TW201701877A - 含有多佐胺之防腐劑 - Google Patents

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森本隆司
松本直樹
隱樹健二
浅田博之
坪井貴司
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Abstract

本發明提供一種多佐胺(dorzolamide)或其鹽之新用途。 本發明之防腐劑含有多佐胺或其鹽。含有本發明之防腐劑之醫藥組成物不含或含有特定量之多佐胺及其鹽以外之防腐劑且裝進多劑量型容器。又，本發明亦關於一種產品，其具備不含或含有特定量之多佐胺及其鹽以外之防腐劑之醫藥組成物以及多劑量型容器。再者，本發明亦關於一種方法，其藉由使裝進多劑量型容器的醫藥組成物中進而含有多佐胺或其鹽來提高防腐效果。

Description

含有多佐胺之防腐劑
本發明係關於一種多佐胺(dorzolamide)或其鹽。
作為碳酸酐酶抑制劑之多佐胺因表現出降眼壓作用而對青光眼或高眼壓症之治療有用，市面上以舒露瞳(註冊商標)點眼液販賣含有多佐胺之製劑。又，如專利文獻1所記載，含有多佐胺及噻嗎洛爾這兩者之組成物對高眼壓之治療有用，市面上以康舒目(註冊商標)調配點眼液販賣含有多佐胺及噻嗎洛爾之製劑。
再者，點眼液為防止隨重複使用而出現之菌類等之繁殖，需要一定程度以上之防腐效果，上述舒露瞳(註冊商標)點眼液及舒露瞳(註冊商標)調配點眼液中調配有氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)作為防腐劑。另一方面，考慮到氯化苄烷銨對患者之影響，市面上亦販賣不含氯化苄烷銨之康舒目(註冊商標)調配點眼液。該點眼液因不含防腐劑而使用一次性之單位劑量容器或PFMD(Preservative Free Multi Dose，無防腐多劑量)容器。即，為了重複使用含有多佐胺之點眼液，業界已認識到需藉由添加氯化苄烷銨或利用容器之結構保證防腐效果，尚不知多佐胺或其鹽本身即具有防腐效果。
專利文獻2記載有一種含有多佐胺且於不含氯化苄烷銨之情形下發揮防腐效果之組成物，其為了發揮防腐效果添加有一定量之硼酸，但並未揭示多佐胺或其鹽本身即具有防腐效果。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1：日本專利第2527513號公報
專利文獻2：國際公開WO2011/013794號公報
本發明之課題係提供一種多佐胺或其鹽之新用途。
本發明人等意外發現，含有多佐胺或其鹽之醫藥組成物儘管不含其他防腐劑，仍能充分發揮防腐效果，從而完成本發明。具體而言，本發明提供如下內容。
(1)一種防腐劑，其含有多佐胺或其鹽。
(2)如(1)所記載之防腐劑，其用於裝進多劑量型容器之醫藥組成物。
(3)如(1)或(2)中任一項所記載之防腐劑，其用於不含氯化苄烷銨之醫藥組成物。
(4)如(1)至(3)中任一項所記載之防腐劑，其用於不 含硼酸或其鹽之醫藥組成物。
(5)如(1)至(4)中任一項所記載之防腐劑，其中，多佐胺或其鹽係鹽酸多佐胺(dorzolamide hydrochloride)。
(6)如(1)至(5)中任一項所記載之防腐劑，其與乙二胺四乙酸或其鹽組合使用。
(7)如(6)所記載之防腐劑，其中，乙二胺四乙酸之鹽係乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉或乙二胺四乙酸二鈉二水合物。
(8)一種醫藥組成物，其含有(1)至(7)中任一項所記載之防腐劑且不含有或含有特定量之上述防腐劑以外之防腐劑，上述特定量係於由上述防腐劑以外之防腐劑及水所組成的試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將上述試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過28天後，利用微量吸管採取1mL上述試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為4.0以下之量，且於醫藥組成物含有硼酸或其鹽之情形時，其含量未達0.001%(w/v)，裝進能重複使用之容器。
(9)如(8)所記載之醫藥組成物，其含有0.0001~0.1%(w/v)之乙二胺四乙酸或其鹽。
(10)一種醫藥組成物，其含有(1)至(7)中任一項所記載之防腐劑，不含上述防腐劑以及乙二胺四乙酸及其鹽以外之防腐劑， 且含有0.0001~0.1%(w/v)之乙二胺四乙酸或其鹽，裝進能重複使用之容器。
(11)一種醫藥組成物，其含有(1)至(7)中任一項所記載之防腐劑，不含氯化苄烷銨，不含或含有特定量之多佐胺及其鹽以及上述防腐劑以外之防腐劑，上述特定量係於由上述防腐劑以外之防腐劑及水組成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將上述試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過28天後，利用微量吸管採取1mL上述試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為4.0以下之量，且其含有0.0001~0.1%(w/v)之乙二胺四乙酸或其鹽，於醫藥組成物含有硼酸或其鹽之情形時，其含量未達0.001%(w/v)，裝進能重複使用之容器。
(12)如(8)至(11)中任一項所記載之醫藥組成物，其中，多佐胺或其鹽之含量為0.1-5%(w/v)。
(13)如(8)至(12)中任一項所記載之醫藥組成物，其含有多佐胺或其鹽作為醫藥之有效成分。
(14)一種產品，其具備(8)至(13)項中任一項所記載之醫藥組成物及能重複使用之容器。
(15)一種方法，其藉由使裝進能重複使用之容器的醫藥組成物中含有多佐胺或其鹽而提高防腐效果。
再者，上述(1)至(15)之各構成可任意選擇2種以上進行組合。
根據本發明，可提供一種含有多佐胺或其鹽之防腐劑。又，可提供一種醫藥組成物，其含有多佐胺或其鹽，即便重複開合容器而使用亦能充分發揮防腐效果。
以下，對本發明詳細地進行說明。
本發明之防腐劑中所含有之多佐胺係以化學名稱(4S,6S)-4-Ethylamino-6-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide7,7-dioxide表示之化合物。
本發明之防腐劑中含有之多佐胺亦可為鹽，只要為藥學上可容許之鹽則無特別限制。作為鹽，可列舉與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、四級銨鹽、與鹵素離子之鹽、與鹼金屬之鹽、與鹼土金屬之鹽、金屬鹽及與有機胺之鹽等。
作為與無機酸之鹽，可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸及磷酸等鹽。
作為與有機酸之鹽，可舉出與醋酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、 蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、沒食子酸、雙羥萘酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、十二烷基硫酸酯、硫酸甲酯、萘磺酸及磺基水楊酸等之鹽。
作為四級銨鹽，可舉出與溴甲烷、碘甲烷等之鹽。
作為與鹵素離子之鹽，可舉出與氯離子、溴離子及碘離子等之鹽。
作為與鹼金屬之鹽，可舉出與鋰、鈉及鉀等之鹽。
作為與鹼土金屬之鹽，可舉出與鈣、鎂等之鹽。
作為金屬鹽，可舉出與鐵、鋅等之鹽。
作為與有機胺之鹽，可舉出與三伸乙基二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-脫氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因及N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙二胺等之鹽。
作為多佐胺之鹽，特佳為一鹽酸鹽(鹽酸多佐胺)。
本發明之防腐劑中含有之多佐胺及其鹽亦可採用水合物或溶劑合物之形態。
再者，所謂本發明之防腐劑，雖係指含有多佐胺或其鹽之防腐劑，但多佐胺或其鹽本身亦可作為本發明之防腐劑。
本發明之防腐劑可用於醫藥組成物。
本發明之防腐劑由於具有單獨防腐效果，適宜用於不含本發明之防腐劑以外之防腐劑之醫藥組成物。例如本發明之防腐劑之用途係可 用於不含氯化苄烷銨之醫藥組成物、不含硼酸或其鹽之醫藥組成物及不含氯化苄烷銨以外之四級銨鹽之醫藥組成物等。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，所含有之多佐胺或其鹽之含量只要為足以發揮防腐效果之量則無特別限制，較佳為0.1~5%(w/v)，更佳為0.2~3%(w/v)，進而較佳為0.3~2%(w/v)，進而更佳為0.3~1.2%(w/v)，又進而更佳為0.3~1.0%(w/v)、0.3~0.7%(w/v)、0.3~0.5%(w/v)，特佳為0.5%(w/v)、1%(w/v)或2%(w/v)。再者，於在使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中含有多佐胺之鹽之情形時，該等值係換算為自由多佐胺而成之含量。再者，「%(w/v)」係表示本發明之醫藥組成物100mL中所含有之目標成分(此處為多佐胺)之質量(g)。以下，只要未特別說明則皆同樣。
本發明之防腐劑為更好發揮防腐效果亦可與噻嗎洛爾或其鹽組合使用。所謂噻嗎洛爾係指化學名稱以(2S)-1-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-3-(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)propan-2-ol表示之化合物。所謂「組合使用」係表示於一醫藥組成物中含有本發明之防腐劑及噻嗎洛爾或其鹽。
於本發明之防腐劑中，組合使用之噻嗎洛爾亦可為鹽，只要為藥學上可容許之鹽則無特別限制，具體而言，可舉出於上述多佐胺之鹽之例中舉出之鹽，特佳為馬來酸鹽(馬來酸噻嗎洛爾)。
於本發明之防腐劑中，組合使用之噻嗎洛爾及其等之鹽亦可採用水合物或溶劑合物之形態。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，組合使用之噻嗎洛 爾或其鹽之含量只要為足以發揮所需防腐效果之量則無特別限制，較佳為0.01~2%(w/v)，更佳為0.05~1%(w/v)，進而較佳為0.1~0.8%(w/v)，進而更佳為0.2~0.7%(w/v)，特佳為0.5%(w/v)。再者，於在本發明之醫藥組成物中含有噻嗎洛爾之鹽之情形時，該等值係換算為自由噻嗎洛爾而成之含量。
於本發明之防腐劑中，於組合使用噻嗎洛爾或其鹽之情形時，多佐胺或其鹽在醫藥組成物中之含量從防腐效果之觀點而言，相對於噻嗎洛爾或其鹽在醫藥組成物中之含量，較佳為0.1~10倍，更佳為0.5~8倍，進而較佳為1倍~5倍。
本發明之防腐劑為了更好地發揮防腐效果亦可與其他防腐劑組合使用。所謂「組合使用」係表示於一醫藥組成物中含有本發明之防腐劑及其他防腐劑。作為其他防腐劑之例，可舉出氯化苄烷銨、溴化苄烷銨、苄索氯銨、苄基十二烷基溴化銨(Benzyldodecinium Bromide)、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、環氯己定、硼酸或其鹽及乙二胺四乙酸或其鹽等。作為硼酸之鹽之例，可舉出硼砂、硼酸鈉及硼酸鉀等。作為乙二胺四乙酸之鹽之例，可舉出乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉及檸檬酸鈉等，較佳為乙二胺四乙酸二鈉，特佳為乙二胺四乙酸二鈉二水合物。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，組合使用之其他防腐劑之含量只要為足以發揮所需防腐效果之量則無特別限制，較佳為0.00001~0.5%(w/v)，更佳為0.00005~0.1%(w/v)，進而較佳為0.0001~0.05%(w/v)，進而更佳為0.0005~0.01%(w/v)，特佳為0.0007~0.005%(w/v)。 更具體而言，於氯化苄烷銨之情形時，較佳為0.0001~0.001%(w/v)，更佳為0.0002~0.0008%(w/v)，特佳為0.0003~0.0007%(w/v)，最佳為0.0004~0.0006%(w/v)。於硼酸及其鹽之情形時，以總量計其含量較佳為不含有0.5%(w/v)以上(含量未達0.5%(w/v))，較佳為0.00001~0.1%(w/v)，更佳為0.00005~0.05%(w/v)，進而較佳為0.0001~0.01%(w/v)，進而更佳為0.0005~0.005%(w/v)，最佳為0.0007~0.001%(w/v)。再者，於在本發明之醫藥組成物中含有硼酸之鹽之情形時，該等值係換算為自由硼酸而成之含量。對於乙二胺四乙酸或其鹽，以總量計其含量較佳為0.00001~0.5%(w/v)，更佳為0.00005~0.3%(w/v)，進而較佳為0.0001~0.1%(w/v)，進而更佳為0.0005~0.08%(w/v)，又進而更佳為0.001~0.05%(w/v)，特佳為0.005~0.03%(w/v)，最佳為0.007~0.01%(w/v)。再者，於在本發明之醫藥組成物中含有乙二胺四乙酸之鹽或其水合物之情形時，該等值係基於乙二胺四乙酸之鹽或其水合物之質量進行計算而成之含量。
如上所述，本發明之防腐劑亦可與其他防腐劑組合使用，另一方面，上述本發明之防腐劑(多佐胺或其鹽)單獨發揮充分之防腐效果，因此本發明之醫藥組成物可不含或含有特定量之上述本發明之防腐劑以外之防腐劑。此處，所謂「特定量」係指例如不單獨發揮充分之防腐效果之量，具體而言，係於由防腐劑及水所組成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過7天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定 活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為2.0以下之量，且較佳為1.5以下，更佳為1.2以下，進而較佳為1.0以下，進而更佳為0.8以下，又進而更佳為0.7以下，特佳為0.5以下，最佳為0.3以下之量。或者，所謂「特定量」係指例如於由防腐劑及水所組成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過28天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為4.0以下之量，且較佳為3.5以下，更佳為3.2以下，進而較佳為3.0以下，進而更佳為2.8以下，又進而更佳為2.6以下，特佳為2.4以下，最佳為2.0以下之量。該等「特定量」根據防腐劑種類之不同而有所不同，例如較佳為0.001%(w/v)以下，更佳為0.0007%(w/v)以下，進而較佳為0.0005%(w/v)以下，進而更佳為0.0003%(w/v)以下，特佳為0.0001%(w/v)以下，最佳為實質上不含有。
尤其，於本發明之醫藥組成物中，氯化苄烷銨作為防腐劑其含量較低或不含有較為理想。於本發明之醫藥組成物中，於含有氯化苄烷銨之情形時，含有特定量之氯化苄烷銨較佳。此處，所謂「特定量」係指例如不單獨發揮充分之防腐效果之量，具體而言，係於由防腐劑及水所組成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過7天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對 數值為2.0以下之量，且較佳為1.5以下，更佳為1.2以下，進而較佳為1.0以下，進而更佳為0.8以下，又進而更佳為0.7以下，特佳為0.5以下，最佳為0.3以下之量。或者，所謂「特定量」係指例如於由防腐劑及水所組成之試驗試樣中，大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過28天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為4.0以下之量，且較佳為3.5以下，更佳為3.2以下，進而較佳為3.0以下，進而更佳為2.8以下，又進而更佳為2.6以下，特佳為2.4以下，最佳為2.0以下之量。該等「特定量」更具體而言，氯化苄烷銨較佳為0.001%(w/v)以下，更佳為0.0007%(w/v)以下，進而較佳為0.0005%(w/v)以下，進而更佳為0.0003%(w/v)以下，特佳為0.0001%(w/v)以下，最佳為實質上不含有。再者，作為氯化苄烷銨以外之防腐劑使用之四級銨鹽較理想為亦含量較低或不含有。作為氯化苄烷銨以外之四級銨鹽之例，可舉出溴化苄烷銨、苄索氯銨及苄基十二烷基溴化銨等。於本發明之醫藥組成物中，於含有氯化苄烷銨以外之四級銨鹽之情形時，含有特定量之該等四級銨鹽較佳。此處，所謂「特定量」係指例如不單獨發揮充分之防腐效果之量，具體而言，係於由防腐劑及水所組成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過7天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為2.0以下之量，且 較佳為1.5以下，更佳為1.2以下，進而較佳為1.0以下，進而更佳為0.8以下，又進而更佳為0.7以下，特佳為0.5以下，最佳為0.3以下之量。或者，所謂「特定量」係指例如於由防腐劑及水所組成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過28天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為4.0以下之量，且較佳為3.5以下，更佳為3.2以下，進而較佳為3.0以下，進而更佳為2.8以下，又進而更佳為2.6以下，特佳為2.4以下，最佳為2.0以下之量。該等「特定量」根據四級銨種類之不同而有所不同，例如氯化苄烷銨以外之四級銨鹽較佳為不含有0.01%(w/v)以上(含量未達0.01%(w/v))，更佳為不含有0.005%(w/v)不含有，進而較佳為不含有0.001%(w/v)以上，進而更佳為不含有0.0005%(w/v)以上，特佳為不含有0.0001%(w/v)以上，最佳為實質上不含有。
於本發明之醫藥組成物中，四級銨鹽以外之防腐劑(多佐胺及其鹽除外)較理想為亦含量較低或不含有。作為四級銨鹽以外之防腐劑，可舉出山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、環氯己定、聚六亞甲基雙胍、硼酸或其鹽、乙二胺四乙酸或其鹽及N-十六碳烯基-DABCO(1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)等。於本發明之醫藥組成物中，於含有四級銨鹽以外之防腐劑之情形時，含有特定量之該等防腐劑較佳。此處，所謂「特定量」係指例如不單獨發揮充分之防腐效果之量，具體而言，係於由防腐劑及水所組成之試驗試樣中，以大腸桿菌 (Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過7天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為2.0以下之量，且較佳為1.5以下，更佳為1.2以下，進而較佳為1.0以下，進而更佳為0.8以下，又進而更佳為0.7以下，特佳為0.5以下，最佳為0.3以下之量。或者，所謂「特定量」係指例如於由防腐劑及水所組成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過28天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為4.0以下之量，且較佳為3.5以下，更佳為3.2以下，進而較佳為3.0以下，進而更佳為2.8以下，又進而更佳為2.6以下，特佳為2.4以下，最佳為2.0以下之量。該等「特定量」根據四級銨鹽以外之防腐劑之成分種類之不同而有所不同，例如四級銨鹽以外之防腐劑較佳為不含有0.5%(w/v)以上(含量未達0.5%(w/v))，更佳為不含有0.10%(w/v)以上(含量未達0.10%(w/v))，進而較佳為不含有0.05%(w/v)以上，進而更佳為不含有0.01%(w/v)以上，又進而更佳為不含有0.005%(w/v)以上，特佳為不含有0.001%(w/v)以上，最佳為實質上不含有。尤其，於四級銨鹽以外之防腐劑為硼酸或其鹽之情形時，硼酸及其鹽較佳為不含有0.5%(w/v)以上(含量未達0.5%(w/v))，更佳為不含有0.10%(w/v)以上(含量未達0.10%(w/v))，進而較佳為不含有0.05%(w/v)以上，進而更佳為不含有0.03%(w/v) 以上，又進而更佳為不含有0.01%(w/v)以上，又進而更佳為不含有0.005%(w/v)以上，特佳為不含有0.001%(w/v)以上，最佳為實質上不含有。作為硼酸之鹽之例，可舉出硼砂、硼酸鈉及硼酸鉀等。再者，於在本發明之醫藥組成物中含有硼酸之鹽之情形時，該等值係換算為自由硼酸而成之含量。又，乙二胺四乙酸或其鹽大多作為穩定劑添加於醫藥組成物，已知其等具有防腐效果，於在本發明之醫藥組成物中含有乙二胺四乙酸或其鹽之情形時，以總量計其含量較佳為高於0%(w/v)(0.0001%以上、0.0005%以上、0.001%以上、0.002%以上、0.003%以上、0.005%以上及0.007%以上等)而為0.5%以下(w/v)，更佳為0.3%(w/v)以下，進而較佳為0.1%(w/v)以下，進而更佳為0.08%(w/v)以下，又進而更佳為0.05%(w/v)以下，特佳為0.03%(w/v)以下，最佳為0.01%(w/v)以下。作為乙二胺四乙酸之鹽之例，可舉出乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉及檸檬酸鈉等，較佳為乙二胺四乙酸二鈉，特佳為乙二胺四乙酸二鈉二水合物。尤其，本發明之醫藥組成物較佳為不含乙二胺四乙酸及其鹽以外之防腐劑(不包括多佐胺及其鹽)。或者，本發明之醫藥組成物較佳為於含有乙二胺四乙酸及其鹽以外之防腐劑之情形時，含有特定量之該等防腐劑。此處，所謂「特定量」係指例如不單獨發揮充分之防腐效果之量，具體而言，係於由防腐劑及水所組成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過7天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為2.0以下之量，且較佳 為1.5以下，更佳為1.2以下，進而較佳為1.0以下，進而更佳為0.8以下，又進而更佳為0.7以下，特佳為0.5以下，最佳為0.3以下之量。或者，所謂「特定量」係指例如於由防腐劑及水所組成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過28天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為4.0以下之量，且較佳為3.5以下，更佳為3.2以下，進而較佳為3.0以下，進而更佳為2.8以下，又進而更佳為2.6以下，特佳為2.4以下，最佳為2.0以下之量。或者，本發明之醫藥組成物較佳為不含乙二胺四乙酸及其鹽以及氯化苄烷銨以外之防腐劑(多佐胺及其鹽除外)。或者，本發明之醫藥組成物較佳為於含有乙二胺四乙酸及其鹽以及氯化苄烷銨以外之防腐劑之情形時，含有特定量之該等防腐劑。在此，所謂「特定量」係指例如不單獨發揮充分之防腐效果之量，具體而言，係於由防腐劑及水所組成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過7天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為2.0以下之量，且較佳為1.5以下，更佳為1.2以下，進而較佳為1.0以下，進而更佳為0.8以下，又進而更佳為0.7以下，特佳為0.5以下，最佳為0.3以下之量。或者，所謂「特定量」係指例如於由防腐劑及水所組成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍 內之方式接種菌並均勻混合，於將試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過28天後，利用微量吸管採取1mL試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為4.0以下之量，且較佳為3.5以下，更佳為3.2以下，進而較佳為3.0以下，進而更佳為2.8以下，又進而更佳為2.6以下，特佳為2.4以下，最佳為2.0以下之量。再者，於在本發明之醫藥組成物中含有乙二胺四乙酸之鹽或其水合物之情形時，該等值係基於乙二胺四乙酸之鹽或其水合物之質量進行計算而成之含量。又，本發明中之多佐胺或其鹽以外之防腐劑係指於醫藥組成物中表記為防腐劑之成分，不包含作為本發明之醫藥組成物中之藥物有效成分本身即發揮防腐效果但未表記為防腐劑之成分。
不含於上述本發明之醫藥組成物但較佳之防腐劑或含有特定量較佳之防腐劑係氯化苄烷銨、氯化苄烷銨以外之四級銨鹽及硼酸或其鹽。不含於醫藥組成物但較佳之防腐劑或含有特定量較佳之防腐劑可為1種，亦可為2種以上。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，可根據需要使用添加劑，作為添加劑，可加入界面活性劑、緩衝劑、等張劑、穩定劑、抗氧化劑及高分子量聚合物等。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，可調配能作為藥品添加物使用之界面活性劑例如陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑及非離子性界面活性劑。
作為陰離子性界面活性劑之例，可舉出磷脂質等，作為磷脂質可舉出卵磷脂等。
作為陽離子性界面活性劑之例，可舉出烷胺鹽、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺酯鹽、醯胺基乙基二乙基胺鹽、脂肪酸聚胺縮合物、烷基咪唑啉、1-醯胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥基乙基-2-烷基咪唑啉等。
作為非離子性界面活性劑之例，可舉出聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯及維生素E TPGS等。
作為聚氧乙烯脂肪酸酯，可舉出硬脂酸聚烴氧(40)酯等。
作為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，可舉出聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯山梨醇酐單肉桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯及聚山梨醇酯65等。
作為聚氧乙烯氫化蓖麻油，可使用環氧乙烷之聚合數不同之多種聚氧乙烯氫化蓖麻油，環氧乙烷之聚合數較佳為10~100，更佳為20~80，特佳為40~70，最佳為60。作為聚氧乙烯氫化蓖麻油之具體例，可舉出聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50及聚氧乙烯氫化蓖麻油60等。
作為聚氧乙烯蓖麻油，可使用環氧乙烷之聚合數不同之多種聚氧乙烯蓖麻油，環氧乙烷之聚合數較佳為5~100，更佳為20~50，特佳為30~40，最佳為35。作為聚氧乙烯蓖麻油之具體例，可舉出聚氧乙烯蓖麻油5、聚氧乙烯蓖麻油9、聚氧乙烯蓖麻油15、聚氧乙烯蓖麻油35及聚氧乙烯蓖麻油40等。
作為聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可舉出聚氧乙烯(160)聚氧 丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇及聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。
作為蔗糖脂肪酸酯，可舉出蔗糖硬脂酸酯等。
維生素E TPGS亦稱作維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。
於在使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中調配界面活性劑之情形時之界面活性劑之含量可根據界面活性劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001~10%(w/v)，更佳為0.01~5%(w/v)，進而較佳為0.1~3%(w/v)，最佳為0.2~2%(w/v)。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，可調配能作為藥品添加物使用之緩衝劑。作為緩衝劑之例，可舉出磷酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、醋酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸及氨丁三醇(trometamol)等。
作為磷酸鹽，可舉出磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀等，作為檸檬酸鹽，可舉出檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等，作為醋酸鹽，可舉出醋酸鈉、醋酸鉀等，作為碳酸鹽，可舉出碳酸鈉、碳酸氫鈉等，作為酒石酸鹽，可舉出酒石酸鈉、酒石酸鉀等。較佳為檸檬酸或其鹽，特佳為檸檬酸鈉。
於在使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中調配緩衝劑之情形時之緩衝劑之含量可根據緩衝劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001~10%(w/v)，更佳為0.01~5%(w/v)，進而較佳為0.1~3%(w/v)，最佳為0.2~2%(w/v)。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，可適當調配能作為藥品添加物使用之等張劑。作為等張劑之例，可舉出離子性等張劑或非離子性等張劑等。作為離子性等張劑，可舉出氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣及氯化鎂等，較佳為氯化鈉。作為非離子性等張劑，可舉出甘油、丙二醇、山梨醇及甘露醇等，較佳為甘露醇。於在本發明之醫藥組成物中調配等張劑之情形時之等張劑之含量可根據等張劑之種類進行適當調整，較佳為0.01~10%(w/v)，更佳為0.02~7%(w/v)，進而較佳為0.1~5%(w/v)，特佳為0.5~4%(w/v)，最佳為0.8~3%(w/v)。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，可適當調配能作為藥品添加劑使用之穩定劑。作為穩定劑之例，可舉出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉及檸檬酸鈉等，較佳為乙二胺四乙酸二鈉，特佳為乙二胺四乙酸二鈉二水合物。於在本發明之醫藥組成物中調配穩定劑之情形時之穩定劑之含量可根據穩定劑之種類等進行適當調整，較佳為0.0001~0.5%(w/v)，更佳為0.0005~0.3%(w/v)，進而較佳為0.001~0.1%(w/v)，進而更佳為0.002~0.08%(w/v)，又進而更佳為0.003~0.05%(w/v)，特佳為0.005~0.03%(w/v)，最佳為0.007~0.01%(w/v)。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，可適當調配能作為藥品添加物使用之抗氧化劑。作為抗氧化劑之例，可舉出抗壞血酸、維生素E、二丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯及亞硫酸鈉等。於在本發明之醫藥組成物中調配抗氧化劑之情形時之抗氧化劑之含量可根據抗氧化劑之種類等進行適當調整，較佳為0.0001~1%(w /v)，更佳為0.0005~0.1%(w/v)，進而較佳為0.001~0.02%(w/v)，最佳為0.005~0.010%(w/v)。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，可適當調配能作為藥品添加物使用之高分子量聚合物。作為高分子量聚合物之例，可舉出甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧乙烯聚合物及聚乙二醇等，較佳為羥乙基纖維素。於在本發明之醫藥組成物中調配高分子量聚合物之情形時之高分子量聚合物之含量可根據高分子量聚合物之種類等進行適當調整，較佳為0.001~5%(w/v)，更佳為0.01~3%(w/v)，進而較佳為0.1~2%(w/v)，最佳為0.2~1%(w/v)。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，可適當調配能作為藥品添加物使用之pH調整劑。作為pH調整劑之例，可舉出鹽酸、磷酸、檸檬酸、醋酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉及碳酸氫鈉等，較佳為檸檬酸。
於使用本發明之防腐劑之醫藥組成物中，可適當調配能使用之藥品有效成分，但不調配有效成分亦可。作為有效成分之例，可舉出溴莫尼定(brimonidine)等α2受體促效劑、苯呋洛爾、卡替洛爾、尼普洛爾、倍他洛爾、左旋布諾洛爾及美替洛爾等β受體阻斷劑、異丙基烏諾前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素及比馬前列素等前列腺素衍生物等。
使用本發明之防腐劑之醫藥組成物之pH較佳為4.0~8.0， 更佳為5.0~7.5，進而較佳為5.5~7.3，進而更佳為5.5~7.0，特佳為5.5~6.8，最佳為6.0~6.8。
使用本發明之防腐劑之醫藥組成物較佳為裝進能重複使用之容器，作為能重複使用之容器，可舉出多劑量型容器或再封蓋單位劑量容器等。所謂多劑量型容器係指以多次使用為目的而製作為能自由進行封蓋等之開合之容器。但並不包括具有用於發揮防逆流功能等防腐效果之特殊構造之PFMD(Preservative Free Multi Dose)容器。所謂再封蓋單位劑量容器係指可藉由再封蓋而重複使用之單位劑量容器。容器之素材無特別限制，例如可使用聚乙烯(PE)製、聚丙烯(PP)製、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製等容器。
使用本發明之防腐劑之醫藥組成物之劑型只要為能作為藥品使用者則無特別限制，尤為理想的是點眼劑，可按照該技術領域中之普通方法進行製造。
使用本發明之防腐劑之醫藥組成物由於所使用之多佐胺或其鹽係碳酸酐酶抑制劑且具有降眼壓作用，作為青光眼或高眼壓症之治療劑亦有用。於該情形時，多佐胺或其鹽例如因符合第十六版日本藥典參考資訊「保存效果試驗法」之標準「類目IA」而被使用等，只要係作為防腐劑之用途，亦可作為青光眼或高眼壓症之治療劑之有效成分(API)而含於醫藥組成物中。
於投予使用本發明之防腐劑之醫藥組成物之情形時，只要足以發揮所需之藥效則對用法及劑量無特別限制，較佳為1次1~3滴，1日點眼1~5次，更佳為1次1~2滴，1日點眼2~4次，最佳為1次1滴，1 日點眼3次。
本發明之醫藥組成物可用於隱形眼鏡(佩戴者)。所適用之隱形眼鏡之種類無特別限制，具體而言，可舉出硬性隱形眼鏡、軟性隱形眼鏡等，透氧性隱形眼鏡亦可。作為軟性隱形眼鏡，可舉出含水軟性隱形眼鏡、非含水軟性隱形眼鏡、(非離子性)矽酮水凝膠軟性隱形眼鏡等。
上述本發明之防腐劑及使用本發明之防腐劑之醫藥組成物之詳細說明亦適用於具備本發明之醫藥組成物能重複使用之容器(收容醫藥組成物)之產品及提高防腐效果之方法。
本發明之提高防腐效果之方法較佳為藉由使不含氯化苄烷銨、不含硼酸或其鹽、或硼酸或其鹽之含量未達0.001%(w/v)且裝進能重複使用之容器之醫藥組成物中進行含有多佐胺或其鹽而提高防腐效果之方法。
或者，本發明之提高防腐效果之方法較佳為藉由使不含或含有特定量之防腐劑且裝進能重複使用之容器之醫藥組成物中進而含有多佐胺或其鹽而提高防腐效果之方法。此處，本發明之提高防腐效果之方法中之「防腐劑」、「特定量」可與於上述本發明之防腐劑及本發明之醫藥組成物中已作說明者相同。尤其，不含於醫藥組成物中較佳之防腐劑或含有特定量較佳之防腐劑係硼酸及其鹽、氯化苄烷銨以及氯化苄烷銨以外之四級銨鹽。該等防腐劑中，不含有較佳之防腐劑或含有特定量較佳之防腐劑可為1種，亦可為2種以上。
關於本發明之提高防腐效果之方法，使其含有多佐胺或其鹽之上述醫藥組成物之將該醫藥組成物以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將醫藥組成物於遮光下以20~25℃保存經過7天後，利用微量吸管採取1mL醫藥組成物，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值較佳為2.0以下，更佳為1.5以下，進而較佳為1.0以下，進而更佳為0.7以下，特佳為0.5以下，最佳為0.3以下。
關於本發明之提高防腐效果之方法，使其含有多佐胺或其鹽前之醫藥組成物之將該醫藥組成物以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將醫藥組成物於遮光下以20~25℃保存經過28天後，利用微量吸管採取1mL醫藥組成物，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值較佳為4.0以下，更佳為3.5以下，進而較佳為3.2以下，進而更佳為3.0以下，又進而更佳為2.8以下，特佳為2.6以下，極佳為2.4以下，最佳為2.0以下。
於本發明之提高防腐效果之方法中，上述使其含有多佐胺或其鹽後之醫藥組成物之將該醫藥組成物以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將醫藥組成物於遮光下以20~25℃保存經過7天後，利用微量吸管採取1mL醫藥組成物，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值較佳為2.5以上，更佳為3.0以上，進而較佳為3.5以上，進而更佳為4.0以上。或者，於本發明之提高防腐效果之方法中，上述使其含有多佐胺或其鹽後之醫藥組成物較佳為符合第十六版日本藥典參考資訊「保存效果試驗法」之標準「類目IA」。
於本發明之提高防腐效果之方法中，上述使其含有多佐胺或其鹽後之醫藥組成物之將該醫藥組成物以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將醫藥組成物於遮光下以20~25℃保存經過28天後，利用微量吸管採取1mL醫藥組成物，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值較佳為3.0以上，更佳為3.5以上，進而較佳為4.0以上，進而更佳為4.5以上。或者，於本發明之提高防腐效果之方法中，上述使其含有多佐胺或其鹽後之醫藥組成物較佳為符合第十六版日本藥典參考資訊「保存效果試驗法」之標準「類目IA」。
[實施例]
以下表示製劑例及防腐效果試驗之結果，該等製劑例及試驗結果用於更好理解本發明，並非限定本發明之範圍。
製劑例
以下表示本發明之代表性製劑例。再者，下述製劑例中各成分之調配量係製劑1mL中之含量。
製劑例1(多劑量型容器中)
製劑例2(多劑量型容器中)
多佐胺 20mg
再者，可適當調整上述製劑例1及2中之多佐胺、噻嗎洛爾及添加劑之種類或調配量而獲得所需之組成物。
防腐效果試驗(1)
1.試驗製劑之製備
混合將鹽酸多佐胺(22.26mg)、馬來酸噻嗎洛爾(6.83mg)、檸檬酸鈉(2.94mg)及甘露醇(16mg)溶解於水並進行過濾除菌而得之液A與將羥乙基纖維素(4.75mg)另行溶解於水並進行高壓蒸汽滅菌而得之液B，於利用pH調整劑調整至pH 5.7後，添加水並將總量設為1mL，藉此製備實施例1之製劑。實施例2及比較例1~2以與實施例1相同之方式進行製備。
實施例1(1mL中)
利用與實施例1之製備方法相同之方法製備示於表1之實施例2~3及比較例1之製劑。
實施例2(1mL中)
實施例3(1mL中)
比較例1(1mL中)
2.試驗方法
使用以下菌株作為接種菌。
細菌：
大腸桿菌，Escherichia Coli ATCC 8739(亦稱作E.coli)
綠膿桿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027(亦稱作P.aeruginosa)
金黃色葡萄球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538(亦稱作S.aureus)
酵母菌及黴菌類：
念珠菌，Candida albicans ATCC 10231(亦稱作C.albicans)
黑麯黴，Aspergillus brasiliensis ATCC16404(亦稱作A.brasiliensis)
以由各製劑所組成之試驗試樣中之菌液濃度成為105~106個/mL(5菌種全體)之方式將接種菌液接種於試驗試樣。具體而言，以成為107~108cfu/mL之方式製備接種菌液，以該接種菌液成為105~106cfu/mL之方式將各接種菌液接種於由實施例1~3及比較例1之製劑所組成之試驗試樣，均勻混合製成試樣。將該等試樣於遮光下以20~25℃保存， 於各採樣點(6小時後、24小時後、7天後、14天後或28天後)利用微量吸管自各試樣採取1mL，測定活菌數。於各採樣點打開試樣溶液之封蓋實施採樣，進行閉合封蓋之操作。
3.試驗結果及探討
將試驗結果示於表1。表1之試驗結果以接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值表示，例如於「1」之情形時表示檢驗時之活菌數減少至接種菌數之10%。
如表1所示，含有多佐胺或其鹽之實施例1~3之製劑對任一菌均表現出防腐效果。與此相對，不含多佐胺或其鹽之比較例1之製劑 之防腐效果較差，對大腸桿菌防腐效果尤其較弱。藉此提示，本發明之防腐劑對多種菌種表現出優異之防腐效果，即便裝進多劑量型容器重複開合容器使用亦能充分發揮防腐效果。又，除多佐胺或其鹽外亦含有噻嗎洛爾或其鹽之實施例1~2之製劑表現出尤為優異之防腐效果。
防腐效果試驗(2)
1.試驗製劑之製備
利用與實施例1之製備方法相同之方法製備實施例4~7之製劑。
實施例4(1mL中)
實施例5(1mL中)
pH 6.5
實施例6(1mL中)
實施例7(1mL中)
2.試驗方法
利用與防腐效果試驗(1)之2.試驗方法相同之方法實施防腐效果試驗。但採樣點設為7天後、14天後或28天後。
3.試驗結果及探討
將試驗結果示於表2。表2之試驗結果以接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值表示。
如表2所示，含有多佐胺或其鹽之實施例4~7之製劑儘管不含氯化苄烷銨，仍對任一菌表現出防腐效果。藉此提示，本發明之防腐劑對多種菌種表現出優異之防腐效果，即便裝進多劑量型容器並重複開合容器使用亦能充分發揮防腐效果。
防腐效果試驗(3)
1.試驗製劑之製備
利用與實施例1之製備方法相同之方法製備比較例2及3之製劑。
比較例2(1mL中)
比較例3(1mL中)
2.試驗方法
利用與防腐效果試驗(1)之2.試驗方法相同之方法實施防腐效果試驗。但採樣點設為7天後。
3.試驗結果及探討
將試驗結果示於表3。表3之試驗結果以接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值表示。
如表3所示，含有已知具有一定防腐效果之乙二胺四乙酸二鈉二水合物而不含多佐胺或其鹽之比較例2及3之製劑相較於含有多佐胺或其鹽之實施例7之製劑，對大腸桿菌或金黃色葡萄球菌之防腐效果尤其較弱。

Claims (15)

  1. 一種防腐劑，其含有多佐胺(dorzolamide)或其鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之防腐劑，其用於裝進多劑量型容器之醫藥組成物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項中任一項之防腐劑，其用於不含氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)之醫藥組成物。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之防腐劑，其用於不含硼酸或其鹽之醫藥組成物。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之防腐劑，其中，多佐胺或其鹽係鹽酸多佐胺(dorzolamide hydrochloride)。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之防腐劑，其與乙二胺四乙酸或其鹽組合使用。
  7. 如申請專利範圍第6項之防腐劑，其中，乙二胺四乙酸之鹽係乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉或乙二胺四乙酸二鈉二水合物。
  8. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1至7項中任一項之防腐劑且不含上述防腐劑以外之防腐劑，或含有特定量之上述防腐劑以外之防腐劑，上述特定量係於由上述防腐劑以外之防腐劑及水組成的試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將上述試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過28天後，利用微量吸管採取1mL上述試 驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為4.0以下之量，且於醫藥組成物含有硼酸或其鹽之情形時，其含量未達0.001%(w/v)，裝進能重複使用之容器。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其含有0.0001~0.1%(w/v)之乙二胺四乙酸或其鹽。
  10. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1至7項中任一項之防腐劑，不含上述防腐劑以及乙二胺四乙酸及其鹽以外之防腐劑，且含有0.0001~0.1%(w/v)之乙二胺四乙酸或其鹽，裝進能重複使用之容器。
  11. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1至7項中任一項之防腐劑，不含氯化苄烷銨，不含多佐胺及其鹽以及上述防腐劑以外之防腐劑，或含有特定量之多佐胺及其鹽以及上述防腐劑以外之防腐劑，上述特定量係於由上述防腐劑以外之防腐劑及水組成之試驗試樣中，以大腸桿菌(Escherichia Coli)之ATCC 8739之菌液濃度處於105~106cfu/mL之範圍內之方式接種菌並均勻混合，於將上述試驗試樣於遮光下以20~25℃保存經過28天後，利用微量吸管採取1mL上述試驗試樣，接種時之菌數(B)相對於測定活菌數時之菌數(A)之比(B/A)之常用對數值為4.0以下之量，且其含有0.0001~0.1%(w/v)之乙二胺四乙酸或其鹽，且於醫藥組成物含有硼酸或其鹽之情形時，其含量未達0.001%(w/v)，裝進能重複使用之容器。
  12. 如申請專利範圍第8至11項中任一項之醫藥組成物，其中，多佐胺或其鹽之含量為0.1-5%(w/v)。
  13. 如申請專利範圍第8至12項中任一項之醫藥組成物，其含有多佐胺或其鹽作為醫藥之有效成分。
  14. 一種產品，其具備申請專利範圍第8至13項中任一項之醫藥組成物及能重複使用之容器。
  15. 一種方法，其藉由使裝進能重複使用之容器的醫藥組成物中含有多佐胺或其鹽而提高防腐效果。
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