JP6886878B2 - ドルゾラミドとチモロールと界面活性剤を含有する医薬組成物 - Google Patents

ドルゾラミドとチモロールと界面活性剤を含有する医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、ドルゾラミド又はその塩、チモロール又はその塩及び０．００１〜５％（ｗ／ｖ）のベンザルコニウム塩化物以外の界面活性剤を含有し、ベンザルコニウム塩化物を含有しない医薬組成物に関する。
炭酸脱水酵素阻害剤であるドルゾラミド及び受容体遮断薬であるチモロールは眼圧下降作用を示すことから緑内障又は高眼圧症の治療に有用である。そして、ドルゾラミドとチモロールの両方を含有する組成物は高眼圧の処置に特に有用であることが特許文献１に記載されており、ドルゾラミドとチモロールを含有する製剤がコソプト（登録商標）配合点眼液として販売されている。
ところで、点眼液は、繰り返しの使用に伴う菌類等の繁殖を防止するため、一定以上の防腐効力が必要であり、上述のコソプト（登録商標）配合点眼液には防腐剤としてベンザルコニウム塩化物が配合されている。しかし、塩化ベンザルコニウムには細胞障害性があり、曝露量が増えると角膜上皮障害を引き起こす可能性がある（非特許文献１。従って、安全性や製造コスト等の観点から、ベンザルコニウム塩化物を含まない新たな点眼液が望まれている。
特許第２５２７５１３号公報
日本の眼科，５８（１０），９４５−９５０（１９８７）
本発明者らは、ドルゾラミド又はその塩及びチモロール又はその塩を含有し、ベンザルコニウム塩化物を含有しない医薬組成物を研究する過程において、ドルゾラミド又はその塩及びチモロール又はその塩を含有する医薬組成物がベンザルコニウム塩化物を含有しない場合、ベンザルコニウム塩化物を含有する場合に比べて医薬組成物の一滴量が大幅に増加することを見出した。医薬組成物の一滴量の大幅な増加は、製品中の医薬組成物の総量を増加に繋がり、将来的な大きな製品設計の変更や製品製造プロセスの見直しの可能性を内在する。よって、新たな医薬組成物を開発するにあたり、医薬組成物の一滴量を既存の製品の一滴量と同等とすることは、従来の製品設計や製品製造プロセスを有効に活用でき、医薬の開発スピードや医薬の開発経済性の面で大きなメリットがあり好ましい。
このように、医薬組成物の一滴量が低減されることが望まれる一方で、上述のとおり、ベンザルコニウム塩化物を含まない新たな点眼液が望まれている。
したがって、ドルゾラミド又はその塩及びチモロール又はその塩を含有する医薬組成物において、ベンザルコニウム塩化物を含有しないにもかかわらず、その一滴量を低減させることが求められている。
本発明の課題は、ドルゾラミド又はその塩及びチモロール又はその塩を含有する医薬組成物において、ベンザルコニウム塩化物を含有しないにもかかわらず、医薬組成物の一滴量を、ベンザルコニウム塩化物を含有するその医薬組成物の一滴量と同等の量に近づけるように制御することである。
本発明者らは、意外にも、ドルゾラミド又はその塩及びチモロール又はその塩を含有する医薬組成物において、ベンザルコニウム塩化物を含有しないにもかかわらず、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）のベンザルコニウム塩化物以外の界面活性剤を含有させることで、医薬組成物の一滴量が制御されることを見出し、本発明を完成した。具体的に、本発明は以下を提供する。
（１） ドルゾラミド又はその塩、チモロール又はその塩及び０．００１〜５％（ｗ／ｖ）のベンザルコニウム塩化物以外の界面活性剤を含有し、ベンザルコニウム塩化物を含有しない医薬組成物。
（２） ドルゾラミド又はその塩がドルゾラミド塩酸塩である、（１）記載の医薬組成物。
（３） チモロール又はその塩が、チモロールマレイン酸塩である、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（４） 界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、（１）〜（３）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（５） 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも一つの非イオン性界面活性剤を含む、（４）記載の医薬組成物。
（６） 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、（４）記載の医薬組成物。
（７） 非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又はポリオキシル３５ヒマシ油である、（４）記載の医薬組成物。
（８） 界面活性剤が、カチオン性界面活性剤である、（１）〜（３）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（９） カチオン性界面活性剤が、クロルヘキシジン及びその塩からなる群より選択される少なくとも一つのカチオン性界面活性剤を含む、（８）記載の医薬組成物。
（１０） ドルゾラミド又はその塩の含有量が０．１〜５％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（９）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（１１） チモロール又はその塩の含有量が０．０１−２％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（１０）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（１２） 界面活性剤の含有量が、０．０３〜０．８％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（１３） 界面活性剤の含有量が、０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（１２）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（１４） ｐＨが３．０〜８．０である、（１）〜（１３）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（１５） ヒドロキシエチルセルロースをさらに含有する、（１）〜（１４）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（１６） エデト酸又はその塩をさらに含有する、（１）〜（１５）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（１７） クエン酸又はその塩をさらに含有する、（１）〜（１６）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（１８） 点眼容器に入れられた、（１）〜（１７）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（１９） 点眼容器の滴下口の外径が２．０〜４．５ｍｍである、（１８）記載の医薬組成物。
（２０） 緑内障又は高眼圧症の治療に用いられる、（１）〜（１９）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（２１） 緑内障又は高眼圧症を治療するための薬剤の製造における、（１）〜（２０）のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
（２２） ドルゾラミド又はその塩、及び、チモロール又はその塩を含有し、ベンザルコニウム塩化物を含有しない医薬組成物に、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）のベンザルコニウム塩化物以外の界面活性剤を含有させることによる、医薬組成物の一滴量を制御する方法。
なお、前記（１）から（２２）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
本発明によれば、ドルゾラミド又はその塩及びチモロール又はその塩を含有する医薬組成物において、ベンザルコニウム塩化物を含有しないにもかかわらず、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）のベンザルコニウム塩化物以外の界面活性剤を含有することにより、医薬組成物の一滴量が制御され、ベンザルコニウム塩化物を含有するその医薬組成物と同等の一滴量に近づけることができる。
以下に、本発明について詳細に説明するが、本発明はこれに特に限定されない。
本発明の医薬組成物において、含有されるドルゾラミドは、化学名（4S, 6S）-4-Ethylamino-6-methyl-5, 6-dihydro-4H-thieno［2, 3-b］thiopyran-2-sulfonamide 7, 7-dioxideで表される化合物である。ドルゾラミドは、市販又は公知の製造方法により得られるものであれば、特に制限されない。
本発明の医薬組成物において、含有されるチモロールは、化学名（2S）-1-［（1, 1-Dimethylethyl）amino］-3-（4-morpholin-4-yl-1, 2, 5-thiadiazol-3-yloxy）propan-2-olで表される化合物である。チモロールは、市販又は公知の製造方法により得られるものであれば、特に制限されない。
本発明の医薬組成物において、含有されるドルゾラミド及びチモロールは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。
アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。
アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。
ドルゾラミドの塩としては、一塩酸塩（ドルゾラミド塩酸塩）が特に好ましく、チモロールの塩としては、一マレイン酸塩（チモロールマレイン酸塩）が特に好ましい。
本発明の医薬組成物において、ドルゾラミド及びチモロール並びにそれらの塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。チモロールの水和物としては、ヘミハイドレートが好ましい。
本発明の医薬組成物において、ドルゾラミド又はその塩の含有量は、医薬として許容される量であれば、特に制限されないが、０．１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２〜４％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．３〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．４〜２．５％（ｗ／ｖ）がもっと好ましく、０．５〜２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）又は２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、本発明の防腐剤が使用される医薬組成物においてドルゾラミドの塩が含有される場合、これらの値はフリーのドルゾラミドに換算した含有量である。なお、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、ドルゾラミド）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。また、本明細書中に記載の全ての％（ｗ／ｖ）は、％（ｗ／ｗ）と読み替えてもよい。「％（ｗ／ｗ）」は、本発明の医薬組成物１００ｇ中に含まれる対象成分（ここでは、ドルゾラミド）の質量（ｇ）を意味する。
本発明の医薬組成物において、含有されるチモロール又はその塩の含有量は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば特に制限されないが、０．０１〜２％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜０．８％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜０．７％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。なお、本発明の医薬組成物においてチモロールの塩が含有される場合は、これらの値はフリーのチモロールに換算した含有量である。
ドルゾラミド又はその塩の含有量は、治療効果及び防腐効果の観点から、チモロール又はその塩の含有量に対し、０．１〜１０倍が好ましく、０．５〜８倍がより好ましく、１倍〜５倍であることがさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）のベンザルコニウム塩化物以外の界面活性剤を含むことで、ベンザルコニウム塩化物を含まないにもかかわらず、一滴量が低減される。その理由は、従来のベンザルコニウム塩化物を含む医薬組成物は、ベンザルコニウム塩化物が防腐効果を奏する一方で、医薬組成物の一滴量を低減させる効果を担っていたと考えられるが、本発明においては界面活性剤がベンザルコニウム塩化物の代わりの役割を担うためと推測される。
本発明の医薬組成物において、含有される界面活性剤は、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤であれば特に制限はない。そのような界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤が挙げられる。
非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥ ＴＰＧＳ等が挙げられ、これらのうち、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも一つを含むことが好ましく、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが特に好ましく、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのうち、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル）が最も好ましい。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６５、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート等が挙げられる。
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０〜１００が好ましく、２０〜８０がより好ましく、４０〜７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が好ましい。
ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５〜１００が好ましく、２０〜５０がより好ましく、３０〜４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられ、ポリオキシル３５ヒマシ油が好ましい。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
ビタミンＥ ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
本発明の医薬組成物に非イオン性界面活性剤を配合する場合の非イオン性界面活性剤の含有量は、０．００１〜５（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０３〜０．８％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０４〜０．６％（ｗ／ｖ）がもっと好ましく、０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）が一層好ましく、０．０７〜０．４％（ｗ／ｖ）がことさら好ましく、０．０９〜０．３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１〜０．２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシルエチル−２−アルキルイミダゾリン、クロルヘキシジン又はそれらの塩等が挙げられ、クロルヘキシジン又はその塩が好ましく、クロルヘキシジングルコン酸塩が最も好ましい。
本発明の医薬組成物にカチオン性界面活性剤を配合する場合のカチオン性界面活性剤の含有量は、０．００１〜５（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。
本発明の医薬組成物にアニオン性界面活性剤を配合する場合のアニオン性界面活性剤の含有量は、０．００１〜５（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５〜２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５〜０．０１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
本発明の医薬組成物には、必要に応じて添加剤を用いることができ、添加剤としては、高分子量重合体、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤等を加えることができる。
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な高分子量重合体を適宜配合することができる。高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられ、ヒドロキシエチルセルロースが好ましい。
本発明の医薬組成物において、高分子量重合体は、１％（ｗ／ｖ）水溶液としたときの粘度（特にヒドロキシエチルセルロースの粘度）が、２５℃において、５０〜１０００００（ｍＰａ・ｓ）であるものが好ましく１００〜３００００（ｍＰａ・ｓ）であるものがより好ましく、５００〜１００００（ｍＰａ・ｓ）であるものがさらに好ましく、１０００〜５０００（ｍＰａ・ｓ）であるものが特に好ましく、２０００〜４０００（ｍＰａ・ｓ）であるものが最も好ましい。高分子量重合体の粘度は、高分子量重合体のみを含む１％（ｗ／ｖ）水溶液について、２５℃においてオスワルド型粘度計を用いた毛細管粘度計法により測定する。
本発明の医薬組成物に高分子量重合体を配合する場合の高分子量重合体の含有量は、高分子量重合体の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。
リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。クエン酸又はその塩が好ましく、クエン酸ナトリウムが特に好ましい。
本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、塩化ナトリウムが好ましい。非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられ、マンニトールが好ましい。本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０２〜７％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８〜３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物が特に好ましい。
本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００２〜０．０８％（ｗ／ｖ）がもっと好ましく、０．００３〜０．０５％（ｗ／ｖ）が一層好ましく、０．００５〜０．０３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００７〜０．０１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、本発明の医薬組成物においてエデト酸の塩又はその水和物が含有される場合、これらの値はエデト酸の塩又はその水和物の質量を基に計算された含有量である。
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．０２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５〜０．０１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤の例としては、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、エデト酸又はその塩等が挙げられる。エデト酸の塩の例としては、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物が特に好ましい。
本発明の医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１〜３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、エデト酸又はその塩は安定化剤として医薬組成物に添加されることもあり、本発明の医薬組成物にエデト酸又はその塩を含む場合は、０．０００１〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００２〜０．０８％（ｗ／ｖ）がもっと好ましく、０．００３〜０．０５％（ｗ／ｖ）が一層好ましく、０．００５〜０．０３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００７〜０．０１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。これらの値は本発明の医薬組成物に含まれるエデト酸及びその塩の総量としてその値であり、エデト酸の塩又はその水和物の質量を基に計算される。
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を適宜配合することができる。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、クエン酸が好ましい。
本発明の医薬組成物は、高分子量重合体としてヒドロキシエチルセルロースを、緩衝剤としてクエン酸又はその塩を、防腐剤としてエデト酸又はその塩をそれぞれ組み合わせて含むことが特に好ましい。この場合において、それぞれの成分の含有量は、ヒドロキシエチルセルロースが０．００１〜５％（ｗ／ｖ）、クエン酸又はその塩が０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）、エデト酸又はその塩が０．０００１〜０．５％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、ヒドロキシエチルセルロースが０．０１〜３％（ｗ／ｖ）、クエン酸又はその塩が０．０１〜５％（ｗ／ｖ）、エデト酸又はその塩が０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、ヒドロキシエチルセルロースが０．１〜２％（ｗ／ｖ）、クエン酸又はその塩が０．１〜３％（ｗ／ｖ）、エデト酸又はその塩が０．００３〜０．０５％（ｗ／ｖ）であることがさらに好ましく、ヒドロキシエチルセルロースが０．２〜１％（ｗ／ｖ）、クエン酸又はその塩が０．２〜２％（ｗ／ｖ）、エデト酸又はその塩が０．００７〜０．０１％（ｗ／ｖ）であることが最も好ましい。
本発明の医薬組成物のｐＨは、医薬として許容されるｐＨであれば特に制限はなく、３．０〜８．０が好ましく、ドルゾラミドの安定性の観点から、３．０〜６．０がより好ましく、４．０〜６．０がさらに好ましく、５．０〜６．０がもっと好ましく、５．５〜６．０が特に好ましく、５．５〜５．８が最も好ましい。
本発明の医薬組成物の浸透圧比（生理食塩液に対する）は、適宜調整することができるが、０．１−２．４が好ましく、０．７〜２．１がより好ましく、０．９〜１．１が特に好ましく、約１が最も好ましい。
本発明の医薬組成物の粘度は、適宜調整することができるが、オスワルド型粘度計を用いた毛細管粘度計法、２５℃において、５０〜７００（ｍＰａ・ｓ）であることが好ましく、５５〜５００（ｍＰａ・ｓ）であることがより好ましく、６０〜３００（ｍＰａ・ｓ）であることがさらに好ましく、６５〜２００（ｍＰａ・ｓ）であることが特に好ましく、６５〜１７０（ｍＰａ・ｓ）であることが最も好ましい。
本発明の医薬組成物は、無色澄明、わずかに粘稠性のある無菌水性の医薬組成物であることが望ましく、特に点眼用組成物（点眼剤）であることが特に好ましい。
本発明の医薬組成物は、ユニットドーズ型点眼容器やマルチドーズ型点眼容器に入れることができ、マルチドーズ型点眼容器に入れられることが好ましい。ユニットドーズ型点眼容器とは一回使い切りの点眼容器であり、マルチドーズ型点眼容器とは複数回使用することを目的にキャップ等の開閉を自由に行えるようにした点眼容器である。逆流防止機能等の防腐効果を発揮するための特別な構造を有するＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ Ｍｕｌｔｉ Ｄｏｓｅ）点眼容器に入れてもよい。点眼容器の素材に特に制限はなく、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製等の点眼容器を用いることができる。点眼容器の滴下口の外径は、２．０〜４．５ｍｍが好ましく、２．５〜４．０ｍｍがより好ましく、３．０〜３．６ｍｍが最も好ましい。
本医薬組成物の一滴量は、点眼容器の滴下口の口径等により変わりうるが、２８〜３６μＬであることが好ましく、２９〜３５μＬであることがより好ましく、３０〜３４μＬであることが最も好ましい。或いは、２８〜３６ｍｇであることが好ましく、２９〜３５ｍｇであることがより好ましく、３０〜３４ｍｇであることが最も好ましい。本医薬組成物の一滴量は、容器胴部を通常の点眼剤の使用と同様に押す等して一滴滴下した後、天秤で質量を測定すること等により測定することができる。例えば、室温で、点眼容器を上向きにし、キャップをはずした後、点眼容器を真下に向けて、容器胴部をできるだけゆっくり（例えば、２〜５秒、好ましくは３秒程度）と押し、天秤に置いた受け皿に一滴滴下する。一滴滴下後は、容器を下向きに保持したまま、容器胴部に加えている力を緩める。天秤で一滴量の質量を測定することにより、本発明組成物の一滴の質量を測定することができる。また、測定された本発明組成物の一滴量の質量と本医薬組成物の比重から、本発明組成物の一滴量の体積も容易に計算することができる。なお、異なる医薬組成物のそれぞれ一滴量同士を比較するときは、それぞれを同条件（例えば、同様の温度、同様の点眼容器、同様の滴下条件（例えば、滴下時の点眼容器の傾ける角度、容器胴部に加える力及び時間）、同様の一滴量の質量の測定方法）で一滴量を算出したもの同士を比較して行う。
本発明の医薬組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されないが、特に点眼剤が好ましく、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
本発明の医薬組成物は、緑内障又は高眼圧症の治療剤として有用である。
本発明の医薬組成物を投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量に特に制限はないが、１回１〜３滴、１日１〜５回点眼するのが好ましく、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼するのがより好ましく、１回１滴、１日３回点眼するのが最も好ましい。
本発明の医薬組成物は、コンタクトレンズ（装着者）用として有用である。適用されるコンタクトレンズの種類に特に制限はなく、具体的には、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ等が挙げられ、酸素透過性コンタクトレンズでもよい。ソフトコンタクトレンズとしては、含水ソフトコンタクトレンズ、非含水ソフトコンタクトレンズ、（非イオン性）シリコーンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ等が挙げられる。
上記の本発明の医薬組成物の詳細な説明は、緑内障又は高眼圧症を治療するための薬剤の製造における本発明の医薬組成物の使用、及び、本発明の医薬組成物の一滴量を制御する方法にも適用される。
本発明の医薬組成物の一滴量を制御する方法は、ドルゾラミド又はその塩及びチモロール又はその塩を含有し、ベンザルコニウム塩化物を含有しない医薬組成物に、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）のベンザルコニウム塩化物以外の界面活性剤を含有させることを含む。
本発明の医薬組成物の一滴量を制御する方法によれば、ドルゾラミド又はその塩及びチモロール又はその塩を含有し、ベンザルコニウム塩化物を含有しない医薬組成物の一滴量を制御することができ、ベンザルコニウム塩化物を含有する医薬組成物の一滴量と同等に近づけるように制御することができる。つまり、ドルゾラミド又はその塩、チモロール又はその塩及びベンザルコニウム塩化物を含有する医薬組成物において、ベンザルコニウム塩化物を含有しない医薬組成物とすると一滴量は増加してしまうが、このベンザルコニウム塩化物を含有しない医薬組成物に０．００１〜５％（ｗ／ｖ）のベンザルコニウム塩化物以外の界面活性剤を含有させることにより医薬組成物の一滴量は減少し、ベンザルコニウム塩化物を含有する医薬組成物の一滴量と同等に近づけるように制御することができる。なお、「医薬組成物の一滴量の制御」とは、医薬組成物の一滴量を下方方向に制御すること（つまり、医薬組成物の一滴量を減少させる方向への制御）を意味する。
以下に製剤例及び粘度測定試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。
製剤例１
ドルゾラミド １０ｍｇ
チモロール ５ｍｇ
ポリソルベート８０ ０．１ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．６５
製剤例２
ドルゾラミド ２０ｍｇ
チモロール ５ｍｇ
ポリソルベート８０ ０．１ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ５．６５
なお、前記製剤例１及び２におけるドルゾラミド、チモロール及び界面活性剤の種類や配合量、並びに、ｐＨを適宜調整し所望の組成物を得ることができる。
粘度測定試験
１．被験製剤の調製
＜ベンザルコニウム塩化物を含有する製剤（ＢＡＫ含有製剤）の調製＞
ヒドロキシエチルセルロース（０．９５ｇ）を滅菌精製水に溶解し、高圧蒸気滅菌（１２１℃、３０分）し、０．９５％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液とした。また、ドルゾラミド塩酸塩（２．７８２５ｇ）、チモロールマレイン酸塩（１．７０７５ｇ）、クエン酸ナトリウム水和物（０．７３５ｇ）、Ｄ−マンニトール（７．５ｇ）を滅菌精製水に溶解し、２．５倍濃厚液Ａとした。そして、１０％（ｗ／ｖ）ベンザルコニウム塩化物溶液を滅菌精製水で希釈し０．５％ベンザルコニウム塩化物溶液とした。２．５倍濃厚液Ａ１２ｍＬに０．５％（ｗ／ｖ）ベンザルコニウム塩化物溶液０．３ｍＬを投入し、さらに０．９５％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液１５ｇを投入し、撹拌した。そして１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ５．６５に調整した。滅菌精製水を加え全量３０ｇに調整することにより、ＢＡＫ（ベンザルコニウム塩化物）を含有する溶液を調製した。調製した溶液（５ｍＬ）をポリエチレン製の点眼容器（ノズル先端の外径；３．２ｍｍ）に入れてＢＡＫ含有製剤１を調製した。ＢＡＫ含有製剤１の調製方法と同様の方法にてＢＡＫ含有製剤２を調製した。
＜実施例及び比較例の製剤の調製＞
ポリソルベート８０を０．０１５ｇ秤量し、上記＜ベンザルコニウム塩化物を含有する製剤（ＢＡＫ含有製剤）の調製＞における方法と同様に調製した２．５倍濃厚液Ａ１２ｍＬに０．９５％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液１５ｇを投入し、撹拌後１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ５．６５に調整し、滅菌精製水を加え全量３０ｇに調整することにより、ＢＡＫを含有しない溶液を調製した。調製した溶液（５ｍＬ）をポリエチレン製の点眼容器に入れて実施例１の製剤を調製した。配合成分・配合量を表１及び表２に示すとおりに変更した点以外は、実施例１の調製方法と同様の方法にて実施例２〜９、比較例１及び比較例２の製剤を調製した。
２．試験方法
室温で、各製剤の点眼容器を上向きにし、キャップをはずした後、点眼容器を真下に向けて、容器胴部を親指と人差し指で約３秒かけてゆっくりと押し、セミミクロ天秤に置いた受け皿に一滴滴下した。一滴滴下後は、容器を下向きに保持したまま、容器胴部に加えている力を緩めた。セミミクロ天秤で質量を測定することにより、各製剤の一滴量を測定した。各製剤についての試験は、全て同じ条件で行った。
３．試験結果及び考察
試験結果を表１及び表２に示す。
Figure 0006886878
Figure 0006886878
表１及び表２に示されるように、界面活性剤（ポリソルベート８０）及びベンザルコニウム塩化物を含まない比較例１及び比較例２の製剤の一滴量は、界面活性剤を含まないがベンザルコニウム塩化物を含有するＢＡＫ含有製剤１及びＢＡＫ含有製剤２の一滴量のおよそ１．４倍であった。一方、本発明にあたる、ドルゾラミド塩酸塩、チモロールマレイン酸及び０．０５〜０．５％（ｗ／ｗ）の界面活性剤（ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、又はポリオキシル３５ヒマシ油）を含有し、ベンザルコニウム塩化物を含有しない実施例１〜９の製剤の一滴量は、ＢＡＫ含有製剤１及びＢＡＫ含有製剤２の一滴量と同程度であった。この結果から、ドルゾラミド又はその塩及びチモロール又はその塩を含有する医薬組成物において、ベンザルコニウム塩化物を含有しなくても、界面活性剤を含む事で、医薬組成物の一滴量をベンザルコニウム塩化物を含有する医薬組成物の一滴量と同等の量に近づけることができることがわかった。また、実施例４、５、８及び９の比較から、界面活性剤としては、特に、ポリソルベート８０が優れることがわかった。

Claims (19)

  1. ドルゾラミド又はその塩、チモロール又はその塩及び０．００１〜０．８％（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤を含有し、
    ｐＨが３．０〜６．０であり、かつ、
    ベンザルコニウム塩化物を含有しない、医薬組成物（ただし、０．００１％〜１０％（ｗ／ｖ）の超分岐ポリマー又は０．１％〜１０％（ｗ／ｖ）超分岐ポリエステルと、０．０５〜１％（ｗ／ｖ）のチモロールと、０．０５〜５％（ｗ／ｖ）のドルゾラミドと、０．０５〜５％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ８０００と、０．０５〜５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む眼科用組成物を除く。）。
  2. 前記ドルゾラミド又はその塩がドルゾラミド塩酸塩である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 前記チモロール又はその塩が、チモロールマレイン酸塩である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも一つの非イオン性界面活性剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又はポリオキシル３５ヒマシ油である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記ドルゾラミド又はその塩の含有量が０．１〜５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記チモロール又はその塩の含有量が０．０１−２％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記非イオン性界面活性剤の含有量が、０．０３〜０．８％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記非イオン性界面活性剤の含有量が、０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. ｐＨが４．０〜６．０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. ヒドロキシエチルセルロースをさらに含有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. エデト酸又はその塩をさらに含有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. クエン酸又はその塩をさらに含有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 点眼容器に入れられた、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 点眼容器の滴下口の外径が２．０〜４．５ｍｍである、請求項１５記載の医薬組成物。
  17. 緑内障又は高眼圧症の治療に用いられる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 緑内障又は高眼圧症を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  19. ドルゾラミド又はその塩、及び、チモロール又はその塩を含有し、ｐＨが３．０〜６．０であり、かつ、ベンザルコニウム塩化物を含有しない医薬組成物に、０．００１〜０．８％（ｗ／ｖ）の非イオン性界面活性剤を含有させることによる、医薬組成物の一滴量を制御する方法。
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