction of antibiotic dosage in antibiotic/anti-inflammatory compositions combined together for ophthalmic use
AU2020236730A AU2020236730A1 (en) 2019-03-11 2020-03-10 Reduction of antibiotic dosage in antibiotic/anti-inflammatory compositions combined together for ophthalmic use
MX2021010848A MX2021010848A (es) 2019-03-11 2020-03-10 Reduccion de la dosis de antibioticos en composiciones de antibioticos/antiinflamatorios combinados para uso oftalmico.
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989009057A1 (en) * 1988-03-09 1989-10-05 Alcon Laboratories, Inc. Combination of tobramycin and steroids for topical ophthalmic use
DE19729879A1 (de) * 1997-07-11 1999-01-14 Mann Gerhard Chem Pharm Fab Lagerstabile ophthalmische Zusammensetzungen, umfassend Diclofenac und Ofloxacin
WO2014190248A1 (en) * 2013-05-24 2014-11-27 Icon Bioscience, Inc. Use of sustained release dexamethasone in post-cataract surgery inflammation
EP3216451A1 (en) * 2014-11-07 2017-09-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic aqueous composition

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989009057A1 (en) * 1988-03-09 1989-10-05 Alcon Laboratories, Inc. Combination of tobramycin and steroids for topical ophthalmic use
DE19729879A1 (de) * 1997-07-11 1999-01-14 Mann Gerhard Chem Pharm Fab Lagerstabile ophthalmische Zusammensetzungen, umfassend Diclofenac und Ofloxacin
WO2014190248A1 (en) * 2013-05-24 2014-11-27 Icon Bioscience, Inc. Use of sustained release dexamethasone in post-cataract surgery inflammation
EP3216451A1 (en) * 2014-11-07 2017-09-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic aqueous composition

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "History of Changes for Study: NCT03739528", 30 November 2018 (2018-11-30), XP055640103, Retrieved from the Internet <URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT03739528?V_2=View#StudyPageTop> [retrieved on 20191107] *
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; abstract no. 100986-85-4
ESCRS ENDOPHTHALMITIS STUDY GROUP: "Prophylaxis of postoperative endophthalmitis following cataract surgery: Results of the ESCRS multicenter study and identification of risk factors", JOURNAL CATARACT AND REFRACTIVE SURGERY, SURGERY, FAIRFAX, VA, US, vol. 33, no. 6, 23 May 2007 (2007-05-23), pages 978 - 988, XP022093374, ISSN: 0886-3350, DOI: 10.1016/J.JCRS.2007.02.032 *
O YILDIRIM ET AL: "The efficacy of intravitreal levofloxacin and intravitreal dexamethasone in experimental Staphylococcus epidermidis endophthalmitis", 1 January 2002 (2002-01-01), XP055471835, Retrieved from the Internet <URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12483022> [retrieved on 20180502] *
SECTOR IN THE ITALIAN OCULISTA ON SPECIAL NETILMICIN, September 2016 (2016-09-01)

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