KR20120124059A - 치환된 감마 락탐을 함유하는 안과 제제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

치환된 감마 락탐을 함유하는 안과 제제 및 이의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20120124059A
KR20120124059A KR1020127014537A KR20127014537A KR20120124059A KR 20120124059 A KR20120124059 A KR 20120124059A KR 1020127014537 A KR1020127014537 A KR 1020127014537A KR 20127014537 A KR20127014537 A KR 20127014537A KR 20120124059 A KR20120124059 A KR 20120124059A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formulation
active substance
therapeutically active
concentration
benzalkonium chloride
Prior art date
Application number
KR1020127014537A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101805939B1 (ko
Inventor
아누라다 고어
로버트 에스. 조단
아제 피. 패러샤
체탄 피. 푸자라
리차드 에스. 그레이엄
무-란 리
Original Assignee
알러간, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알러간, 인코포레이티드 filed Critical 알러간, 인코포레이티드
Publication of KR20120124059A publication Critical patent/KR20120124059A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101805939B1 publication Critical patent/KR101805939B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 잘 정의된 치환된 감마 락탐을 함유하는 안과 제제를 제공한다. 본 명세서에 기술된 제제는 예를 들면, 녹내장과 같은 고안압증과 관련된 다수의 안과 질환의 치료에 유용하다.

Description

치환된 감마 락탐을 함유하는 안과 제제 및 이의 사용 방법{OPHTHALMIC FORMULATIONS CONTAINING SUBSTITUTED GAMMA LACTAMS AND METHODS FOR USE THEREOF}
발명자: Anuradha V. Gore, Robert S. Jordan,
Ajay Parashar, Chetan Pujara, Richard Graham, 및 Mu-Lan Lee
실용 출원에 대한 임시 우선권 주장
관련 출원
이 출원은 2009년 11월 5일에 출원된, 미국 가출원번호 제61/258,308호의 이익을 주장하며, 이의 명세서는 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 일반적으로 다수의 안과 질환을 치료하는데 유용한 안과 제제 및 특히 안과 질환의 치료를 위한, 잘 정의된 치환된 감마 락탐을 함유하는 안과 제제에 관한 것이다.
안압 강하제는 수술 후 및 레이져 섬유주절제술 후 고안압 발증, 녹내장 및 수술전 부가물과 같은 다수의 다양한 고안압증 병태의 치료에 유용하다.
녹내장은 증가된 안내압을 특징으로 하는 눈의 질환이다. 병인에 따라, 녹내장은 1차 또는 2차로 분류되어 왔다. 예를 들면, 성인의 1차 녹내장(선천성 녹내장)은 개방각 또는 급성 또는 만성 폐쇄각일 수 있다. 2차 녹내장은 포도막염, 안내 종양 또는 확대된 백내장과 같은 이전부터 존재하던 안과 질환으로부터 유발된다.
1차 녹내장의 근본적인 원인은 아직 알려지지 않았다. 증가된 안내압은 방수 유출의 차단 때문이다. 만성 개방각 녹내장에 있어서, 전방 및 이의 해부학적 구조는 정상인 것으로 보이나, 방수의 배수는 지연된다. 급성 또는 만성 폐쇄각 녹내장에 있어서, 전방은 얕고, 여과각은 좁으며, 홍채는 쉴렘관의 입구에서 섬유주대를 막을 수 있다. 동공의 확장은 각도에 대하여 앞쪽의 홍채의 뿌리를 누를 수 있으며, 동공 블록을 생성하여 급성 발병을 일으킬 수 있다. 좁은 전방각을 가진 눈은 다양한 중증도의 급성 폐쇄각 녹내장 발병이 일어나기 쉽다.
2차 녹내장은 후방으로부터 전방 내부로, 그 후, 쉴렘관 내부로의 방수의 흐름에 대한 임의의 방해에 의해 유발된다. 전안부의 염증 질환은 홍채 팽륭에서 완전한 후 유착을 유발시킴으로써 배수를 막을 수 있고, 삼출물로 배수로를 막을 수 있다. 다른 일상적인 원인들은 안내 종양, 확대된 백내장, 중심성 망막 정맥 폐쇄, 눈에 대한 외상, 수술 과정 및 안와내 출혈이다.
모든 유형들을 함께 고려하면, 녹내장은 40대 이상의 모든 사람들 중 약 2%에서 일어나며 급속한 상실로 진행되기 전에 수년 동안 점진적일 수 있다. 수술이 필요하지 않은 경우, 국소적 β-아드레날린수용체 길항제가 전통적으로 녹내장을 치료하기 위한 선택 약물이 되었다.
특정한 잘 정의된 치환된 γ-락탐이 고안압증 병태의 치료를 위해 최근에 개발되었다(예를 들면 미국 특허 제7,476,747호 참조). 특정한 경우에 있어서, 상기 치환된 γ-락탐은 난용성이다. 그 결과, 눈에 약물 물질의 국소적 전달을 가능하게 하는 새로운 제제가 필요하다.
본 발명의 개요
본 발명은 잘 정의된 치환된 감마 락탐을 함유하는 안과 제제를 제공한다. 본 명세서에 기술된 제제는 예를 들면, 녹내장과 같은 고안압증과 관련된 다수의 안과 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 일구체예에 있어서 안과적으로 허용가능한 액체 비히클 내에 적어도 하나의 치료적으로 활성인 물질을 0.01 내지 0.12 % w/v (중량/부피)의 농도로 포함하는 안과 제제이되, 여기서 상기 활성 물질은 다음의 구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 안과 제제가 제공된다:
Figure pct00001
여기서
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C=C-(CH2)3-이고, 여기서 하나 또는 두개의 CH2 모이어티는 S 또는 O로 치환될 수 있거나;
A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고 여기서 Ar은 인터아릴렌(interarylene) 또는 헤테로인터아릴렌(heterointerarylene)이고, m 및 o의 합은 1 내지 4이며, 여기서 하나 또는 두개의 CH2 모이어티는 S 또는 O로 치환될 수 있고;
R1은 H 또는 C1 내지 C6 알킬이며;
B는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서 용기의 내용물을 계측된 형태로 제공하기 적합한 용기를 포함하는 제조 물품이되, 여기서 상기 용기의 내용물은 발명된 안과 제제를 포함하는 제조 물품이 제공된다.
또 다른 구체예에 있어서 고안압증을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 예를 들면, 본 발명의 제제를 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 구체예들이 다음의 단락에 기술된다. 단어 "약"은 FDA, EMEA 또는 다른 규제 기관에 의해 생물학적 등가성으로 고려되는 부형제 및 활성 물질의 농도의 편차를 포함한다:
1) 안과적으로 허용가능한 액체 비히클 내에 적어도 하나의 치료적으로 활성인 물질을 약 0.01 내지 0.12 % (w/v)의 농도로 포함하는 안과 제제이되, 여기서 상기 활성 물질은 다음의 구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 안과 제제,
Figure pct00002
여기서
A는 -(CH2)6-, 시스-(CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C=C-(CH2)3-이고, 여기서 하나 또는 두개의 CH2 모이어티는 S 또는 O로 치환될 수 있거나;
A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이고, m 및 o의 합은 1 내지 4이며, 여기서 하나 또는 두개의 CH2 모이어티는 S 또는 O로 치환될 수 있고;
R1은 H 또는 C1 내지 C6 알킬이며;
B는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
2. 단락 1에서 적어도 하나의 완충액의 효과적인 양을 추가적으로 포함하는 제제.
3. 단락 1 및 2에서 상기 완충액은 포스페이트, 시트레이트, 또는 보레이트를 포함하는 제제.
4. 단락 1, 2 및 3에서 상기 완충액은 포스페이트 및 시트레이트를 포함하는 제제.
5. 단락 2에서 상기 완충액은 제제의 pH를 약 6.5 내지 약 7.5로 유지하는 제제.
6. 단락 2에서 상기 완충액은 제제의 pH를 약 7.0 내지 약 7.4로 유지하는 제제.
7. 단락 1에서 적어도 하나의 방부제를 추가적으로 포함하는 제제.
8. 단락 1 - 7에서 상기 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로린 디옥사이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트, 및 페닐수은 니트레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제제.
9. 단락 8에서 상기 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드인 제제.
10. 단락 9에서 약 0.01 내지 약 0.05 % (w/v) 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 제제.
11. 단락 9 - 10에서 약 0.015 내지 약 0.025 % (w/v) 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 제제.
12. 단락 9 - 11에서 약 0.02 % (w/v) 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 제제.
13. 단락 1 - 12에서 적어도 하나의 등장화제를 추가적으로 포함하는 제제.
14. 단락 13에서 상기 등장화제는 글리세린, 만니톨, 소르비톨 및 염화나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제제.
15. 단락 13 - 14에서 등장화제의 총 농도는 약 1.20 내지 약 1.25 % (w/v)인 제제.
16. 단락 13 - 15에서 등장화제의 총 농도는 1.22 % (w/v)인 제제.
17. 단락 1 - 16에서 가용화제를 추가적으로 포함하는 제제.
18. 단락 17에서 상기 가용화제는 폴리소르베이트 80, 히드록시-베타-시클로덱스트린, 솔루톨, 또는 폴리옥시텔렌 40 스테아레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제제.
19. 단락 17에서 상기 가용화제는 폴리소르베이트 80인 제제.
20. 단락 1 - 19에서 치료적으로 활성인 물질을 약 0.05 내지 약 0.1 % (w/v)의 농도로 포함하는 제제.
21. 단락 1에서 치료적으로 활성인 물질 0.05 % (w/v)의 농도로 이루어진 제제.
22. 단락 1에서 치료적으로 활성인 물질 0.075 % (w/v)의 농도로 이루어지거나 필수적으로 이루어진 제제.
23. 단락 1에서 치료적으로 활성인 물질을 0.01 % (w/v)의 농도로 포함하는 제제.
24. 단락 1에서 B는 페닐인 제제.
25. 단락 1에서 B는 알킬페닐인 제제.
26. 단락 1여기서 B는 히드록시알킬페닐인 제제.
27. 단락 1에서 R1은 C3 알킬인 제제.
28. 단락 1에서 상기 치료적으로 활성인 물질은 다음의 구조를 갖는 제제:
Figure pct00003
여기서 X1 및 X2는 독립적으로 CH2, O, 또는 S이다.
29. 단락 1에서 상기 치료적으로 활성인 물질은 다음의 구조를 갖는 제제:
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
.
30. 단락 1에서 상기 화합물은 다음의 구조를 갖는 제제:
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
.
31. 용기의 내용물을 계측된 상태로 제공하는 것이 적합한 용기를 포함하는 제조물품이되, 여기서 상기 용기의 내용물은 단락 1 - 30의 안과 제제를 포함하는 제조 물품.
32. 단락 1 - 30의 제제의 치료적으로 효과적인 양을 이를 필요로 하는 개체에서 투여하는 단계를 포함하는 사람 환자 내 고안압증을 치료하는 방법.
33. 단락 1 - 30의 제제의 치료적으로 효과적인 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 상승된 IOP를 겪는 환자 내 IOP를 낮추는 방법.
34. 단락 1 - 30의 제제의 치료적으로 효과적인 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 상승된 IOP를 겪는 환자 내 녹내장을 치료하는 방법.
35. 사람 환자 내 상승된 IOP 또는 녹내장의 치료에 사용되는 약제의 제조에 있어서 단락 1 - 30의 화합물의 용도.
36. 하기 표로부터 선택된 다음의 제제 중 하나를 포함하는 환자 내 안내압을 낮추거나 녹내장을 치료하기 위한 제제:
Figure pct00008
37. 하기 표로부터 선택된 다음의 제제 중 하나를 포함하는 사람 환자 내 안내압을 낮추거나 녹내장을 치료하기 위한 제제:
Figure pct00009
본 발명의 상세한 설명
앞의 일반적인 설명 및 이후의 상세한 설명은 모두 단지 예시적이고 설명적이며 청구된 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 단수의 사용은 특별히 달리 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는, "또는"은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는(including)" 뿐만 아니라 다른 형태들, 가령 "포함한다(includes)," 및 "포함되는(included),"의 사용은 한정적이지 않다. 본 명세서에서 사용된 서두 부분은 단지 조직적 목적을 위한 것이며 기술된 대상물(subject matter)을 제한하는 것으로 이해되는 것은 아니다.
특정한 정의가 제공되지 않는 한, 본 명세서에 기술된 분석 화학, 합성 유기 및 무기 화학과 관련하여 사용된 명명법, 및 실험실 절차 및 기법은 당해 분야에 공지된 것이다. 표준 화학 기호는, 이러한 기호로 표시되는 전체 명칭(full name)과 상호교환적으로 사용된다. 따라서, 예를 들면, 용어 "수소" 및 "H"는 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다. 화학적 합성, 화학적 분석 및 제제화에 표준 기법이 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, "알킬"은 1 내지 약 100개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 히드로카빌 기를 말한다. 본 명세서에서 나타날 때마다, 수치 범위, 가령 "1 내지 100" 또는 "C1-C100"은 주어진 범위 내의 각각의 정수를 말한다; 예를 들면, "C1-C100 알킬"은 1개 뿐인 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등., 내지 100개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기를 의미하나, 용어 "알킬"은 탄소 원자의 어떠한 수치 범위도 지정되지 않은 경우도 포함한다. "치환된 알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 옥소, 알콕시, 머캅토, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, 니트론, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬디아미노, 아미도, 아지도, -C(O)H, -C(O)R7, -CH2OR7, -C(O)-, -C(O)-, -S-, -S(O)2, -OC(O)-O-, 여기서 R7은 H 또는 저급 알킬, 아실, 옥시아실, 카복실, 카바메이트, 설포닐, 설폰아미드, 설퍼릴, 등임, 을 포함하는 알킬 모이어티 관련 치환기를 말한다. 본 명세서에서 사용되는, "저급 알킬"은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 모이어티를 말한다.
본 명세서에서 사용되는, "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 약 2 내지 약 100개의 범위의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 히드로카빌 기를 말하며, "치환된 알케닐"은 상기에서 언급한 바와 같은 치환기를 하나 이상 추가적으로 함유한 알케닐 기를 말한다. 본 명세서에서 사용되는, "저급 알케닐"은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 모이어티를 말한다.
본 명세서에서 사용되는, "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 및 약 2 내지 약 100개의 범위의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 히드로카빌 기를 말하며, "치환된 알키닐"은 상기에서 언급한 바와 같은 치환기를 하나 이상 추가적으로 함유한 알키닐 기를 말한다. 본 명세서에서 사용되는, "저급 알키닐"은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 모이어티를 말한다.
본 명세서에서 사용되는, "시클로알킬"은 약 3 내지 약 8개의 범위의 탄소 원자를 전형적으로 함유하는 시클릭(즉, 고리-함유) 알킬 모이어티를 말하며, "치환된 시클로알킬"은 상기에서 언급한 바와 같은 치환기를 하나 이상 추가적으로 함유한 시클로알킬 기를 말한다.
본 명세서에서 사용되는, "아릴"은 5 내지 14개의 범위의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 말하며, "치환된 아릴"은 상기에서 언급한 바와 같은 치환기를 하나 이상 추가적으로 함유한 아릴 기를 말한다.
본 명세서에서 사용되는, "헤테로아릴"은 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 헤테로원자(예를 들면, N, O, S, 등)를 함유하고, 상기 고리 구조(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자) 내에 5 내지 14개의 범위의 총 원자를 갖는 방향족 모이어티를 말한다. "치환된 헤테로시클릭"은 상기에서 언급한 바와 같은 치환기를 하나 이상 추가적으로 함유한 헤테로시클릭 기를 말한다.
본 명세서에서 사용되는, "헤테로시클릭"은 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 헤테로원자(예를 들면, N, O, S, 등)을 함유하고, 3 내지 14개의 범위의 탄소 원자를 갖는 비방향족 시클릭(즉, 고리-함유) 기를 말하며, "치환된 헤테로시클릭"은 상기에서 언급한 바와 같은 치환기를 하나 이상 추가적으로 함유한 헤테로시클릭 기를 말한다.
본 명세서에서 사용되는, "할로겐" 또는 “할라이드”는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다. "불소, 염소, 브롬 또는 요오드"는 또한 "플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도"로 언급될 수 있다..
본 명세서에서 사용되는 "인터아릴렌" 또는 "헤테로인터아릴렌"은 분자의 2개의 다른 부분을 연결하는, 즉 2개의 부분이 2개의 구별된 고리 위치에서 상기 고리에 결합되는, 아릴 고리 또는 고리 시스템 또는 헤테로아릴 고리 또는 고리 시스템을 말한다. 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 치환 또는 비치환될 수 있다. 비치환된 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 연결되는 분자의 2개의 부분 외에 다른 치환기를 전혀 갖지 않는다. 치환된 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 연결되는 분자의 2개의 부분 외에 치환기를 갖는다.
본 발명의 치료적으로 활성인 물질 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하여, 상기 화합물은 거울상 이성질체뿐만 아니라 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 즉시 명백해질 것이다. 달리 특정하게 명시되지 않는 한, 본 발명의 범위는 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본 발명의 치료적으로 활성인 물질의 일부는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 이용하여 염을 형성할 수 있으며, 본 명세서에 기술된 상기 화합물의 이러한 약학적으로 허용가능한 염 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 활성을 유지하며, 투여되는 개체에게, 및 문맥상 투여시 상기 모 화합물에 비해, 어떤 부가적인 유해한 또는 원치않는 영향을 미치지 않는 임의의 염이다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한 산, 다른 염, 또는 산 또는 염으로 전환되는 전구약물의 투여의 결과로서 생체 내에 형성될 수 있는 임의의 염을 말한다.
산성 관능기의 약학적으로 허용가능한 염은 유기 또는 무기 염기로부터 유도될 수 있다. 상기 염은 일가 또는 다가 이온을 포함할 수 있다. 특히 흥미로운 것은 무기 이온, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘이다. 유기 염은 아민, 특히 모노-, 디- 및 트리알킬 아민 또는 에탄올 아민과 같은 암모늄 염을 이용하여 제조될 수 있다. 염은 또한 카페인, 트로메타민 및 유사한 분자들을 이용하여 형성될 수 있다. 염산 또는 어떤 다른 약학적으로 허용가능한 산은 염기성 기, 가령 아민 또는 피리딘 고리를 포함하는 화합물을 이용하여 염을 형성할 수 있다.
본 발명은 안과적으로 허용가능한 액체 비히클 내에 적어도 하나의 치료적으로 활성인 물질을 0.01 내지 0.12 % (w/v)의 농도로 포함하는 안과 제제이되, 여기서 상기 활성 물질은 다음의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 안과 제제를 제공한다,
Figure pct00010
여기서
A는 -(CH2)6-, 시스-(CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -(CH2C=C-(CH2)3-이고, 여기서 하나 또는 두개의 CH2 모이어티는 S 또는 O로 치환될 수 있거나;
A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이고, m 및 o의 합은 1 내지 4이며, 여기서 하나 또는 두개의 CH2 모이어티는 S 또는 O로 치환될 수 있고;
R1은 H 또는 C1 내지 C6 알킬이며;
B는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
어느 구체예에 있어서, B는 페닐, 알킬페닐, 또는 히드록시알킬페닐이다. 일구체예에 있어서, B는 1-히드록시헥실이다.
어느 구체예에 있어서 R1은 C1-C3 알킬이다. 일구체예에 있어서, R1은 이소프로필이다.
어느 구체예에 있어서 상기 치료적으로 활성인 물질은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00011
여기서 X1 및 X2는 독립적으로 CH2, O, 또는 S이다.
본 발명의 실시에서 사용을 위해 고려되는 예시적인 치료적으로 활성인 물질은 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
.
본 명세서에서 기술된 상기 안과 제제 내 적어도 하나의 치료적으로 활성인 물질의 효과적인 양은 상기 치료적으로 활성인 물질의 부재를 제외하고는 그 외에는 상기 제제와 동일한 위약 제제와 비교할 때 치료적 효과를 관찰하는 데에 유용한 양이다. 투여하기 위한 치료적으로 활성인 물질의 양은 의도되는 치료적 효과, 치료를 필요로 하는 특정 포유동물, 상기 포유동물의 병태의 중증도 및 특성, 투여 방식, 특정 화합물의 약효 및 약동역학, 및 처방하는 의사의 판단과 같은 요소에 따라 달라진다. 본 발명의 어느 구체예에 있어서, 상기 치료적으로 활성인 물질은 0.01 내지 0.12 % w/v의 농도로 존재한다. 다른 구체예에 있어서, 상기 치료적으로 활성인 물질은 0.05 내지 0.1 % (w/v)의 농도로 존재한다. 특정 구체예에 있어서, 상기 치료적으로 활성인 물질은 0.05 %, 0.075 %, 또는 0.01 % (w/v)의 농도로 존재한다.
안과적으로 허용가능한 액체는 눈에 국소적으로 투여될 수 있도록 제제화된다. 때때로 제제적 고려사항(예를 들면 약물 안정성)은 최상에 못미치는 편안함을 필요로 할 수는 있지만, 편안함은 가능한 한 최대화되어야 한다. 편안함이 최대화가 될 수 없는 경우, 상기 액체는 국소적 안과 사용을 위해 환자가 참을 수 있도록 제제화되어야 한다.
안과 적용을 위해, 용액 또는 약제는 종종 주요 비히클로서 생리 식염수를 사용하여 제조될 수 있다. 안과 용액은 적절한 완충액 시스템을 이용하여 편안한 pH로 바람직하게 유지되어야 한다. 상기 제제는 또한 종래 약학적으로 허용가능한 방부제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제 또는 조성물은 용액, 에멀젼, 역-에멀젼, 마이크로-에멀젼의 형태로 존재하거나 생분해성 또는 비-생분해성 장치 또는 안와 삽입물에 의해 전달될 수 있다.
당해 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 완충액은 pH를 안과용으로 바람직한 범위까지 조정하는데 흔히 사용된다. 일반적으로, 약 6-8의 pH가 바람직하나, 이는 치료적으로 활성인 물질 또는 다른 부형제의 안정성 또는 용해도와 같은 고려요소로 인해 조정되는 것이 필요할 수 있다. 본 발명의 어느 구체예에 있어서, 상기 완충액은 pH를 6.5 내지 7.5 로 유지시킨다. 다른 구체예에 있어서, 상기 완충액은 pH를 7.0 내지 7.4로 유지시킨다. 포스페이트, 보레이트, 및 설페이트와 같은 무기산의 염을 포함하는 다수의 완충액들이 공지되어 있다. 본 발명의 어느 구체예에 있어서 포스페이트/포스포린산 완충액이 본 명세서에 기술된 제제에 사용된다. 용어 "포스페이트/포스포린산"은 pH가 소정의 범위로 조정되도록 하는 포스포린산 및 하나 이상의 컨쥬게이트 염기의 임의의 조합을 말한다. 다른 구체예에 있어서 보레이트/붕산 완충액이 사용된다. 또 다른 구체예에 있어서 시트레이트/시트르산 완충액이 본 명세서에 기술된 제제에 사용된다. 특정 구체예에 있어서 포스페이트/포스포린산 완충액 및 시트레이트/시트르산 완충액의 조합이 본 명세서에 기술된 제제에 사용된다.
안과적으로 허용가능한 액체에 있어서 본 제제의 조성물을 소정의 등장성 범위까지 조정하기 위하여 등장화제가 종종 사용된다. 등장화제는 당해 분야에 공지되어 있으며 일부 예들은 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 및 다른 전해질을 포함한다. 본 발명의 어느 구체예에 있어서, 상기 등장화제는 상기 제제 내에 1.20 내지 1.25 % w/v의 농도로 존재한다. 일구체예에 있어서, 상기 등장화제는 1.22% w/v의 농도로 존재한다.
계면활성제는 부형제 또는 치료적으로 활성인 물질의 용해, 조성물 내 고체 또는 액체의 분산, 젖음성의 향상, 방울 크기의 조정, 또는 다수의 기타 목적에서 보조적으로 사용될 수 있다. 유용한 계면활성제는 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 이소프로필 스테아레이트, 폴리옥실 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 수크로스 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 공중합체, 알콜 에톡실레이트, 알킬페놀 에톡실레이트, 알킬 글리코시드, 알킬 폴리글리코시드, 지방 알콜, 인지질, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 세린, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
안과 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트화제이다. 유용한 킬레이트화제는 에데트산 디나트륨이나, 다른 킬레이트화제들 또한 이것 대신에 또는 이것과 함께 사용될 수 있다.
방부제는 포장이 개봉된 후 조성물의 세균 오염을 방지하기 위하여 다용도 안과 조성물에 사용된다. 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 암모늄 염; 페닐수은 아세테이트 및 티메로살과 같은 수은 화합물; 클로로부탄올 및 벤질 알코올과 같은 알콜; 등을 포함하는 다수의 방부제들이 개발되었다. 본 발명의 일구체예에 있어서, 상기 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드이다. 벤즈알코늄 클로라이드는 본 발명의 제제 내에 0.01 내지 0.05 % (w/v)로 존재한다. 다른 구체예에 있어서 상기 농도는 0.015 내지 0.025 % (w/v)이다. 특정 구체예에 있어서, 상기 농도는 0.02 % (w/v)이다.
하기 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 의도된 것이며 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
실시예
Figure pct00016
화합물 1
화합물 1은 녹내장의 치료를 위한 눈에 국소적 전달을 위해 의도된 난용성의 치료적으로 활성인 물질이다. 수성 매질에서 이 약물 분자의 용해도를 향상시킬 수 있는 부형제는 안내압(IOP) 감소 효과에 충분한 투여량 강도로 이 물질을 제제화하는 데에 사용되는 것이 필요하다. 사용된 주요 가용화제는 수성 매질에서 화합물 1의 용해도를 상당히 향상시키는 폴리소르베이트 80이었다. 평가되었던 다른 가용화제는 히드록시-베타-시클로덱스트린, 솔루톨 및 폴리옥시텔렌 40 스테아레이트를 포함하였다. 보존된 및 방부제-없는 제제가 모두 다회 용량 점적기 병 내 포장 또는 단위 용량단위용량 바이알 내에서의 사용 용도로 개발되었다. 벤즈알코늄 클로라이드(BAK)는 다회 용량 포장 형태를 가능하게 하는 항균 방부제로서 사용되었다.
실시예 1
보존된 제제를 표 1에 나타낸 반면, 방부제-없는 제제를 표 2에 나타내었다.
표 1에 나타낸 제제는 다음과 같이 제조되었다. 정제수(약 80%의 배치 크기)를 적절한 크기의 혼합 용기 내에서 칭량하였다. 오버헤드 믹서(Rotosolver)를 사용하여 격렬한 혼합을 시작하여 강한 소용돌이를 형성시켰다. 다음의 성분을 나타낸 순서대로 상기 소용돌이 내에 첨가하였으며, 각각의 성분이 다음 첨가 전에 용해되도록 하였다: 염화나트륨, 나트륨 포스페이트, 시트르산 및 벤즈알코늄 클로라이드. pH를 확인하고 필요한 경우 희석한 염산 또는 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH 7.3까지 조정하였다. 화합물 1을 격렬한 혼합 동안 첨가하였으며 용액이 맑아지도록 30-35분 동안 혼합을 계속하였다. 정제수를 첨가하여 최종 부피를 조정하였다. 용액을 0.2 mm 막이 고정된 멸균 여과 장치를 통해 통과시켜 멸균시켰다.
표 1: 화합물 1에 대한 보존된 제제의 예
Figure pct00017
표 2: 화합물 1에 대한 방부제-없는(단위 용량) 제제의 예
Figure pct00018
실시예 2
상기 보존된 제제의 개발 동안, 폴리소르베이트 80의 존재 하에서, BAK의 항균 효과가 상당히 감소됨이 관찰되었다. 이 효과는 제제 내 존재하는 가용화제의 수준에 비례하였으며, 낮은 등급의 폴리소르베이트 80에서 BAK의 향상된 효능이 나타났다(표 3). 그러나, 낮은 수준의 폴리소르베이트 80은 임상 및 독성학 연구에 요구되는 농도로 화합물 1을 가용화시키기에는 충분하지 않았다.
표 3: 염화나트륨의 존재 하에서 BAK의 항균 효능에 대한 폴리소르베이트 80의 효과를 나타내는 항균 방부제 효능 시험(APET) 결과
Figure pct00019
실시예 4
상기 제제 내에서 등장화제로서 염화나트륨을 만니톨 또는 글리세린으로 대체하는 것은 BAK의 항균 효능을 매우 향상시킨다. 상기 제제 내에 이러한 물질을 사용하여, 항균 방부제 효능 시험(APET)에 대한 공정서 기준(compendial criteria)을 만족시킬 수 있었다. 이러한 제제의 일부에 대한 APET 결과의 예를 표 4에 나타낸다. 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA)의 첨가는 특히 슈도모나스균에 대한 BAK의 항균 효능을 더욱 향상시킨다.
표 4: 염화나트륨이 글리세린 및/또는 만니톨에 의해 대체된 경우 BAK의 항균 효능에 대한 폴리소르베이트 80의 효과를 나타내는 항균 방부제 효능 시험(APET) 결과
Figure pct00020
실시예 5
화합물 1 에 대한 예시적인 발명 제제는 따라서 가용화제로서 폴리소르베이트 80을 함유하는 수성 비히클 내에 용해된 치료적으로 활성인 물질 (화합물 1), 포스페이트 및 시트레이트 종류로 구성된 완충액, 10 mM로 한정된 완충액 농도, 등장화제로서 글리세린 및/또는 만니톨 및 항균 방부제로서 170 ppm 이상의 수준에 있는 BAK로 구성된다. EDTA는 상기 제제 내에 포함되는데, 왜냐하면 이것은 BAK의 항균 효과를 향상시키기 때문이다. 임상 및 독성학 연구에서 사용을 위해 선택된 제제의 조성이 표 5에 나열되어 있다.
표 5: 보존된 제제
Figure pct00021
실시예 6
단위 용량 제제로서 의도된 방부제-없는 제제의 조성이 표 6에 나열되어 있다.
표 6: 단위 용량 제제로서 사용하기 위해 의도된 방부제-없는 제제
Figure pct00022
실시예 7
생체 내 데이터
개 IOP 감소 연구에서 제제의 효과.
표 7. 개 IOP 감소 연구를 위한 제제 조성의 예
Figure pct00023
관찰된 제제의 양호한 IOP 감소 효과.
표 8 개 안내압에 대한 1일 1회 투여시 0.05%제제 L대 M 내 화합물 1의 효과
Figure pct00024
Figure pct00025

실시예 8
녹내장을 겪고 있는 44세 백인 남자는 표 5의 F 제제를 45일의 기간 동안 1일 1회 눈에 투여하였다. 매일 0.05% 활성 물질 제제를 적용하고 수시간 후, 안내압 (IOP)의 30% 감소가 관찰되었다.
실시예 9
녹내장을 겪고 있는 53세 미국 흑인 남자는 표 5의 G 제제를 30일의 기간 동안 1일 1회 눈에 투여하였다. 매일 0.075% 활성 물질 제제를 적용하고 수시간 후, 안내압 (IOP)의 36% 감소가 관찰되었다.
실시예 10
녹내장을 겪고 있는 47세 히스패닉계 여자는 표 5의 H 제제를 25일의 기간 동안 1일 1회 눈에 투여하였다. 매일 0.1% 활성 물질 제제를 적용하고 수시간 후, 안내압 (IOP)의 42% 감소가 관찰되었다.
비록 이 발명은 이러한 특정 실시예들과 관련하여 기술되었으나, 본 발명의 사상에 벗어남 없이 다른 변형 및 변화도 가능한 것으로 이해된다.

Claims (32)

  1. 안과적으로 허용가능한 액체 비히클 내에 적어도 하나의 치료적으로 활성인 물질을 약 0.01 내지 0.12 % (w/v)의 농도로 포함하는 안과 제제이되, 여기서 상기 활성 물질은 다음의 구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 안과 제제,
    Figure pct00026

    여기서
    A는 -(CH2)6-, 시스-(CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -(CH2C=C-(CH2)3-이고, 여기서 하나 또는 두개의 CH2 모이어티는 S 또는 O로 치환될 수 있거나;
    A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이고, m 및 o의 합은 1 내지 4이며, 여기서 하나 또는 두개의 CH2 모이어티는 S 또는 O로 치환될 수 있고;
    R1은 H 또는 C1 내지 C6 알킬이며;
    B는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 완충액의 효과적인 양을 추가적으로 포함하는 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 완충액은 포스페이트, 시트레이트, 또는 보레이트를 포함하는 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 완충액은 포스페이트 및 시트레이트를 포함하는 제제.
  5. 제2항에 있어서, 상기 완충액은 제제의 pH를 6.5 내지 7.5로 유지하는 제제.
  6. 제2항에 있어서, 상기 완충액은 제제의 pH를 7.0 내지 7.4로 유지하는 제제.
  7. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 방부제를 추가적으로 포함하는 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로린 디옥사이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트, 및 페닐수은 니트레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드인 제제.
  10. 제9항에 있어서, 0.01 내지 0.05 % (w/v) 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 제제.
  11. 제9항에 있어서, 0.015 내지 0.025 % (w/v) 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 제제.
  12. 제9항에 있어서, 0.02 % (w/v) 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 제제.
  13. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 등장화제를 추가적으로 포함하는 제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 등장화제는 글리세린, 만니톨, 소르비톨 및 염화나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제제.
  15. 제13항에 있어서, 등장화제의 총 농도는 1.20 내지 1.25 % (w/v)인 제제.
  16. 제13항에 있어서, 등장화제의 총 농도는 1.22 % (w/v)인 제제.
  17. 제1항에 있어서, 가용화제를 추가적으로 포함하는 제제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 가용화제는 폴리소르베이트 80, 히드록시-베타-시클로덱스트린, 솔루톨, 또는 폴리옥시텔렌 40 스테아레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제제.
  19. 제17항에 있어서, 상기 가용화제는 폴리소르베이트 80인 제제.
  20. 제1항에 있어서, 치료적으로 활성인 물질을 0.05 내지 0.1 % (w/v)의 농도로 포함하는 제제.
  21. 제1항에 있어서, 치료적으로 활성인 물질을 0.05 % (w/v)의 농도로 포함하는 제제.
  22. 제1항에 있어서, 치료적으로 활성인 물질을 0.075 % (w/v)의 농도로 포함하는 제제.
  23. 제1항에 있어서, 치료적으로 활성인 물질을 0.01 % (w/v)의 농도로 포함하는 제제.
  24. 제1항에 있어서, B는 페닐인 제제.
  25. 제1항에 있어서, B는 알킬페닐인 제제.
  26. 제1항에 있어서, B는 히드록시알킬페닐인 제제.

  27. 제1항에 있어서, R1은 C3 알킬인 제제.
  28. 제1항에 있어서, 상기 치료적으로 활성인 물질은 다음의 구조를 갖는 제제:
    Figure pct00027

    여기서 X1 및 X2는 독립적으로 CH2, O, 또는 S임.
  29. 제1항에 있어서, 상기 치료적으로 활성인 물질은 다음의 구조를 갖는 제제:
    Figure pct00028

    또는
    Figure pct00029
    .
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 구조를 갖는 제제:
    Figure pct00030

    또는
    Figure pct00031
    .
  31. 용기의 내용물을 계측된 상태로 제공하는 것이 적합한 용기를 포함하는 제조 물품이되, 여기서 상기 용기의 내용물은 제1항의 안과 제제를 포함하는 제조 물품.
  32. 제1항의 제제의 치료적으로 효과적인 양을 이를 필요로 하는 개체에서 투여하는 단계를 포함하는 고안압증의 치료 방법.
KR1020127014537A 2009-11-05 2010-11-05 치환된 감마 락탐을 함유하는 안과 제제 및 이의 사용 방법 KR101805939B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25830809P 2009-11-05 2009-11-05
US61/258,308 2009-11-05
PCT/US2010/055685 WO2011057108A1 (en) 2009-11-05 2010-11-05 Ophthalmic formulations containing substituted gamma lactams and methods for use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120124059A true KR20120124059A (ko) 2012-11-12
KR101805939B1 KR101805939B1 (ko) 2017-12-06

Family

ID=43416423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127014537A KR101805939B1 (ko) 2009-11-05 2010-11-05 치환된 감마 락탐을 함유하는 안과 제제 및 이의 사용 방법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8952051B2 (ko)
EP (1) EP2496214B1 (ko)
JP (2) JP2013510172A (ko)
KR (1) KR101805939B1 (ko)
CN (2) CN106176574A (ko)
AR (1) AR078928A1 (ko)
AU (1) AU2010315051B2 (ko)
BR (1) BR112012010795A2 (ko)
CA (1) CA2780268C (ko)
ES (1) ES2864735T3 (ko)
RU (1) RU2630594C2 (ko)
TW (1) TWI586665B (ko)
WO (1) WO2011057108A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130029919A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Allergan, Inc. Two part formulation system for opthalmic delivery
RU2014129268A (ru) * 2011-12-16 2016-02-10 Аллерган, Инк. Офтальмологические составы, которые содержат привитые сополимеры поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоля
TW201733577A (zh) * 2016-03-14 2017-10-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd 含有多佐胺、噻嗎洛爾和界面活性劑之醫藥組成物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124344A (en) * 1993-12-28 2000-09-26 Allergan Sales, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
AR002194A1 (es) 1997-03-17 1998-01-07 Sanchez Reynaldo Alemany Instrumento computarizado para el analisis del movimiento.
US6770675B2 (en) * 1997-03-17 2004-08-03 Novartis Ag Compositions and methods for reducing ocular hypertension
EP1759702B1 (en) * 2004-05-26 2009-01-07 Arturo Jimenez Bayardo Method of preparing a latanoprost ophthalmic solution and solution thus produced
US7091231B2 (en) * 2004-12-10 2006-08-15 Allergan, Inc. 12-Aryl prostaglandin analogs
AU2006223514A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
US7592364B2 (en) * 2006-02-28 2009-09-22 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
EP1996546B1 (en) * 2006-03-20 2014-11-26 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as prostaglandin ep2 agonists
US20100087540A1 (en) 2008-10-07 2010-04-08 R-Tech Ueno, Ltd. Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
TW201130826A (en) 2011-09-16
ES2864735T3 (es) 2021-10-14
JP6026699B1 (ja) 2016-11-16
WO2011057108A1 (en) 2011-05-12
CN106176574A (zh) 2016-12-07
TWI586665B (zh) 2017-06-11
RU2012122614A (ru) 2013-12-10
CA2780268A1 (en) 2011-05-12
US8952051B2 (en) 2015-02-10
AU2010315051B2 (en) 2016-06-02
CA2780268C (en) 2018-05-15
CN102655854A (zh) 2012-09-05
JP2017014222A (ja) 2017-01-19
BR112012010795A2 (pt) 2017-08-15
EP2496214B1 (en) 2021-01-06
JP2013510172A (ja) 2013-03-21
AR078928A1 (es) 2011-12-14
US20110105581A1 (en) 2011-05-05
KR101805939B1 (ko) 2017-12-06
RU2630594C2 (ru) 2017-09-11
EP2496214A1 (en) 2012-09-12
AU2010315051A1 (en) 2012-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4933897B2 (ja) 眼内移行性促進水性点眼剤
EA034839B1 (ru) Офтальмологический раствор
CN106999543B (zh) 包含环孢霉素和海藻糖的眼用组合物
AU2017326791A1 (en) Medicinal composition
JP7496778B2 (ja) チモロールを含む医薬組成物
KR20200128407A (ko) 네비볼롤을 포함하는 약제학적 조성물
JP2022116147A (ja) 一酸化窒素放出プロスタミドを含有する眼科用組成物
JP6026699B1 (ja) 置換ガンマラクタムを含有する眼科用製剤およびその使用法
US20200171124A1 (en) Topical compositions for ophthalmic and otic use
JP2024516929A (ja) 眼用ラキニモド製剤
WO2024034592A1 (ja) Ｕｄｃａまたはその塩を含有する水性医薬組成物
CA3138510A1 (en) Pharmaceutical compositions for treating presbyopia and methods for fabricating thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right