TW201733577A - 含有多佐胺、噻嗎洛爾和界面活性劑之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題在於控制含有多佐胺(Dorzolamide)或其鹽及噻嗎洛爾(Timolol)或其鹽且不含氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物之一滴的量。根據本發明，藉由於含有多佐胺或其鹽及噻嗎洛爾或其鹽且不含氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物中含有0.001~5%(w/v)之氯化烷基二甲基苄基銨以外之界面活性劑，從而控制醫藥組成物之一滴的量。界面活性劑較佳為包含選自由聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、單硬脂酸聚乙二醇酯(Polyethylene Glycol Monostearate)、洛赫西定及其鹽所組成之群中之至少一種界面活性劑。

Description

含有多佐胺、噻嗎洛爾和界面活性劑之醫藥組成物
本發明係關於一種含有多佐胺(Dorzolamide)或其鹽、噻嗎洛爾(Timolol)或其鹽及0.001~5%(w/v)之氯化烷基二甲基苄基銨以外之界面活性劑且不含氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物。
由於作為碳酸脫水酶抑制劑之多佐胺及作為受體阻斷劑之噻嗎洛爾表現出降低眼壓作用，故而可用於青光眼或高眼壓症之治療。而且，於專利文獻1中記載有含有多佐胺及噻嗎洛爾此兩者之組成物尤其可用於高眼壓之治療，含有多佐胺及噻嗎洛爾之製劑正以Cosopt(註冊商標)摻合滴眼液銷售。
另外，滴眼液為了防止伴隨反覆使用而產生之菌類等之繁殖，必需具有一定以上之防腐效果，於上述Cosopt(註冊商標)摻合滴眼液中摻合有氯化烷基二甲基苄基銨來作為防腐劑。但是，氯化烷基二甲基苄基銨有細胞毒性，若暴露量增加，則可能會引起角膜上皮損傷(非專利文獻1)。因此，就安全性或製造成本等觀點而言，期望不含氯化烷基二甲基苄基銨之新穎之滴眼液。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第2527513號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]日本眼科，58 (10)，945-950 (1987)
本發明人等於研究含有多佐胺或其鹽及噻嗎洛爾或其鹽且不含氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物之過程中，發現於含有多佐胺或其鹽及噻嗎洛爾或其鹽之醫藥組成物不含氯化烷基二甲基苄基銨之情形時，與含有氯化烷基二甲基苄基銨之情形相比，醫藥組成物之一滴的量大幅增加。醫藥組成物之一滴的量大幅增加會使製品中之醫藥組成物之總量增加，潛藏將來進行大幅之製品設計之變更或重新設計製品製造製程之可能性。因此，於開發新穎之醫藥組成物時，使醫藥組成物之一滴的量與既有之製品之一滴的量同等可有效地利用習知之製品設計或製品製造製程，就醫藥之開發速度或醫藥之開發經濟性之方面而言有較大之優點而較佳。
如此，期望降低醫藥組成物之一滴的量，另一方面，如上所述，期望一種不含氯化烷基二甲基苄基銨之新穎之滴眼液。
因此，於含有多佐胺或其鹽及噻嗎洛爾或其鹽之醫藥組成物中，謀求儘管不含氯化烷基二甲基苄基銨，但降低其一滴的量。
本發明之課題在於在含有多佐胺或其鹽及噻嗎洛爾或其鹽之醫藥組成物中，儘管不含氯化烷基二甲基苄基銨，但將醫藥組成物之一 滴的量控制為接近與含有氯化烷基二甲基苄基銨之該醫藥組成物之一滴的量同等之量。
本發明人等意外地發現：於含有多佐胺或其鹽及噻嗎洛爾或其鹽之醫藥組成物中，儘管不含氯化烷基二甲基苄基銨，但藉由含有0.001~5%(w/v)之氯化烷基二甲基苄基銨以外之界面活性劑，醫藥組成物之一滴的量得到控制，從而完成本發明。具體而言，本發明提供以下者。
(1)一種醫藥組成物，其含有多佐胺或其鹽、噻嗎洛爾或其鹽及0.001~5%(w/v)之氯化烷基二甲基苄基銨以外之界面活性劑，且不含氯化烷基二甲基苄基銨。
(2)如(1)記載之醫藥組成物，其中，多佐胺或其鹽為鹽酸多佐胺(Dorzolamide Hydrochloride)。
(3)如(1)或(2)記載之醫藥組成物，其中，噻嗎洛爾或其鹽為噻嗎洛爾順丁烯二酸鹽(Timolol Maleate)。
(4)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物，其中，界面活性劑為非離子性界面活性劑。
(5)如(4)記載之醫藥組成物，其中，非離子性界面活性劑包含選自由聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇酯(Polyethylene Glycol Monostearate)所組成之群中之至少一種非離子性界面活性劑。
(6)如(4)記載之醫藥組成物，其中，非離子性界面活性劑為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。
(7)如(4)記載之醫藥組成物，其中，非離子性界面活性劑為聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60或聚氧乙烯35蓖麻油(Polyoxyl 35 castor oil)。
(8)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物，其中，界面活性劑為陽離子性界面活性劑。
(9)如(8)記載之醫藥組成物，其中，陽離子性界面活性劑包含選自由洛赫西定及其鹽所組成之群中之至少一種陽離子性界面活性劑。
(10)如(1)至(9)中任一項記載之醫藥組成物，其中，多佐胺或其鹽之含量為0.1~5%(w/v)。
(11)如(1)至(10)中任一項記載之醫藥組成物，其中，噻嗎洛爾或其鹽之含量為0.01~2%(w/v)。
(12)如(1)至(11)中任一項記載之醫藥組成物，其中，界面活性劑之含量為0.03~0.8%(w/v)。
(13)如(1)至(12)中任一項記載之醫藥組成物，其中，界面活性劑之含量為0.05~0.5%(w/v)。
(14)如(1)至(13)中任一項記載之醫藥組成物，其pH為3.0~8.0。
(15)如(1)至(14)中任一項記載之醫藥組成物，其進而含有羥乙基纖維素。
(16)如(1)至(15)中任一項記載之醫藥組成物，其進而含有乙二胺四乙酸或其鹽。
(17)如(1)至(16)中任一項記載之醫藥組成物，其進而含有檸檬酸或其鹽。
(18)如(1)至(17)中任一項記載之醫藥組成物，其係放入至滴眼容器中。
(19)如(18)記載之醫藥組成物，其中，滴眼容器之滴口之外徑為2.0~4.5mm。
(20)如(1)至(19)中任一項記載之醫藥組成物，其係用於青光眼或高眼壓症之治療。
(21)一種(1)至(20)中任一項記載之醫藥組成物之用途，其係用於製造用以治療青光眼或高眼壓症之藥劑。
(22)一種控制醫藥組成物之一滴的量之方法，其係使含有多佐胺或其鹽及噻嗎洛爾或其鹽且不含氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物中含有0.001~5%(w/v)之氯化烷基二甲基苄基銨以外之界面活性劑。
再者，上述(1)至(22)之各構成可任意地選擇2種以上加以組合。
根據本發明，於含有多佐胺或其鹽及噻嗎洛爾或其鹽之醫藥組成物中，儘管不含氯化烷基二甲基苄基銨，但藉由含有0.001~5%(w/v)之氯化烷基二甲基苄基銨以外之界面活性劑，醫藥組成物之一滴的量得到控制，可接近與含有氯化烷基二甲基苄基銨之該醫藥組成物同等之一滴的量。
以下，對本發明詳細地進行說明，但本發明並不特別限定於此。
於本發明之醫藥組成物中，所含有之多佐胺係化學名(4S,6S)-4-乙基胺基-6-甲基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺醯胺-7,7-二氧化物((4S,6S)-4-Ethylamino-6-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno〔2,3-b〕thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide)所表示之化合物。多佐胺只要為市售者或藉由公知之製造方法而獲得者，則並無特別限制。
於本發明之醫藥組成物中，所含有之噻嗎洛爾係化學名(2S)-1-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-3-(4-嗎福啉-4-基-1,2,5-噻二唑-3-氧基)-2-丙醇((2S)-1-〔(1,1-Dimethylethyl)amino］-3-(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)propan-2-ol)所表示之化合物。噻嗎洛爾只要為市售者或藉由公知之製造方法而獲得者，則並無特別限制。
於本發明之醫藥組成物中，所含有之多佐胺及噻嗎洛爾可為鹽，只要為作為醫藥所容許之鹽則並無特別限制。作為鹽，可列舉：與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、四級銨鹽、與鹵離子之鹽、與鹼金屬之鹽、與鹼土金屬之鹽、金屬鹽、與有機胺之鹽等。
作為與無機酸之鹽，可列舉與如下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等。
作為與有機酸之鹽，可列舉與如下酸之鹽：乙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、丁二酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、沒食子酸、雙羥萘酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等。
作為四級銨鹽，可列舉與溴甲烷、碘甲烷等之鹽。
作為與鹵離子之鹽，可列舉與氯化物離子、溴化物離子、碘化物離子等之鹽。
作為與鹼金屬之鹽，可列舉與鋰、鈉、鉀等之鹽。
作為與鹼土金屬之鹽，可列舉與鈣、鎂等之鹽。
作為金屬鹽，可列舉與鐵、鋅等之鹽。
作為與有機胺之鹽，可列舉與如下有機胺之鹽：三伸乙基二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙二胺等。
作為多佐胺之鹽，尤佳為單鹽酸鹽(鹽酸多佐胺)，作為噻嗎洛爾之鹽，尤佳為單順丁烯二酸鹽(噻嗎洛爾順丁烯二酸鹽)。
於本發明之醫藥組成物中，多佐胺及噻嗎洛爾以及該等之鹽可採用水合物或溶劑合物之形態。作為噻嗎洛爾之水合物，較佳為半水合物。
於本發明之醫藥組成物中，多佐胺或其鹽之含量只要為作為 醫藥所容許之量，則並無特別限制，較佳為0.1~5%(w/v)，更佳為0.2~4%(w/v)，進而較佳為0.3~3%(w/v)，進一步較佳為0.4~2.5%(w/v)，尤佳為0.5~2%(w/v)，最佳為0.5%(w/v)、1%(w/v)或2%(w/v)。再者，於在本發明之使用防腐劑之醫藥組成物中含有多佐胺之鹽的情形時，該等值係換算為游離之多佐胺所獲得之含量。再者，「%(w/v)」意指本發明之醫藥組成物100mL中所包含之對象成分(此處為多佐胺)之質量(g)。以下，只要未特別說明則相同。又，本說明書中記載之所有%(w/v)可替換為%(w/w)。「%(w/w)」意指本發明之醫藥組成物100g中所包含之對象成分(此處為多佐胺)之質量(g)。
於本發明之醫藥組成物中，所含有之噻嗎洛爾或其鹽之含量只要為足以發揮所需之藥效的量則並無特別限制，較佳為0.01~2%(w/v)，更佳為0.05~1%(w/v)，進而較佳為0.1~0.8%(w/v)，進而更佳為0.2~0.7%(w/v)，尤佳為0.5%(w/v)。再者，於在本發明之醫藥組成物中含有噻嗎洛爾之鹽之情形時，該等值係換算為游離之噻嗎洛爾所獲得之含量。
就治療效果及防腐效果之觀點而言，多佐胺或其鹽之含量相對於噻嗎洛爾或其鹽之含量，較佳為0.1~10倍，更佳為0.5~8倍，進而較佳為1倍~5倍。
於本發明之醫藥組成物中，藉由包含0.001~5%(w/v)之氯化烷基二甲基苄基銨以外之界面活性劑，儘管不含氯化烷基二甲基苄基銨，一滴的量降低。推測其原因在於：認為習知之包含氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物之氯化烷基二甲基苄基銨發揮防腐效果，另一方面，擔 負使醫藥組成物之一滴的量降低之效果，但於本發明中，界面活性劑擔負代替氯化烷基二甲基苄基銨之作用。
於本發明之醫藥組成物中，所含有之界面活性劑只要為可用作醫藥品之添加物之界面活性劑則並無特別限制。作為此種界面活性劑，可列舉：非離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑。
作為非離子性界面活性劑之例，可列舉：聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、單硬脂酸聚乙二醇酯、蔗糖脂肪酸酯、維生素E TPGS等，於該等中，較佳為包含選自由聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇酯所組成之群中之至少一種，尤佳為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，於聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯中，最佳為聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)山梨醇酐油酸酯)。
作為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，可列舉：聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯等。
作為聚氧乙烯脂肪酸酯，可列舉聚乙二醇40硬脂酸酯等。
作為聚氧乙烯氫化蓖麻油，可使用氧化乙烯之聚合數不同之各種聚氧乙烯氫化蓖麻油，氧化乙烯之聚合數較佳為10~100，更佳為20~80，尤佳為40~70，最佳為60。作為聚氧乙烯氫化蓖麻油之具體例，可列舉：聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖 麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60等，較佳為聚氧乙烯氫化蓖麻油60。
作為聚氧乙烯蓖麻油，可使用氧化乙烯之聚合數不同之各種聚氧乙烯蓖麻油，氧化乙烯之聚合數較佳為5~100，更佳為20~50，尤佳為30~40，最佳為35。作為聚氧乙烯蓖麻油之具體例，可列舉：聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油等，較佳為聚氧乙烯35蓖麻油。
作為聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可列舉：聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。
作為蔗糖脂肪酸酯，可列舉蔗糖硬脂酸酯等。
維生素E TPGS亦稱為維生素E聚乙二醇1000丁二酸酯。
於本發明之醫藥組成物中摻合非離子性界面活性劑之情形時之非離子性界面活性劑的含量較佳為0.001~5%(w/v)，更佳為0.01~2%(w/v)，進而較佳為0.03~0.8%(w/v)，進一步較佳為0.04~0.6%(w/v)，更進一步較佳為0.05~0.5%(w/v)，特佳為0.07~0.4%(w/v)，尤佳為0.09~0.3%(w/v)，最佳為0.1~0.2%(w/v)。
作為陽離子性界面活性劑之例，可列舉：烷基胺鹽、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯基胺基乙基二乙基胺鹽、脂肪酸聚胺縮合物、烷基咪唑啉、1-醯基胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥基乙基-2-烷基咪唑啉、洛赫西定或該等之鹽等，較佳為洛赫西定或其鹽，最佳為洛赫西定葡萄糖酸鹽。
於本發明之醫藥組成物中摻合陽離子性界面活性劑之情形時之陽離子性界面活性劑的含量較佳為0.001~5%(w/v)，更佳為0.001~1%(w/v)，進而較佳為0.001~0.1%(w/v)，尤佳為0.001~0.01%(w/v)，最佳為0.001~0.005%(w/v)。
作為陰離子性界面活性劑之例，可列舉磷脂質等，作為磷脂質，可列舉卵磷脂等。
於本發明之醫藥組成物中摻合陰離子性界面活性劑之情形時之陰離子性界面活性劑的含量較佳為0.001~5%(w/v)，更佳為0.005~2%(w/v)，進而較佳為0.01~1%(w/v)，尤佳為0.005~0.01%(w/v)。
於本發明之醫藥組成物中，可視需要使用添加劑，作為添加劑，可加入高分子量聚合物、緩衝劑、等張劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、pH調整劑等。
於本發明之醫藥組成物中，可適當摻合可用作醫藥品之添加物之高分子量聚合物。作為高分子量聚合物之例，可列舉：甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥基乙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧基甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇等，較佳為羥乙基纖維素。
於本發明之醫藥組成物中，高分子量聚合物製成1%(w/v)水溶液時之黏度(尤其是羥乙基纖維素之黏度)較佳為於25℃為50~100000(mPa．s)，更佳為100~30000(mPa．s)，進而較佳為500~10000(mPa．s)， 尤佳為1000~5000(mPa．s)，最佳為2000~4000(mPa．s)。高分子量聚合物之黏度係針對僅包含高分子量聚合物之1%(w/v)水溶液，於25℃下，藉由使用奧斯瓦爾德型黏度計之毛細管黏度計法進行測定。
於本發明之醫藥組成物中摻合高分子量聚合物之情形時之高分子量聚合物的含量可根據高分子量聚合物之種類等而適當調整，較佳為0.001~5%(w/v)，更佳為0.01~3%(w/v)，進而較佳為0.1~2%(w/v)，最佳為0.2~1%(w/v)。
於本發明之醫藥組成物中，可摻合可用作醫藥品之添加物之緩衝劑。作為緩衝劑之例，可列舉：磷酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸、胺丁三醇等。
作為磷酸鹽，可列舉：磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，作為檸檬酸鹽，可列舉：檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等，作為乙酸鹽，可列舉：乙酸鈉、乙酸鉀等，作為碳酸鹽，可列舉：碳酸鈉、碳酸氫鈉等，作為酒石酸鹽，可列舉：酒石酸鈉、酒石酸鉀等。較佳為檸檬酸或其鹽，尤佳為檸檬酸鈉。
於本發明之醫藥組成物中摻合緩衝劑之情形時之緩衝劑的含量可根據緩衝劑之種類等而適當調整，較佳為0.001~10%(w/v)，更佳為0.01~5%(w/v)，進而較佳為0.1~3%(w/v)，最佳為0.2~2%(w/v)。
於本發明之醫藥組成物中，可適當摻合可用作醫藥品之添加物之等張劑。作為等張劑之例，可列舉離子性等張劑或非離子性等張劑等。作為離子性等張劑，可列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，較佳 為氯化鈉。作為非離子性等張劑，可列舉：甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇等，較佳為甘露醇。於本發明之醫藥組成物中摻合等張劑之情形時之等張劑的含量可根據等張劑之種類等而適當調整，較佳為0.01~10%(w/v)，更佳為0.02~7%(w/v)，進而較佳為0.1~5%(w/v)，尤佳為0.5~4%(w/v)，最佳為0.8~3%(w/v)。
於本發明之醫藥組成物中，可適當摻合可用作醫藥品之添加物之穩定劑。作為穩定劑之例，可列舉：乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸一鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、檸檬酸鈉等，較佳為乙二胺四乙酸二鈉，尤佳為乙二胺四乙酸二鈉二水合物。
於本發明之醫藥組成物中摻合穩定劑之情形時之穩定劑的含量可根據穩定劑之種類等而適當調整，較佳為0.0001~0.5%(w/v)，更佳為0.0005~0.3%(w/v)，進而較佳為0.001~0.1%(w/v)，進一步較佳為0.002~0.08%(w/v)，進一步更佳為0.003~0.05%(w/v)，尤佳為0.005~0.03%(w/v)，最佳為0.007~0.01%(w/v)。再者，於在本發明之醫藥組成物中含有乙二胺四乙酸之鹽或其水合物之情形時，該等值係基於乙二胺四乙酸之鹽或其水合物之質量進行計算所獲得之含量。
於本發明之醫藥組成物中，可適當摻合可用作醫藥品之添加物之抗氧化劑。作為抗氧化劑之例，可列舉：抗壞血酸、維生素E、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉等。
於本發明之醫藥組成物中摻合抗氧化劑之情形時之抗氧化劑的含量可根據抗氧化劑之種類等而適當調整，較佳為0.0001~1%(w/v)，更佳為0.0005~0.1%(w/v)，進而較佳為0.001~0.02%(w/v)，最佳 為0.005~0.010%(w/v)。
於本發明之醫藥組成物中，可適當摻合可用作醫藥品之添加物之防腐劑。作為防腐劑之例，可列舉：溴化苄烷銨、苄索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、乙二胺四乙酸或其鹽等。作為乙二胺四乙酸之鹽之例，可列舉：乙二胺四乙酸一鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、檸檬酸鈉等，較佳為乙二胺四乙酸二鈉，尤佳為乙二胺四乙酸二鈉二水合物。
於本發明之醫藥組成物中摻合防腐劑之情形時之防腐劑的含量可根據防腐劑之種類等而適當調整，較佳為0.0001~3%(w/v)，更佳為0.0005~1%(w/v)，進而較佳為0.001~0.5%(w/v)，最佳為0.005~0.1%(w/v)。再者，亦有乙二胺四乙酸或其鹽作為穩定劑而添加於醫藥組成物中之情況，於在本發明之醫藥組成物中包含乙二胺四乙酸或其鹽之情形時，較佳為0.0001~0.5%(w/v)，更佳為0.0005~0.3%(w/v)，進而較佳為0.001~0.1%(w/v)，進一步較佳為0.002~0.08%(w/v)，進一步更佳為0.003~0.05%(w/v)，尤佳為0.005~0.03%(w/v)，最佳為0.007~0.01%(w/v)。該等值係以本發明之醫藥組成物中所包含之乙二胺四乙酸及其鹽之總量計的值，係基於乙二胺四乙酸之鹽或其水合物之質量進行計算。
於本發明之醫藥組成物中，可適當摻合可用作醫藥品之添加物之pH調整劑。作為pH調整劑之例，可列舉：鹽酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，較佳為檸檬酸。
本發明之醫藥組成物尤佳為將作為高分子量聚合物之羥乙 基纖維素、作為緩衝劑之檸檬酸或其鹽、作為防腐劑之乙二胺四乙酸或其鹽分別組合而含有。於此情形時，各成分之含量較佳為羥乙基纖維素為0.001~5%(w/v)，檸檬酸或其鹽為0.001~10%(w/v)，乙二胺四乙酸或其鹽為0.0001~0.5%(w/v)；更佳為羥乙基纖維素為0.01~3%(w/v)，檸檬酸或其鹽為0.01~5%(w/v)，乙二胺四乙酸或其鹽為0.001~0.1%(w/v)；進而較佳為羥乙基纖維素為0.1~2%(w/v)，檸檬酸或其鹽為0.1~3%(w/v)，乙二胺四乙酸或其鹽為0.003~0.05%(w/v)；最佳為羥乙基纖維素為0.2~1%(w/v)，檸檬酸或其鹽為0.2~2%(w/v)，乙二胺四乙酸或其鹽為0.007~0.01%(w/v)。
本發明之醫藥組成物之pH只要為作為醫藥所容許之pH則並無特別限制，較佳為3.0~8.0，就多佐胺之穩定性之觀點而言，更佳為3.0~6.0，進而較佳為4.0~6.0，進一步較佳為5.0~6.0，尤佳為5.5~6.0，最佳為5.5~5.8。
本發明之醫藥組成物之滲透壓比(相對於生理食鹽液)可適當調整，較佳為0.1~2.4，更佳為0.7~2.1，尤佳為0.9~1.1，最佳為約1。
本發明之醫藥組成物之黏度可適當調整，利用使用奧斯瓦爾德型黏度計之毛細管黏度計法，於25℃下較佳為50~700(mPa．s)，更佳為55~500(mPa．s)，進而較佳為60~300(mPa．s)，尤佳為65~200(mPa．s)，最佳為65~170(mPa．s)。
本發明之醫藥組成物較理想為無色澄清且稍有黏稠性之無菌水性之醫藥組成物，尤佳為滴眼用組成物(滴眼劑)。
本發明之醫藥組成物可放入至單位劑量型滴眼容器或多劑 量型滴眼容器中，較佳為放入至多劑量型滴眼容器中。單位劑量型滴眼容器係一次性用完之滴眼容器，多劑量型滴眼容器係以多次使用為目的而可自由地進行蓋等之開閉之滴眼容器。亦可放入至具有用以發揮防逆流功能等防腐效果之特別之構造之PFMD(Preservative Free Multi Dose，無防腐劑多劑量)滴眼容器中。滴眼容器之原材料並無特別限制，例如可使用聚乙烯(PE)製、聚丙烯(PP)製、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製等之滴眼容器。滴眼容器之滴口之外徑較佳為2.0~4.5mm，更佳為2.5~4.0mm，最佳為3.0~3.6mm。
本醫藥組成物之一滴的量可根據滴眼容器之滴口之口徑等而變化，較佳為28~36μL，更佳為29~35μL，最佳為30~34μL。或者，較佳為28~36mg，更佳為29~35mg，最佳為30~34mg。本醫藥組成物之一滴的量可藉由下述方式等進行測定：以與通常之滴眼劑之使用相同的方式擠壓容器主體部等而滴下一滴後，利用天平測定質量。例如，於室溫下，使滴眼容器向上，打開蓋後，使滴眼容器朝向正下方，儘可能慢慢(例如2~5秒，較佳為3秒左右)擠壓容器主體部，滴下一滴至置於天平之接盤。滴下一滴後，將容器保持向下，放鬆施加至容器主體部之力。利用天平測定一滴的量之質量，藉此可測定本發明組成物之一滴之質量。又，根據所測得之本發明組成物之一滴的量之質量及本醫藥組成物之比重，亦可容易地計算本發明組成物之一滴的量之體積。再者，於將不同之醫藥組成物之各一滴的量彼此進行比較時，係將於相同條件(例如相同之溫度、相同之滴眼容器、相同之滴下條件(例如滴下時之滴眼容器傾斜之角度、施加至容器主體部之力及時間)、相同之一滴的量之質量之測定方法)下算出之各 一滴的量彼此進行比較而進行。
本發明之醫藥組成物之劑型只要為可用作醫藥品者則並無特別限制，尤佳為滴眼劑，可按照該技術領域中之通常之方法而製造。
本發明之醫藥組成物可用作青光眼或高眼壓症之治療劑。
於投予本發明之醫藥組成物之情形時，只要足以發揮所需之藥效，則用法用量並無特別限制，較佳為1次1~3滴、1天滴眼1~5次，更佳為1次1~2滴、1天滴眼2~4次，最佳為1次1滴、1天滴眼3次。
本發明之醫藥組成物可用於隱形眼鏡(配戴者)。應用之隱形眼鏡之種類並無特別限制，具體而言，可列舉：硬性隱形眼鏡、軟性隱形眼鏡等，亦可為透氧性隱形眼鏡。作為軟性隱形眼鏡，可列舉：含水軟性隱形眼鏡、非含水軟性隱形眼鏡、(非離子性)聚矽氧水凝膠軟性隱形眼鏡等。
上述本發明之醫藥組成物之詳細之說明亦適用於用於製造用以治療青光眼或高眼壓症之藥劑的本發明之醫藥組成物之用途、及控制本發明之醫藥組成物之一滴的量之方法。
控制本發明之醫藥組成物之一滴的量之方法包括使含有多佐胺或其鹽及噻嗎洛爾或其鹽且不含氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物中含有0.001~5%(w/v)之氯化烷基二甲基苄基銨以外之界面活性劑。
根據控制本發明之醫藥組成物之一滴的量之方法，可控制含有多佐胺或其鹽及噻嗎洛爾或其鹽且不含氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物之一滴的量，能夠控制為接近與含有氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物之一滴的量同等。即，若將含有多佐胺或其鹽、噻嗎洛爾或其鹽及氯 化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物設為不含氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物，則一滴的量增加，但藉由使該不含氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物中含有0.001~5%(w/v)之氯化烷基二甲基苄基銨以外之界面活性劑，醫藥組成物之一滴的量減少，能夠控制為接近與含有氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物之一滴的量同等。再者，「醫藥組成物之一滴的量之控制」意指向下方方向控制醫藥組成物之一滴的量(即，將醫藥組成物之一滴的量向減少之方向控制)。
[實施例]
以下，示出製劑例及黏度測定試驗之結果，但該等係用以更良好地理解本發明者，並不限定本發明之範圍。
製劑例
以下，示出本發明之代表性之製劑例。再者，於下述製劑例中，各成分之摻合量為製劑1mL中之含量。
製劑例1
製劑例2
再者，可適當調整上述製劑例1及2中之多佐胺、噻嗎洛爾及界面活性劑之種類或摻合量以及pH而獲得所欲之組成物。
黏度測定試驗
1.受驗製劑之製備
<含有氯化烷基二甲基苄基銨之製劑(含BAK製劑)之製備>
將羥乙基纖維素(0.95g)溶解於滅菌純化水中，進行高壓蒸氣滅菌(121℃、30分鐘)，製成0.95%(w/w)羥乙基纖維素溶液。又，將鹽酸多佐胺(2.7825g)、噻嗎洛爾順丁烯二酸鹽(1.7075g)、檸檬酸鈉水合物(0.735g)、D-甘露醇(7.5g)溶解於滅菌純化水中，製成2.5倍稠液A。然後，藉由滅菌純化水稀釋10%(w/v)氯化烷基二甲基苄基銨溶液而製成0.5%氯化烷基二甲基苄基銨溶液。於2.5倍稠液A 12mL中投入0.5%(w/v)氯化烷基二甲基苄基銨溶液0.3mL，進而投入0.95%(w/w)羥乙基纖維素溶液15g，並進行攪拌。然後添加1N氫氧化鈉，調整為pH 5.65。加入滅菌純化水將總量調整為30g，藉此製備含有BAK(氯化烷基二甲基苄基銨)之溶液。將所製備之溶液(5mL)放入至聚乙烯製滴眼容器(滴嘴前端之 外徑：3.2mm)中而製備含BAK製劑1。藉由與含BAK製劑1之製備方法相同之方法而製備含BAK製劑2。
<實施例及比較例之製劑之製備>
稱量0.015g之聚山梨醇酯80，於以與上述<含有氯化烷基二甲基苄基銨之製劑(含BAK製劑)之製備>中之方法相同之方式製備之2.5倍稠液A 12mL中投入0.95%(w/w)羥乙基纖維素溶液15g，攪拌後添加1N氫氧化鈉，調整為pH 5.65，加入滅菌純化水將總量調整為30g，藉此製備不含BAK之溶液。將所製備之溶液(5mL)放入至聚乙烯製滴眼容器中而製備實施例1之製劑。如表1及表2所示般變更摻合成分、摻合量，除此以外，藉由與實施例1之製備方法相同之方法製備實施例2~9、比較例1及比較例2之製劑。
2.試驗方法
於室溫下，使各製劑之滴眼容器向上，打開蓋後，使滴眼容器朝向正下方，藉由大拇指及食指歷時約3秒慢慢擠壓容器主體部，滴下一滴至置於半微量天平之接盤。滴下一滴後，將容器保持向下，放鬆施加至容器主體部之力。利用半微量天平測定質量，藉此測定各製劑之一滴的量。針對各製劑之試驗均係於相同之條件下進行。
3.試驗結果及探討
將試驗結果示於表1及表2。
如表1及表2所示，不含界面活性劑(聚山梨醇酯80)及氯化烷基二甲基苄基銨之比較例1及比較例2之製劑之一滴的量係不含界面活性劑但含有氯化烷基二甲基苄基銨之含BAK製劑1及含BAK製劑2之一滴的量的大致1.4倍。另一方面，相當於本發明之含有鹽酸多佐胺、噻嗎洛爾馬來酸及0.05~0.5%(w/w)之界面活性劑(聚山梨醇酯80、聚氧 乙烯氫化蓖麻油60或聚氧乙烯35蓖麻油)且不含氯化烷基二甲基苄基銨之實施例1~9之製劑之一滴的量與含BAK製劑1及含BAK製劑2之一滴的量為相同程度。根據該結果可知，於含有多佐胺或其鹽及噻嗎洛爾或其鹽之醫藥組成物中，即便不含氯化烷基二甲基苄基銨，藉由包含界面活性劑，亦可使醫藥組成物之一滴的量接近與含有氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物之一滴的量同等之量。又，根據實施例4、5、8及9之比較可知，作為界面活性劑，尤佳為聚山梨醇酯80。

Claims (22)

  1. 一種醫藥組成物，其含有多佐胺(Dorzolamide)或其鹽、噻嗎洛爾(Timolol)或其鹽及0.001~5%(w/v)之氯化烷基二甲基苄基銨以外之界面活性劑，且不含氯化烷基二甲基苄基銨。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，多佐胺或其鹽為鹽酸多佐胺(Dorzolamide Hydrochloride)。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中，噻嗎洛爾或其鹽為噻嗎洛爾順丁烯二酸鹽(Timolol Maleate)。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中，界面活性劑為非離子性界面活性劑。
  5. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中，非離子性界面活性劑包含選自由聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油及單硬脂酸聚乙二醇酯(Polyethylene Glycol Monostearate)所組成之群中之至少一種非離子性界面活性劑。
  6. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中，非離子性界面活性劑為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。
  7. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中，非離子性界面活性劑為聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60或聚氧乙烯35蓖麻油(Polyoxyl 35 castor oil)。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中，界面活性劑為陽離子性界面活性劑。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中，陽離子性界面活性劑包 含選自由洛赫西定及其鹽所組成之群中之至少一種陽離子性界面活性劑。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中，多佐胺或其鹽之含量為0.1~5%(w/v)。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中，噻嗎洛爾或其鹽之含量為0.01~2%(w/v)。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中，界面活性劑之含量為0.03~0.8%(w/v)。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中，界面活性劑之含量為0.05~0.5%(w/v)。
  14. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其pH為3.0~8.0。
  15. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其進而含有羥乙基纖維素。
  16. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其進而含有乙二胺四乙酸或其鹽。
  17. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其進而含有檸檬酸或其鹽。
  18. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其係放入至滴眼容器中。
  19. 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中，滴眼容器之滴口之外徑為2.0~4.5mm。
  20. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其係用於青光眼或高眼壓症之治療。
  21. 一種申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物之用途，其係用於製造用以治療青光眼或高眼壓症之藥劑。
  22. 一種控制醫藥組成物之一滴的量之方法，其係使含有多佐胺或其鹽及噻嗎洛爾或其鹽且不含氯化烷基二甲基苄基銨之醫藥組成物中含有0.001~5%(w/v)之氯化烷基二甲基苄基銨以外之界面活性劑。
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