TW202404569A - 含有賽佩普斯特(Sepetaprost)之眼科用組合物 - Google Patents

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中山祥江
眞崎賢治
吉井健太
前家理宏
谷川誠一
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Abstract

本發明之目的在於發現一種使含有賽佩普斯特(Sepetaprost)之眼科用組合物穩定化之方法，更具體而言，在於發現一種於高溫下仍能夠穩定地維持賽佩普斯特之方法，進而，在於發現一種能夠維持該眼科用組合物之保存效能之方法。 本發明之眼科用組合物含有0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特，且pH值為5～8之範圍內。

Description

含有賽佩普斯特(Sepetaprost)之眼科用組合物
本發明係關於一種含有賽佩普斯特之眼科用組合物(以下，亦稱為本發明之眼科用組合物)。
青光眼係因各種病因導致眼壓上升，眼球之內部組織(視網膜、視神經等)受損從而存在導致失明之危險性之難治性眼病。作為青光眼之治療方法，一般為眼壓下降療法，作為其代表性者，有藥物療法、雷射治療法、手術療法等。
藥物療法使用交感神經激動劑(地匹福林等非選擇性刺激劑、溴莫尼定等α 2受體激動劑)、交感神經阻斷劑(噻嗎洛爾、苯呋洛爾、卡替洛爾、尼普洛爾、倍他洛爾、左旋布諾洛爾、美替洛爾(Metipranolol)等β受體阻斷劑；鹽酸布那唑𠯤等α 1受體阻斷劑)、副交感神經激動劑(匹魯卡品等)、碳酸脫水酵素抑制劑(乙醯唑胺等)、前列腺素類(異丙基烏諾前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素等)、Rho激酶抑制劑(利帕舒地爾)等藥物。
此處，賽佩普斯特係式(1)所表示之化合物， [化1] 於專利文獻1及專利文獻2中，其作為龐大數量之化合物之一有所記載。又，據載該化合物具有強力且持續性之眼壓下降作用，因此可成為青光眼治療劑(非專利文獻1)。
又，為了獲得更加強力之眼壓下降之效果，多個報告提出將賽佩普斯特及其他具有眼壓下降作用之藥劑組合使用。例如，專利文獻3中報告有賽佩普斯特與β受體阻斷劑之組合投予，專利文獻4中報告有賽佩普斯特與Rho激酶抑制劑之組合投予，專利文獻5中報告有賽佩普斯特與EP2促效劑之組合投予。進而，報告有一種醫藥製劑，其係含有賽佩普斯特作為有效成分之用以治療或預防青光眼或者高眼壓症者，投予給其他青光眼或高眼壓症治療用藥之效果不足之患者(專利文獻6)。又，亦報告有一種醫藥組合物，其包含賽佩普斯特，用於近視之治療、近視之預防及/或近視之發展抑制(專利文獻7)。
然而，至今仍未出現關於含有賽佩普斯特之眼科用組合物之穩定性或保存效能之研究報告。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2011/013651號 [專利文獻2]國際公開第2012/102357號 [專利文獻3]國際公開第2019/124523號 [專利文獻4]國際公開第2019/124488號 [專利文獻5]國際公開第2019/124489號 [專利文獻6]國際公開第2022/034909號 [專利文獻7]國際公開第2021/145356號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015 Apr;56(4):2547-52
[發明所欲解決之問題]
本發明人等針對含有賽佩普斯特之眼科用組合物進行各種研究，結果意外地發現於在高溫下保存含有賽佩普斯特之眼科用組合物之情形時，賽佩普斯特變得不穩定。進而，本發明人等意外地發現該眼科用組合物中所含之等張劑之種類會影響保存效能。
因此，本發明所欲解決之課題在於發現一種使含有賽佩普斯特之眼科用組合物穩定化之方法，更具體而言，在於發現一種於高溫(例如70℃)下仍能夠穩定地維持賽佩普斯特之方法，進而，在於發現一種能夠維持該眼科用組合物之保存效能之方法。 [解決問題之技術手段]
本發明人等為了解決上述課題而銳意研究，結果發現於含有賽佩普斯特之眼科用組合物中，藉由將pH值調整至5～8，能夠提高賽佩普斯特之穩定性，進而，藉由調配乙二胺四乙酸或其鹽，能夠進而提高賽佩普斯特之穩定性，從而完成本發明。
又，本發明人等意外地發現若於眼科用組合物中調配離子性等張劑，則能夠提高保存效能。另一方面，發現於氯化苄烷銨存在下，離子性等張劑之調配會降低保存效能，以及可藉由調配非離子性等張劑來維持保存效能。進而，本發明人等發現，藉由選擇含有賽佩普斯特之眼科用組合物之殺菌方法，能夠維持眼科用組合物中之賽佩普斯特之較高之保存穩定性。
即，本發明提供如下內容。 [1]一種眼科用組合物，其含有0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特，且pH值為5～8之範圍內。 [2]如[1]所記載之眼科用組合物，其進而含有超過0.01%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸或其鹽。 [3]如[2]所記載之眼科用組合物，其中乙二胺四乙酸或其鹽之濃度為0.05%(w/v)以上。 [4]如[2]所記載之眼科用組合物，其中乙二胺四乙酸或其鹽之濃度為0.05～0.5%(w/v)。 [5]如[2]所記載之眼科用組合物，其中乙二胺四乙酸或其鹽之濃度為0.05～0.2%(w/v)。 [6]如[1]至[5]中任一項所記載之眼科用組合物，其pH值為6～7之範圍內。 [7]如[1]至[5]中任一項所記載之眼科用組合物，其pH值為6.5。 [8]如[1]至[7]中任一項所記載之眼科用組合物，其進而含有等張劑。 [9]如[8]所記載之眼科用組合物，其中等張劑為離子性等張劑。 [10]如[9]所記載之眼科用組合物，其不含有氯化苄烷銨。 [11]如[9]所記載之眼科用組合物，其不含有防腐劑。 [12]如[9]至[11]中任一項所記載之眼科用組合物，其不含有非離子性等張劑。 [13]如[8]所記載之眼科用組合物，其中等張劑為非離子性等張劑。 [14]如[13]所記載之眼科用組合物，其進而含有氯化苄烷銨。 [15]如[13]或[14]所記載之眼科用組合物，其不含有離子性等張劑。 [16]一種眼科用組合物，其含有0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特、非離子性等張劑及氯化苄烷銨，且pH值為5～8之範圍內。 [17]如[16]所記載之眼科用組合物，其不含有離子性等張劑。 [18]一種眼科用組合物，其含有0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特及離子性等張劑，不含有氯化苄烷銨，且pH值為5～8之範圍內。 [19]如[18]所記載之眼科用組合物，其不含有防腐劑。 [20]一種眼科用組合物，其含有： 0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特、 超過0.01%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸或其鹽、及 離子性等張劑， 不含有非離子性等張劑及氯化苄烷銨，且 pH值為5～8之範圍內。 [21]一種眼科用組合物，其含有： 0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特、 超過0.01%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸或其鹽、及 非離子性等張劑及氯化苄烷銨， 不含有離子性等張劑，且 pH值為5～8之範圍內。 [22]如[12]至[17]、[20]及[21]中任一項所記載之眼科用組合物，其中非離子性等張劑係選自由甘露醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、海藻糖、麥芽糖、及蔗糖所組成之群中之至少一種。 [23]如[22]所記載之眼科用組合物，其中非離子性等張劑為甘露醇。 [24]如[9]至[12]、[15]、及[17]至[23]中任一項所記載之眼科用組合物，其中離子性等張劑係選自由氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、及氯化鎂所組成之群中之至少一種。 [25]如[24]所記載之眼科用組合物，其中離子性等張劑為氯化鈉。 [26]如[1]至[25]中任一項所記載之眼科用組合物，其進而含有緩衝劑。 [27]如[1]至[26]中任一項所記載之眼科用組合物，其進而含有界面活性劑。 [28]如[1]至[27]中任一項所記載之眼科用組合物，其係經殺菌處理之眼科用組合物。 [29]如[28]所記載之眼科用組合物，其中殺菌處理為過濾器過濾殺菌。 [30]一種眼科用組合物，其含有： 0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特、 0.05～0.3%(w/v)之濃度之聚山梨醇酯80、 0.1～0.5%(w/v)之濃度之檸檬酸鈉水合物、 0.05～0.5%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸鈉、及 0.5～1%(w/v)之濃度之氯化鈉， 不含有氯化苄烷銨，且 pH值為6～7。 [31]一種眼科用組合物，其含有： 0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特、 0.05～0.3%(w/v)之濃度之聚山梨醇酯80、 0.1～0.5%(w/v)之濃度之檸檬酸鈉水合物、 0.05～0.5%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸鈉、 1～6%(w/v)之濃度之甘露醇、及 0.001～0.0075%(w/v)之濃度之氯化苄烷銨，且 pH值為6～7。 [32]一種眼科用組合物，其含有： 0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特、 0.05～0.3%(w/v)之濃度之聚山梨醇酯80、 0.1～0.5%(w/v)之濃度之檸檬酸鈉水合物、 0.05～0.5%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸鈉、及 0.5～1%(w/v)之濃度之氯化鈉， 不含有氯化苄烷銨，且 pH值為6.5。 [33]一種眼科用組合物，其含有： 0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特、 0.05～0.3%(w/v)之濃度之聚山梨醇酯80、 0.1～0.5%(w/v)之濃度之檸檬酸鈉水合物、 0.05～0.5%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸鈉、 1～6%(w/v)之濃度之甘露醇、及 0.001～0.0075%(w/v)之濃度之氯化苄烷銨，且 pH值為6.5。 [34]如[1]至[33]中任一項所記載之眼科用組合物，其中賽佩普斯特之濃度為0.001～0.003%(w/v)。 [35]如[1]至[33]中任一項所記載之眼科用組合物，其中賽佩普斯特之濃度為0.002～0.003%(w/v)。 [36]如[1]至[33]中任一項所記載之眼科用組合物，其中賽佩普斯特之濃度為0.002%(w/v)。 [37]一種眼科用組合物，其含有0.002～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特，且pH值為6～7之範圍內。 [38]一種眼科用組合物，其含有0.002%(w/v)之濃度之賽佩普斯特，且pH值為6～7之範圍內。 [39]如[1]至[38]中任一項所記載之眼科用組合物，其中眼科用組合物為滴眼劑。 [40]如[1]至[39]中任一項所記載之眼科用組合物，其收容於單一劑量型滴眼容器。 [41]如[1]至[39]中任一項所記載之眼科用組合物，其收容於多劑量型滴眼容器。 [42]如[1]至[41]中任一項所記載之眼科用組合物，其收容於塑膠製滴眼容器。 [43]如[1]至[42]中任一項所記載之眼科用組合物，其用以預防或治療青光眼或高眼壓症。
進而，本發明亦關於以下內容。 [44]一種使眼科用組合物中之賽佩普斯特穩定化之方法，其特徵在於：於含有0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特之眼科用組合物中，將pH值調整至5～8之範圍內。 [45]如[44]所記載之方法，其中於含有0.002～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特之眼科用組合物中，將pH值調整至6～7之範圍內。 [46]如[44]或[45]所記載之方法，其中於含有0.002%(w/v)之濃度之賽佩普斯特之眼科用組合物中，將pH值調整至6～7之範圍內。 [47]一種使含有賽佩普斯特之眼科用組合物穩定化之方法，其特徵在於：調配超過0.01%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸或其鹽，且將pH值調整至5～8之範圍內。 [48]一種賦予含有賽佩普斯特之眼科用組合物保存效能之方法，其特徵在於：調配離子性等張劑。 [49]一種賦予含有賽佩普斯特之眼科用組合物保存效能之方法，其特徵在於：調配非離子性等張劑及氯化苄烷銨。 [50]一種使含有賽佩普斯特之眼科用組合物中之賽佩普斯特穩定化之方法，其包括對上述眼科用組合物進行殺菌處理之步驟。 [51]如[50]所記載之方法，其中殺菌處理為過濾器過濾殺菌。 [52]一種抑制含有賽佩普斯特之眼科用組合物中之賽佩普斯特之含量減少之方法，其包括對上述眼科用組合物進行過濾器過濾殺菌處理之步驟。 [53]一種使如[1]至[43]中任一項所記載之眼科用組合物中之賽佩普斯特穩定化之方法，其包括將上述眼科用組合物收容於塑膠製滴眼容器中之步驟。 [54]一種眼科用醫藥製品，其特徵在於：如[1]至[43]中任一項所記載之眼科用組合物收容於單一劑量型滴眼容器或多劑量型滴眼容器中。 [55]一種眼科用醫藥製品，其特徵在於：如[1]至[43]中任一項所記載之眼科用組合物收容於塑膠製滴眼容器中。 [56]一種眼科用醫藥製品之製造方法，其包括對如[1]至[43]中任一項所記載之眼科用組合物進行殺菌處理之步驟。 [57]如[56]所記載之製造方法，其中殺菌處理為過濾器過濾殺菌。 [58]如[56]或[57]所記載之製造方法，其進而包括將經殺菌處理之眼科用組合物收容於滴眼容器中之步驟。 [59]如[56]至[58]中任一項所記載之製造方法，其中滴眼容器為塑膠製滴眼容器。 [60]如[56]至[59]中任一項所記載之製造方法，其中滴眼容器為單一劑量型滴眼容器或多劑量型滴眼容器。
再者，上述[1]至[60]之各構成可任意選擇2個以上加以組合。 [發明之效果]
根據本發明，能夠提高眼科用組合物中之賽佩普斯特之穩定性，且能夠提供一種即便於流通過程或儲存過程中暴露於高溫下，其穩定性仍能夠維持之眼科用組合物。又，於本發明中，能夠提供一種除能夠維持賽佩普斯特之穩定性以外，藉由使用適當種類之等張劑還能夠維持保存效能之眼科用組合物。進而，於本發明中，能夠提供一種藉由選擇含有賽佩普斯特之眼科用組合物之殺菌方法，能夠使眼科用組合物中之賽佩普斯特維持較高之保存穩定性的眼科用組合物。
以下，詳細地對本發明進行說明。
於本發明中，賽佩普斯特係下述式(1)所表示之化合物(CAS登記號：1262873-06-2)， [化2] 其亦稱為4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-7-羥基八氫-2H-環戊[b]㗁庚英-3-基}丁酸2-丙酯、或ONO-9054。
賽佩普斯特可根據國際公開第2011/013651號(專利文獻1)或國際公開第2018/003945號所記載之方法、該技術領域中之通常之方法等進行製造。
於賽佩普斯特存在幾何異構物及/或光學異構物之情形時，該等異構物亦包括在本發明之範圍內。
於賽佩普斯特存在質子互變異構之情形時，該等互變異構物(酮體、烯醇體)亦包括在本發明中。
於賽佩普斯特存在多晶型及/或多晶型群(多晶型系統)之情形時，該等多晶型體及/或多晶型群(多晶型系統)亦包括在本發明中。此處，多晶型群(多晶型系統)意指受該等結晶之製造、晶化、保存等條件及/或狀態(再者，本狀態亦包括製劑化之狀態)不同之影響而晶形發生各種變化之情形時之各階段下之晶形及/或其全部。
賽佩普斯特亦可採用水合物或溶劑合物之形態。
於本發明之眼科用組合物中，賽佩普斯特之含量為0.0001～0.003%(w/v)。作為賽佩普斯特之含量之下限，較佳為0.0001%(w/v)以上，更佳為0.0003%(w/v)以上，進而較佳為0.001%(w/v)以上，進而更佳為0.0015%(w/v)以上，作為其上限，較佳為0.003%(w/v)以下，更佳為0.0025%(w/v)以下，進而較佳為0.002%(w/v)以下。更詳細而言，上述含量可為將上述下限及上限中之任一者任意組合而成之範圍內，例如可例舉：0.0001～0.003%(w/v)、0.0003～0.003%(w/v)、0.0015～0.003%(w/v)、0.001～0.003%(w/v)、0.002～0.003%(w/v)、0.0001～0.025%(w/v)、0.0003～0.025%(w/v)、0.0015～0.025%(w/v)、0.001～0.025%(w/v)、0.0001～0.002%(w/v)、0.0003～0.002%(w/v)、0.001～0.002%(w/v)之範圍內。又，更具體而言，作為較佳之含量，例如可例舉：0.001%(w/v)、0.002%(w/v)、0.003%(w/v)，其中，較佳為0.002%(w/v)。又，該上述含量例如亦可作為眼科用組合物為滴眼劑之情形時之較佳之含量。此處，「%(w/v)」意指眼科用組合物100 mL中所含之有效成分(賽佩普斯特)或添加劑之質量(g)。例如，賽佩普斯特0.001%(w/v)意指眼科用組合物100 mL中所含之賽佩普斯特之含量為0.001 g。再者，於本說明書中，數值(例如，含量、濃度、pH值等)可伴隨有「約」之用語，於此情形時，意在包括其值之±10%之範圍。例如，「約10」包括「9～11」。與使用「～」所示之數值範圍相關之「約」適用於其範圍之兩端點。因此，例如，「約10～20」包括「9～22」。
再者，關於賽佩普斯特之含量，於賽佩普斯特為水合物或溶劑合物之形態之情形時，可為以賽佩普斯特之游離體、水合物及溶劑合物之任一者為基準進行計算所得者。其他成分之含量亦同樣如此。
本發明之眼科用組合物例如可含有乙二胺四乙酸或其鹽。
作為本發明中之乙二胺四乙酸或其鹽，例如可例舉：乙二胺四乙酸(edetic acid)、乙二胺四乙酸單鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸四鈉等，亦可為該等之水合物。其中，於本發明中，最佳可使用乙二胺四乙酸二鈉(以下，亦稱為乙二胺四乙酸鈉)。
於本發明之眼科用組合物中，乙二胺四乙酸或其鹽之含量超過0.01%(w/v)。作為乙二胺四乙酸或其鹽之下限，例如為0.05%(w/v)以上，較佳為超過0.05%(w/v)，更佳為0.1%(w/v)以上、超過0.1%(w/v)，作為其上限，例如較佳為0.5%(w/v)以下，更佳為0.3%(w/v)以下、0.2%(w/v)以下。更詳細而言，上述含量可為將上述下限及上限之任一者任意組合而成之範圍內，例如可例舉：0.05～0.5%(w/v)、超過0.05%(w/v)且為0.5%(w/v)以下、0.05～0.2%(w/v)、超過0.05%(w/v)且為0.2%(w/v)以下、0.1～0.3%(w/v)、超過0.1%(w/v)且為0.3%(w/v)以下、0.1～0.2%(w/v)、超過0.1%(w/v)且為0.2%(w/v)以下之範圍內。又，更具體而言，作為較佳之含量，例如可例舉：0.11%(w/v)、0.12%(w/v)、0.13%(w/v)、0.14%(w/v)、0.15%(w/v)、0.16%(w/v)、0.17%(w/v)、0.18%(w/v)、0.19%(w/v)、0.2%(w/v)。
本發明之眼科用組合物之pH值為5～8之範圍內。更佳之pH值之範圍為5.5～7.5，進而較佳之pH值之範圍為6～7。又，更具體而言，作為較佳之pH值，例如可例舉：6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0，其中，pH值較佳為6.5。眼科用組合物之pH值例如可藉由添加適量之下述pH值調整劑進行調整。
又，本發明之眼科用組合物可視需要使用添加劑。作為添加劑，例如可添加：等張劑、防腐劑、緩衝劑、界面活性劑、穩定劑、抗氧化劑、pH值調整劑、基劑等。該等可分別單獨使用，又，亦可適當組合兩種以上使用，可調配適量。
作為可調配於本發明之眼科用組合物的等張劑之例，例如可例舉：離子性等張劑、非離子性等張劑等。
作為離子性等張劑，例如可例舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，其中，較佳為氯化鈉。
作為非離子性等張劑，例如可例舉：甘露醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、海藻糖、麥芽糖、蔗糖等，其中，較佳為甘露醇(較佳為D-甘露醇)。
於將等張劑調配於本發明之眼科用組合物之情形時，等張劑可單獨使用一種，又，亦可組合兩種以上之成分使用。又，例如，於本發明之眼科用組合物含有離子性等張劑之情形時，可不含有非離子性等張劑，亦可僅含有離子性等張劑作為等張劑。於本發明之眼科用組合物含有非離子性等張劑之情形時，可不含有離子性等張劑，可僅含有非離子性等張劑作為等張劑。
於本發明中，離子性等張劑於調配至眼科用組合物之情形時，如下述實施例中所示，能夠賦予該眼科用組合物保存效能。因此，離子性等張劑良好地調配於本發明之眼科用組合物中。又，本發明之眼科用組合物可任意地含有氯化苄烷銨等防腐劑，但於眼科用組合物含有離子性等張劑之情形時，較佳為不調配氯化苄烷銨等防腐劑。
於本發明中，如下所述，非離子性等張劑於本發明之眼科用組合物含有氯化苄烷銨作為防腐劑之情形時可良好地調配。
於本發明之眼科用組合物中調配等張劑之情形時之等張劑之含量可根據等張劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001～20%(w/v)，更佳為0.01～15%(w/v)，進而較佳為0.1～10%(w/v)。
更具體而言，於所調配之等張劑為離子性等張劑之情形時，離子性等張劑之含量較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.01～5%(w/v)，進而較佳為0.5～1%(w/v)。又，作為進而具體之較佳之含量，例如可例舉：0.5%(w/v)、0.55%(w/v)、0.6%(w/v)、0.65%(w/v)、0.7%(w/v)、0.75%(w/v)、0.8%(w/v)、0.85%(w/v)、0.9%(w/v)、0.95%(w/v)、1%(w/v)。
更具體而言，於所調配之等張劑為非離子性等張劑之情形時，非離子性等張劑之含量較佳為0.01～20%(w/v)，更佳為0.5～10%(w/v)，進而較佳為1～6%(w/v)。又，作為進而具體之較佳之含量，例如可例舉：1%(w/v)、2%(w/v)、3%(w/v)、4%(w/v)、5%(w/v)、6%(w/v)。
作為可調配於本發明之眼科用組合物的防腐劑之例，例如可例舉：逆化皂類、對羥苯甲酸酯類、醇類、及有機酸或其鹽等。
作為逆化皂類，例如可例舉：氯化苄烷銨(亦稱為苯紮氯銨)、溴化苄烷銨(亦稱為苯紮溴銨)、氯化苯索寧(亦稱為芐索氯銨)、溴化苯索寧(亦稱為芐索溴銨)、洛赫西定或其鹽等。再者，於本發明之眼科用組合物含有氯化苄烷銨作為防腐劑之情形時，若調配離子性等張劑，則如下述實施例中所示，保存效能降低。因此，本發明之眼科用組合物於含有氯化苄烷銨之情形時，較佳為不含有離子性等張劑。又，於本發明之眼科用組合物含有氯化苄烷銨之情形時，較佳為調配非離子性等張劑作為等張劑。
作為對羥苯甲酸酯類，例如可例舉：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等。
作為醇類，例如可例舉氯丁醇等。
作為有機酸或其鹽，例如可例舉：山梨酸或其鹽等，作為山梨酸或其鹽，例如可例舉：山梨酸鈉、山梨酸鉀等。
於將防腐劑調配於本發明之眼科用組合物之情形時，防腐劑可單獨使用一種，亦可組合兩種以上之成分使用。再者，本發明之眼科用組合物亦可不含有防腐劑，於此情形時，較佳為含有離子性等張劑作為等張劑，且不含有非離子性等張劑。
於本發明之眼科用組合物中調配防腐劑之情形時之防腐劑之含量可根據防腐劑之種類等進行適當調整，較佳為0.00001～1%(w/v)，更佳為0.0001～0.1%(w/v)，進而較佳為0.0005～0.01%(w/v)，最佳為0.001～0.0075%(w/v)。又，更具體而言，例如較佳為：0.001%(w/v)、0.002%(w/v)、0.003%(w/v)、0.004%(w/v)、0.005%(w/v)、0.006%(w/v)、0.007%(w/v)、0.0075%(w/v)。
作為可調配於本發明之眼科用組合物的緩衝劑之例，例如可例舉：磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸、胺丁三醇等，其中，較佳為磷酸或其鹽、及檸檬酸或其鹽，更佳為檸檬酸或其鹽。再者，該等亦包括水合物。
作為磷酸或其鹽，例如可例舉：磷酸、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等。
作為硼酸或其鹽，例如可例舉：硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀等。
作為檸檬酸或其鹽，例如可例舉：檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等。其中，可良好地使用檸檬酸鈉。
作為乙酸或其鹽，例如可例舉：乙酸、乙酸鈉、乙酸鉀等。
作為碳酸或其鹽，例如可例舉：碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
作為酒石酸或其鹽，例如可例舉：酒石酸、酒石酸鈉、酒石酸鉀等。
於將緩衝劑調配於本發明之眼科用組合物之情形時，緩衝劑可單獨使用一種，亦可組合兩種以上之成分使用。
於本發明之眼科用組合物中調配緩衝劑之情形時之緩衝劑之含量可根據緩衝劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.01～5%(w/v)，進而較佳為0.1～0.5%(w/v)。又，更具體而言，例如較佳為：0.1%(w/v)、0.2%(w/v)、0.3%(w/v)、0.4%(w/v)、0.5%(w/v)。
作為可調配於本發明之眼科用組合物的界面活性劑之例，例如可例舉：陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑等，其中，較佳為非離子性界面活性劑。
作為陽離子性界面活性劑，例如可例舉：烷胺鹽、烷胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯胺基乙基二乙基胺鹽、脂肪酸聚胺縮合物、烷基咪唑啉、1-醯胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥基乙基-2-烷基咪唑啉等。
作為陰離子性界面活性劑，例如可例舉：卵磷脂等磷酸脂質等。
作為非離子性界面活性劑，例如可例舉：硬脂酸聚烴氧(40)酯等聚氧乙烯脂肪酸酯；聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯、聚山梨醇酯65等聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60等聚氧乙烯氫化蓖麻油；聚烴氧5蓖麻油、聚烴氧9蓖麻油、聚烴氧15蓖麻油、聚烴氧35蓖麻油、聚烴氧40蓖麻油等聚烴氧蓖麻油；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等聚氧乙烯聚氧丙烯二醇；蔗糖硬脂酸酯等蔗糖脂肪酸酯；生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)等。其中較佳為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，更佳為聚山梨醇酯80。
於將界面活性劑調配於本發明之眼科用組合物之情形時，界面活性劑可單獨使用一種，亦可組合兩種以上之成分使用。
於本發明之眼科用組合物中調配界面活性劑之情形時之界面活性劑之含量可根據界面活性劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.01～5%(w/v)，進而較佳為0.02～1%(w/v)，特佳為0.05～0.3%(w/v)。又，更具體而言，例如較佳為：0.05%(w/v)、0.1%(w/v)、0.2%(w/v)、0.3%(w/v)。
作為可調配於本發明之眼科用組合物的穩定劑之例，除上述乙二胺四乙酸或其鹽以外，例如還可例舉：亞硫酸鹽、單乙醇胺、環糊精、葡聚糖、牛磺酸等。
於將穩定劑調配於本發明之眼科用組合物之情形時，穩定劑可單獨使用一種，又，亦可組合兩種以上之成分使用。
於本發明之眼科用組合物中除上述乙二胺四乙酸或其鹽以外還調配穩定劑之情形時之穩定劑之含量可根據穩定劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001～5%(w/v)，更佳為0.005～1%(w/v)，進而較佳為0.01～0.5%(w/v)。
作為可調配於本發明之眼科用組合物的抗氧化劑之例，例如可例舉：抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、亞硫酸鈉、2-巰基苯并咪唑等。
於將抗氧化劑調配於本發明之眼科用組合物之情形時，抗氧化劑可單獨使用一種，又，亦可組合兩種以上之成分使用。
於本發明之眼科用組合物中調配抗氧化劑之情形時之抗氧化劑之含量可根據抗氧化劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001～5%(w/v)，更佳為0.01～3%(w/v)，進而較佳為0.1～2%(w/v)。
作為可調配於本發明之眼科用組合物的pH值調節劑，有酸或鹼。作為酸之例，例如可例舉：鹽酸、磷酸、檸檬酸、乙酸等，作為鹼之例，例如可例舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。藉由適當添加該等pH值調節劑，能夠對本發明之眼科用組合物之pH值進行調整。具體而言，例如，藉由添加適量之鹽酸及氫氧化鈉，能夠對眼科用組合物之pH值進行調整。
於將pH值調節劑調配於本發明之眼科用組合物之情形時，pH值調節劑可單獨使用一種，又，亦可組合兩種以上之成分使用。
於本發明之眼科用組合物為滴眼劑之情形時，較佳為基劑為水。
本發明之眼科用組合物之滲透壓比處於眼科製劑所容許之範圍內即可，例如為0.5～2.0，較佳為0.6～1.5，更佳為0.7～1.2，進而較佳為0.9～1.1。
再者，滲透壓比採用基於日本藥典第十七修訂版，試樣之滲透壓相對於286 mOsm(0.9%(w/v)氯化鈉水溶液之滲透壓)之比，滲透壓可參考日本藥典所記載之滲透壓測定法(冰點下降法)進行測定，又，關於滲透壓比測定用標準溶液(0.9%(w/v)氯化鈉水溶液)，可使氯化鈉(日本藥典標準試劑)於500～650℃下乾燥40～50分鐘後，於乾燥器(矽膠)中放涼，準確稱取其0.900 g，溶解於純化水中而準確製備成100 mL，或者可使用市售之滲透壓比測定用標準溶液(0.9%(w/v)氯化鈉水溶液)。
本發明之眼科用組合物含有賽佩普斯特作為有效成分，對於預防或治療青光眼或高眼壓症、或者降低眼壓有用。作為本發明中之青光眼，可例舉：原發性開角型青光眼、繼發性開角型青光眼、正常眼壓型青光眼、房水產生過多型青光眼、原發性閉角型青光眼、繼發性閉角型青光眼、高褶虹膜型青光眼、混合型青光眼、發育型青光眼、類固醇型青光眼、剝脫性青光眼、澱粉樣蛋白性青光眼、血管新生性青光眼、惡性青光眼、晶狀體囊性青光眼、高褶虹膜綜合征(plateau iris syndrome)等，較佳為例舉：原發性開角型青光眼、正常眼壓青光眼、原發性閉角型青光眼。再者，本發明之眼科用組合物可含有除賽佩普斯特以外之有效成分，亦可僅含有賽佩普斯特作為唯一之有效成分。
本發明之眼科用組合物可藉由經口進行投予，亦可藉由非經口進行投予，例如可為：滴眼投予、玻璃體內投予、結膜囊內投予、前房內投予、結膜下投予、Tenon囊下投予或淚點塞投予。作為本發明之眼科用組合物之劑型，可例舉：滴眼劑、眼藥膏、注射劑、淚點塞、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等，特佳為滴眼劑。
本發明之眼科用組合物之用法、用量為足以產生所需之藥效之用法、用量即可，並無特別限制，可根據疾病之症狀、患者之年齡或體重、眼科用組合物之劑型等進行適當選擇。
具體而言，於滴眼劑之情形時，可以單次量為1～5滴，較佳為1～3滴，更佳為1～2滴，特佳為1滴，按照一天1～4次，較佳為一天1～3次，更佳為一天1～2次，特佳為一天1次之方式，毎天～每週滴眼投予。較佳為以一天1次1滴之方式每天滴眼投予。此處，1滴通常為約0.01～約0.1 mL，較佳為約0.015～約0.07 mL，更佳為約0.02～約0.05 mL。
又，本發明之眼科用組合物較佳為經殺菌處理之眼科用組合物。作為眼科用組合物之殺菌方法，例如可例舉：電子束(EB)殺菌、環氧乙烷氣體(EOG)殺菌、過氧化氫殺菌、γ射線殺菌、過濾器過濾殺菌、高壓蒸氣(AC)殺菌等。於本發明之眼科用組合物中，作為眼科用組合物之殺菌方法，較佳為過濾器過濾殺菌。
於本發明中，「電子束殺菌」或「EB殺菌」係指能夠利用電子束殺滅菌等之殺菌方法，只要為使用電子束進行殺菌處理之方法即可，並無特別限制。例如，照射劑量可自1～100 kGy進行適當選擇，照射時間可自數秒～數分鐘之間進行適當選擇。
於本發明中，「環氧乙烷氣體殺菌」或「EOG殺菌」係指能夠使用環氧乙烷氣體殺滅菌等之殺菌方法，只要為使用環氧乙烷氣體進行殺菌處理之方法即可，並無特別限制。例如，殺菌溫度可自30～60℃中進行適當選擇，殺菌時間可自1～10小時進行適當選擇，所使用之氣體可僅為環氧乙烷氣體，或者可為環氧乙烷氣體與二氧化碳等之混合氣體。
於本發明中，「過氧化氫殺菌」係指能夠使用過氧化氫殺滅菌等之殺菌方法，只要為使用過氧化氫進行殺菌處理之方法即可，並無特別限制。
於本發明中，「γ射線殺菌」係指能夠利用γ射線殺滅菌等之殺菌方法，只要為使用γ射線進行殺菌處理之方法即可，並無特別限制。
於本發明中，「過濾器過濾殺菌」係指能夠使用膜濾器(例如，孔徑0.22 μm)藉由過濾而將菌等去除之殺菌方法。膜濾器可使用PVDF(聚偏二氟乙烯)、PES(聚醚碸)、PTFE(聚四氟乙烯)、MCE(纖維素混合酯)等材質之過濾器，又，亦可使用不同孔徑者。
於本發明中，「高壓蒸氣(AC)殺菌」係指能夠使用高壓蒸氣殺菌器(高壓釜)殺滅菌等之殺菌方法，只要為使用高壓蒸氣殺菌器(高壓釜)進行殺菌處理之方法即可，並無特別限制。例如，以於115～118℃下進行30分鐘、於121～124℃下進行15～20分鐘、或於126～129℃下進行10分鐘等條件實施，較佳為實施至對象物達到無菌狀態。
本發明之眼科用組合物可填充於氣密容器中進行保存，例如可填充、收容至滴眼容器中進行保存。作為滴眼容器，就材質之觀點而言，例如可例舉樹脂製(塑膠製)滴眼容器。又，作為滴眼容器，就功能之觀點而言，例如可例舉：「多劑量型滴眼容器」或「單一劑量型滴眼容器」。
於本發明中，「多劑量型滴眼容器」係指具備容器本體、及能夠安裝於該容器本體之蓋，且能夠自由地進行蓋之開封、再封蓋之滴眼容器。通常，該多劑量型滴眼容器中收容有複數次量之滴眼液(眼科用組合物)以使用一段時期。又，於本發明之眼科用組合物不含有氯化苄烷銨等防腐劑之情形時，眼科用組合物亦可收容於PFMD(Preservative Free Multi Dose，無防腐劑多劑量)容器中。又，多劑量型滴眼容器或PFMD容器中所填充之眼科用組合物之填充量例如較佳為1～20 mL，更佳為1～15 mL，進而較佳為1～10 mL，進而更佳為2.5～10 mL，特佳為5 mL。
另一方面，「單一劑量型滴眼容器」係指以瓶口部融合密封有蓋，於使用時將該蓋與瓶形本體之融合部斷裂開封來使用為目的之滴眼容器。該單一劑量型滴眼容器中收容有一次或數次使用量之滴眼液(眼科用組合物)。再者，單一劑量型滴眼容器所收容之滴眼液一般不含有氯化苄烷銨等防腐劑。又，單一劑量型滴眼容器中所填充之本組合物之填充量例如較佳為0.1～1 mL，更佳為0.1～0.5 mL，進而較佳為0.3 mL～0.5 mL，特佳為0.3 mL或0.4 mL。
於本發明中，關於多劑量型滴眼容器或單一劑量型滴眼容器，作為其素材，並無特別限制，可使用各種樹脂(塑膠)。作為可使用之樹脂，例如可例舉：聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚丙烯-聚乙烯共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚對苯二甲酸丁二酯(PBT)、聚氯乙烯、丙烯酸系樹脂、聚苯乙烯等。進而，聚乙烯可根據其密度而進行分類，可例舉：低密度聚乙烯(LDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)等。於本發明中，尤其是可良好地使用聚乙烯、聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯等。此處，丙烯-乙烯共聚物只要為含有乙烯成分之丙烯聚合物即可，並無特別限制，較佳為含有10莫耳%以下之乙烯成分之丙烯聚合物。
滴眼容器可由一個構件或複數個構件形成，可為一體型滴眼容器、兩件型滴眼容器或三件型滴眼容器中之任一者。再者，例如，若為三件型滴眼容器，則可由保持本發明之眼科用組合物之容器本體、內塞、及蓋這三個構件形成，又，同時進行吹塑成形及藥液填充之一體成型型容器亦可根據其構件數量而包括於上述滴眼容器。又，於容器由複數個構件形成之情形時，可由利用相同素材之構件來形成，亦可由利用不同素材之構件來形成。進而，亦可為素材構成或者塗佈於構件之一部分或全部之情況。容器可市售，或者可使用藉由公知之方法進行製造而成者。
本發明之一態樣係一種使眼科用組合物中之賽佩普斯特穩定化之方法，其特徵在於：於含有0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特之眼科用組合物中，將pH值調整至5～8之範圍內。本發明之穩定化方法之特徵在於：於含有0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特之眼科用組合物中，將pH值調整至5～8之範圍內。再者，上述本發明之眼科用組合物之詳細說明亦適用於該穩定化方法。
本發明之一態樣係一種使含有賽佩普斯特之眼科用組合物穩定化之方法，其特徵在於：調配超過0.01%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸或其鹽，將pH值調整至5～8之範圍內。本發明之穩定化方法之特徵在於：於含有賽佩普斯特之眼科用組合物中調配超過0.01%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸或其鹽，將pH值調整至5～8之範圍內。再者，上述本發明之眼科用組合物之詳細說明亦適用於該穩定化方法。
本發明之一態樣係一種賦予含有賽佩普斯特之眼科用組合物保存效能之方法，其特徵在於調配離子性等張劑。本發明之賦予保存效能之方法之特徵在於：於含有賽佩普斯特之眼科用組合物中調配離子性等張劑。再者，上述本發明之眼科用組合物之詳細說明亦適用於該賦予保存效能之方法。
本發明之一態樣係一種賦予含有賽佩普斯特之眼科用組合物保存效能之方法，其特徵在於調配非離子性界等張劑及氯化苄烷銨。本發明之賦予保存效能之方法之特徵在於：於含有賽佩普斯特之眼科用組合物中調配非離子性等張劑及氯化苄烷銨。再者，上述本發明之眼科用組合物之詳細說明亦適用於該賦予保存效能之方法。
本發明之一態樣係一種使含有賽佩普斯特之眼科用組合物中之賽佩普斯特穩定化之方法，其包括對上述眼科用組合物進行殺菌處理之步驟。本發明之穩定化之方法之特徵在於包括對含有賽佩普斯特之眼科用組合物進行殺菌處理之步驟。再者，上述本發明之眼科用組合物之詳細說明亦適用於該穩定化之方法。
本發明之一態樣係一種抑制含有賽佩普斯特之眼科用組合物中之賽佩普斯特之含量減少之方法，其包括對上述眼科用組合物進行過濾器過濾殺菌處理之步驟。本發明之抑制含量減少之方法之特徵在於包括對眼科用組合物進行過濾器過濾殺菌處理之步驟。再者，上述本發明之眼科用組合物之詳細說明亦適用於該抑制含量減少之方法。
本發明之一態樣係一種使上述本發明之眼科用組合物中之賽佩普斯特穩定化之方法，其包括將上述眼科用組合物收容於塑膠製滴眼容器之步驟。本發明之穩定化之方法之特徵在於包括將上述本發明之眼科用組合物收容於塑膠製滴眼容器之步驟。再者，上述本發明之眼科用組合物之詳細說明亦適用於該穩定化之方法。
本發明之一態樣係一種眼科用醫藥製品，其特徵在於：上述本發明之眼科用組合物收容於單一劑量型滴眼容器或多劑量型滴眼容器中。本發明之眼科用醫藥製品之特徵在於：上述本發明之眼科用組合物收容於單一劑量型滴眼容器或多劑量型滴眼容器中。再者，上述本發明之眼科用組合物之詳細說明亦適用於該眼科用醫藥製品。
本發明之一態樣係一種眼科用醫藥製品，其特徵在於：上述本發明之眼科用組合物收容於塑膠製滴眼容器中。本發明之眼科用醫藥製品之特徵在於：上述本發明之眼科用組合物收容於塑膠製滴眼容器中。再者，上述本發明之眼科用組合物之詳細說明亦適用於該眼科用醫藥製品。
本發明之一態樣係一種眼科用醫藥製品之製造方法，其包括對上述本發明之眼科用組合物進行殺菌處理之步驟。本發明之製造方法之特徵在於包括對上述本發明之眼科用組合物進行殺菌處理之步驟。再者，上述本發明之眼科用組合物之詳細說明亦適用於該製造方法。 [實施例]
以下，例舉試驗例及製劑例，詳細地對本發明進行說明，但該等例僅用以更好地理解本發明，對本發明之範圍並無任何限定。
[試驗例1] 對於包含賽佩普斯特之眼科用組合物中，pH值對賽佩普斯特之穩定性造成之影響進行研究。又，亦對乙二胺四乙酸鈉對賽佩普斯特之穩定性造成之影響進行研究。
(1)受驗製劑1～4之製備 按照該技術領域中之通常之方法，如表1所示，製備受驗製劑1～4。具體而言，向0.003 g賽佩普斯特、0.3 g磷酸二氫鈉二水合物、0.1 g聚山梨醇酯80中添加注射用水進行攪拌。添加適量之氫氧化鈉或稀鹽酸作為pH值調節劑來調節pH值，向其中添加適量之注射用水使總量成為100 mL，而製備受驗製劑1。受驗製劑2～4亦與受驗製劑1同樣地進行製備。
[表1]
組成[%(w/v)] 受驗製劑1 受驗製劑2 受驗製劑3 受驗製劑4
賽佩普斯特 0.003 0.003 0.003 0.003
磷酸二氫鈉二水合物 0.3 0.3 0.3 0.3
聚山梨醇酯80 0.1 0.1 0.1 0.1
乙二胺四乙酸鈉 - - - 0.12
氫氧化鈉/稀鹽酸 適量 適量 適量 適量
注射用水 適量 適量 適量 適量
pH值 4.5 6.5 8.5 6.5
(2)試驗方法 於玻璃容器中分別填充受驗製劑1～4，使該等受驗製劑於70℃之溫度下最長保存4週。於即將開始保存之前、及自保存開始起1、2、4週後之時間點，利用高效液相層析法對受驗製劑中之賽佩普斯特之濃度進行測定。將即將開始保存之前之賽佩普斯特之濃度設為100%，計算賽佩普斯特之殘存率(%)。
(3)試驗結果及探討 將試驗結果示於圖1中。如圖1所示，將pH值調整為4.5或8.5之受驗製劑1、3之賽佩普斯特之殘存率因於高溫下保存而顯著降低。又，將pH值調整為6.5之受驗製劑2(不含有乙二胺四乙酸鈉)之賽佩普斯特之殘存率自2週後起降低。另一方面，受驗製劑2表現出較受驗製劑1、3高之殘存率。其次，將pH值調整為6.5且調配有乙二胺四乙酸鈉之受驗製劑4即便於70℃下保存4週後，賽佩普斯特之殘存率仍維持得較高。根據該等結果顯示，於包含賽佩普斯特之眼科用組合物中，藉由將pH值調整為5～8，尤其是將pH值調整為6.5，賽佩普斯特之穩定性提高。進而顯示藉由調配乙二胺四乙酸或其鹽，賽佩普斯特之穩定性進一步提高。
[試驗例2] 對於包含賽佩普斯特之眼科用組合物中，乙二胺四乙酸鈉之濃度對賽佩普斯特之穩定性造成之影響進行研究。
(1)受驗製劑5～9之製備 根據與受驗製劑1同樣之方法，如表2所示，製備受驗製劑5～9。此處，受驗製劑5～9添加(spike)有0.000001%(w/v)之硝酸鐵(III)。
[表2]
組成[%(w/v)] 受驗製劑5 受驗製劑6 受驗製劑7 受驗製劑8 受驗製劑9
賽佩普斯特 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002
檸檬酸鈉水合物 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
聚山梨醇酯80 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
甘油 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3
乙二胺四乙酸鈉 0 0.001 0.01 0.05 0.1
硝酸鐵(III) 0.000001 0.000001 0.000001 0.000001 0.000001
氫氧化鈉/稀鹽酸 適量 適量 適量 適量 適量
注射用水 適量 適量 適量 適量 適量
pH值 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5
(2)試驗方法 於聚乙烯容器中分別填充受驗製劑5～9，使該等受驗製劑於70℃之溫度下保存4週。於自保存開始起4週後之時間點，利用高效液相層析法，分別對受驗製劑中之賽佩普斯特之濃度、以及賽佩普斯特之總類似物質及水解物之濃度進行測定。以將受驗製劑中所含之賽佩普斯特之質量設為100%之情形時之比率來計算總類似物質量(%)及水解物量(%)。
(3)試驗結果及探討 將試驗結果示於圖2中。圖2A係表示各受驗製劑保存4週後之總類似物質量(%)之條形圖，圖2B係表示各受驗製劑保存4週後之水解物量(%)之條形圖。如圖2所示，含有0.05%(w/v)以上之乙二胺四乙酸鈉之受驗製劑8及9相較於不含有乙二胺四乙酸鈉之受驗製劑5，賽佩普斯特之類似物質及水解物之生成被抑制。尤其是含有0.1%(w/v)之乙二胺四乙酸鈉之受驗製劑9相較於不含有乙二胺四乙酸鈉之受驗製劑5，賽佩普斯特之類似物質及水解物之生成量被抑制至約80%左右。根據該等結果顯示，於包含賽佩普斯特之眼科用組合物中，藉由調配超過0.01%(w/v)、尤其是0.05%(w/v)以上之乙二胺四乙酸鈉，賽佩普斯特之穩定性提高。
[試驗例3] 對各種包含賽佩普斯特之眼科用組合物進行保存效能試驗。
(1)受驗製劑10～13之製備 根據與受驗製劑1同樣之方法，如表3所示，製備受驗製劑10～13。
[表3]
組成[%(w/v)] 受驗製劑10 受驗製劑11 受驗製劑12 受驗製劑13
賽佩普斯特 0.003 0.003 0.003 0.003
檸檬酸鈉水合物 0.3 0.3 0.3 0.3
聚山梨醇酯80 0.1 0.1 0.1 0.1
D-甘露醇 4 4 4 4
氯化苄烷銨 0.004 0.004 0.004 0.004
乙二胺四乙酸鈉 0.06 0.096 0.096 0.096
氫氧化鈉/稀鹽酸 適量 適量 適量 適量
注射用水 適量 適量 適量 適量
pH值 6.5 6.0 6.5 7.0
(2)試驗方法 保存效能試驗係依據日本藥典第十七修訂版及歐洲藥典第8版之保存效能試驗法來進行。於本試驗中，作為試驗菌，使用大腸桿菌(E. coli，Esherichia Coli)、綠膿桿菌(P. aeruginosa，Pseudomonas aeruginosa)、金黃色葡萄球菌(S. aureus，Staphylococcus aureus)、白色念珠菌(C. albicans，Candida albicans)及巴西麴黴(A. brasiliensis，Aspergillus brasiliensis)。以包含各受驗製劑之試驗試樣中之菌液濃度成為10 5～10 6cfu/mL(5菌種均如此)之方式，將接種菌液對試驗試樣進行接種。具體而言，以成為10 7～10 8cfu/mL之方式製備接種菌液，以該接種菌液成為10 5～10 6cfu/mL之方式，對各試驗試樣進行接種，均勻地混合而製成試樣。使該等試樣於遮光下、20～25℃下進行保存，於各取樣點(6小時後、24小時後、7天後、14天後、或28天後)，藉由微量吸管自各試樣採取1 mL，測定生菌數量。於各取樣點，進行打開試樣溶液之蓋實施取樣並關閉蓋之操作。
(3)試驗結果及探討 將試驗結果示於表4中。表4之試驗結果係以常用對數值表示接種時之菌數(B)與取樣時測得之菌數(A)之比(B/A)，例如於示出「1」之情形時，表示取樣時之生菌數量減少至接種菌數之10%。
又，保存效能試驗是否合格之判定係依據日本藥典第十七修訂版及歐洲藥典第8版之標準進行判定。
[表4]
菌種 受驗製劑10 受驗製劑11 受驗製劑12 受驗製劑13
大腸桿菌 6小時後 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5
24小時後 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5
7天後 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5
14天後 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5
28天後 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5
綠膿桿菌 6小時後 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6
24小時後 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6
7天後 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6
14天後 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6
28天後 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6
金黃色葡萄球菌 6小時後 ＞4.6 3.4 ＞4.6 4.6
24小時後 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6
7天後 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6
14天後 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6
28天後 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6 ＞4.6
白色念珠菌 7天後 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5
14天後 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5
28天後 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5 ＞4.5
巴西麴黴 7天後 2.8 2.6 2.6 2.4
14天後 3.8 3.2 3.2 3.6
28天後 ＞4.2 4.2 ＞4.2 ＞4.2
判定(JP) 合格 合格 合格 合格
判定(EP-A) 合格 合格 合格 合格
如表4所示，受驗製劑10～13均在日本藥典及歐洲藥典之保存效能試驗中合格，具有充分之保存效能。
[試驗例4] 對於包含賽佩普斯特之眼科用組合物中，等張劑之種類對菌增殖造成之影響進行研究。
(1)受驗製劑14～16之製備 根據與受驗製劑1同樣之方法，如表5所示，製備受驗製劑14～16。
[表5]
組成[%(w/v)] 受驗製劑14 受驗製劑15 受驗製劑16
賽佩普斯特 0.003 0.003 0.003
聚山梨醇酯80 0.1 0.1 0.1
檸檬酸鈉水合物 0.3 0.3 0.3
氯化鈉 0.8 - -
D-甘露醇 - 4 -
甘油 - - 2.3
氫氧化鈉/稀鹽酸 適量 適量 適量
注射用水 適量 適量 適量
pH值 6.5 6.5 6.5
(2)試驗方法 於本試驗中，作為試驗菌，使用巴西麴黴(A. brasiliensis，Aspergillus brasiliensis)。分別將受驗製劑14～16添加至試管中作為試驗試樣。以包含各受驗製劑之試驗試樣中之菌液濃度成為2.5×10 5cfu/mL之方式，將接種菌液對試驗試樣進行接種。具體而言，以成為2.5×10 7cfu/mL之方式製備接種菌液，以該接種菌液成為2.5×10 5cfu/mL之方式，對各試驗試樣進行接種，均勻地混合而製成試樣。使該等試樣於遮光下、20～25℃下進行保存，拍攝顯示試驗菌接種21天後之各試驗試樣之外觀之照片。
(3)試驗結果及探討 將試驗結果示於圖3中。圖3係顯示出試驗菌接種21天後之各試驗試樣之外觀之照片。如圖3所示，含有氯化鈉作為等張劑之受驗製劑14即便於試驗菌接種21天後，其外觀仍保持澄明，未能確認到試驗菌(A. brasiliensis，巴西麴黴)之增殖。另一方面，含有甘露醇作為等張劑之受驗製劑15、及含有甘油作為等張劑之受驗製劑16均於試驗菌接種21天後確認到於其液體中存在白色懸浮物，確認到試驗菌(A. brasiliensis，巴西麴黴)之增殖。藉此，啟示離子性等張劑能夠賦予眼科用組合物保存效能。
[試驗例5] 對各種包含賽佩普斯特之眼科用組合物進行保存效能試驗。
(1)受驗製劑17～23之製備 根據與受驗製劑1同樣之方法，如表6所示，製備受驗製劑17～23。
[表6]
組成[%(w/v)] 受驗製劑17 受驗製劑18 受驗製劑19 受驗製劑20 受驗製劑21 受驗製劑22 受驗製劑23
賽佩普斯特 0.0003 0.0003 0.0003 0.0003 0.0003 0.0003 0.0003
檸檬酸鈉水合物 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
聚山梨醇酯80 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.05 0.05
氯化鈉 0.8 - - - - - -
D-甘露醇 - 4 4 4 4 4 4
氯化苄烷銨 0.005 0.0075 0.005 0.0075 0.005 0.0075 0.005
乙二胺四乙酸鈉 0.3 0.3 0.3 0.12 0.12 0.12 0.12
氫氧化鈉/稀鹽酸 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量
注射用水 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量
pH值 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5
滲透壓比 1.1 1.0 1.0 0.9 0.9 0.9 0.9
(2)試驗方法 保存效能試驗係依據日本藥典第十五修訂版、美國藥典第33版及歐洲藥典第7版之保存效能試驗法來進行。於本試驗中，作為試驗菌，使用大腸桿菌(E. coli，Esherichia Coli)、綠膿桿菌(P. aeruginosa，Pseudomonas aeruginosa)、金黃色葡萄球菌(S. aureus，Staphylococcus aureus)、白色念珠菌(C. albicans，Candida albicans)及巴西麴黴(A. brasiliensis，Aspergillus brasiliensis)。以包含各受驗製劑之試驗試樣中之菌液濃度成為10 5～10 6cfu/mL(5菌種均如此)之方式，將接種菌液對試驗試樣進行接種。具體而言，以成為10 7～10 8cfu/mL之方式製備接種菌液，以該接種菌液成為10 5～10 6cfu/mL之方式對各試驗試樣進行接種，均勻地混合而製成試樣。使該等試樣於遮光下、20～25℃下進行保存，於各取樣點(6小時後、24小時後、7天後、14天後、或28天後)，藉由微量吸管採取各試樣1 mL，測定生菌數量。於各取樣點，進行打開試樣溶液之蓋實施取樣並關閉蓋之操作。
(3)試驗結果及探討 將試驗結果示於表7中。表7係依據日本藥典第十五修訂版、美國藥典第33版及歐洲藥典第7版之標準進行判定所得之保存效能試驗是否合格之判定之結果。
[表7]
判定 受驗製劑17 受驗製劑18 受驗製劑19 受驗製劑20 受驗製劑21 受驗製劑22 受驗製劑23
JP 不合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
USP 不合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
EP-A 不合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
EP-B 不合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
如表7所示，受驗製劑18～23均在日本藥典、美國藥典及歐洲藥典之保存效能試驗中合格，具有充分之保存效能。另一方面，受驗製劑17在日本藥典、美國藥典及歐洲藥典中之任一保存效能試驗中均不合格。此處，若比較受驗製劑17與受驗製劑19之試驗結果，則可知於使用氯化苄烷銨作為防腐劑，使用非離子性等張劑作為等張劑之情形時具有充分之保存效能者於使用離子性等張劑代替非離子性等張劑之情形時，保存效能不足。即，可明確於氯化苄烷銨存在下，離子性等張劑之調配會使保存效能降低，以及藉由調配非離子性等張劑，能夠維持保存效能。
根據以上結果，啟示於含有賽佩普斯特之眼科用組合物中，藉由將pH值調整為5～8，且調配乙二胺四乙酸或其鹽，能夠提高賽佩普斯特之穩定性。又，若於含有賽佩普斯特之眼科用組合物中調配離子性等張劑，則能夠提高其保存效能，另一方面，於氯化苄烷銨存在下，離子性等張劑之調配會使保存效能降低，藉由調配非離子性等張劑，能夠維持保存效能。
[試驗例6] 對包含賽佩普斯特之眼科用組合物進行殺菌處理，對組合物中之賽佩普斯特之穩定性進行研究。
(1)受驗製劑 根據該技術領域中之通常之方法，製備受驗製劑(總量100 mL、pH值6.5；成分：0.002 g賽佩普斯特、0.3 g檸檬酸鈉水合物、0.1 g聚山梨醇酯80、0.75 g氯化鈉、0.12 g乙二胺四乙酸鈉水合物、適量pH值調節劑(氫氧化鈉或稀鹽酸)、適量注射用水)。
(2)試驗方法 對所製備之受驗製劑進行過濾器過濾殺菌處理，或者填充於單一劑量型滴眼容器或者PFMD容器(Aptar公司製造之OSD瓶)中之後實施γ射線殺菌處理，製成無菌之製劑。使用高效液相層析儀，對無菌處理後之受驗製劑中之賽佩普斯特之含量進行定量，計算其相對於標示量之量(%)。
(3)結果 將實施過各殺菌處理之受驗製劑中之賽佩普斯特之含量(相對於標示量之量%)示於表8中。
[表8]
   賽佩普斯特含量(以標示量計之量%)
過濾器過濾殺菌 99.5
γ射線殺菌25 kGy(單一劑量型滴眼容器) 5.9
γ射線殺菌25 kGy(PFMD容器) 6.4
根據本試驗結果確認到，於實施γ射線殺菌處理之製劑中，賽佩普斯特之含量減少。另一方面，確認到於實施過濾器過濾殺菌處理之製劑中，賽佩普斯特之含量減少得到有效地抑制。其結果表示，本發明之眼科用組合物藉由實施過濾器過濾殺菌處理，於殺菌處理後之製劑中，能夠維持進而更高之保存穩定性。
[製劑例] 以下，示出使用了本發明之眼科用組合物之代表性之製劑例，但本發明並不僅限於該等製劑例。再者，於下述製劑例中，各成分之調配量(%(w/v))係眼科用組合物100 mL中之含量(g)。
[表9]
製劑例 1 2 3 4 5 6
賽佩普斯特 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002
聚山梨醇酯80 0.05 0.1 0.2 0.05 0.1 0.2
檸檬酸鈉水合物 0.1 0.1 0.1 0.3 0.3 0.3
氯化鈉 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
D-甘露醇 - - - - - -
丙二醇 - - - - - -
甘油 - - - - - -
氯化苄烷銨 - - - - - -
乙二胺四乙酸鈉 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
pH值調節劑 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
水 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH值 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
[表10]
製劑例 7 8 9 10 11 12
賽佩普斯特 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002
聚山梨醇酯80 0.05 0.1 0.2 0.05 0.1 0.2
檸檬酸鈉水合物 0.1 0.1 0.1 0.3 0.3 0.3
氯化鈉 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
D-甘露醇 - - - - - -
丙二醇 - - - - - -
甘油 - - - - - -
氯化苄烷銨 - - - - - -
乙二胺四乙酸鈉 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12
pH值調節劑 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
水 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH值 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5
[表11]
製劑例 13 14 15 16 17 18
賽佩普斯特 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002
聚山梨醇酯80 0.05 0.1 0.2 0.05 0.1 0.2
檸檬酸鈉水合物 0.1 0.1 0.1 0.3 0.3 0.3
氯化鈉 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
D-甘露醇 - - - - - -
丙二醇 - - - - - -
甘油 - - - - - -
氯化苄烷銨 - - - - - -
乙二胺四乙酸鈉 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12
pH值調節劑 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
水 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH值 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
[表12]
製劑例 19 20 21 22 23 24
賽佩普斯特 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002
聚山梨醇酯80 0.05 0.1 0.2 0.05 0.1 0.2
檸檬酸鈉水合物 0.3 0.3 0.3 0.1 0.1 0.1
氯化鈉 - - - - - -
D-甘露醇 4 4 4 4 4 4
丙二醇 - - - - - -
甘油 - - - - - -
氯化苄烷銨 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
乙二胺四乙酸鈉 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12
pH值調節劑 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
水 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH值 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5
[表13]
製劑例 25 26 27 28 29 30
賽佩普斯特 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002
聚山梨醇酯80 0.05 0.1 0.2 0.05 0.1 0.2
檸檬酸鈉水合物 0.3 0.3 0.3 0.1 0.1 0.1
氯化鈉 - - - - - -
D-甘露醇 2 2 2 2 2 2
丙二醇 - - - - - -
甘油 - - - - - -
氯化苄烷銨 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
乙二胺四乙酸鈉 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
pH值調節劑 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
水 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH值 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
[表14]
製劑例 31 32 33 34 35 36
賽佩普斯特 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002
聚山梨醇酯80 0.05 0.1 0.2 0.05 0.1 0.2
檸檬酸鈉水合物 0.3 0.3 0.3 0.1 0.1 0.1
氯化鈉 - - - - - -
D-甘露醇                  
丙二醇 2 2 2 2 2 2
甘油 - - - - - -
氯化苄烷銨 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
乙二胺四乙酸鈉 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
pH值調節劑 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
水 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH值 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5
[表15]
製劑例 37 38 39 40 41 42
賽佩普斯特 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002
聚山梨醇酯80 0.05 0.1 0.2 0.05 0.1 0.2
檸檬酸鈉水合物 0.3 0.3 0.3 0.1 0.1 0.1
氯化鈉 - - - - - -
D-甘露醇 - - - - - -
丙二醇 - - - - - -
甘油 2 2 2 2 2 2
氯化苄烷銨 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
乙二胺四乙酸鈉 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
pH值調節劑 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
水 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH值 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
[產業上之可利用性]
根據本發明，能夠提供一種能夠提高眼科用組合物中之賽佩普斯特之穩定性，即便於流通過程或儲存過程中暴露於高溫下仍能夠維持其穩定性之眼科用組合物。又，於本發明中，能夠提供一種除能夠維持賽佩普斯特之穩定性以外，藉由使用適當種類之等張劑還能夠維持保存效能之眼科用組合物。進而，於本發明中，能夠提供一種藉由選擇含有賽佩普斯特之眼科用組合物之殺菌方法，能夠維持眼科用組合物中之賽佩普斯特之較高之保存穩定性之眼科用組合物。
圖1係表示試驗例1中之試驗結果之圖表。 圖2A、2B係表示試驗例2中之試驗結果之圖表。 圖3係表示試驗例4中之試驗結果之照片。

Claims (46)

  1. 一種眼科用組合物，其含有0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特(Sepetaprost)，且pH值為5～8之範圍內。
  2. 如請求項1之眼科用組合物，其進而含有超過0.01%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸或其鹽。
  3. 如請求項2之眼科用組合物，其中乙二胺四乙酸或其鹽之濃度為0.05%(w/v)以上。
  4. 如請求項2之眼科用組合物，其中乙二胺四乙酸或其鹽之濃度為0.05～0.5%(w/v)。
  5. 如請求項2之眼科用組合物，其中乙二胺四乙酸或其鹽之濃度為0.05～0.2%(w/v)。
  6. 如請求項1至5中任一項之眼科用組合物，其pH值為6～7之範圍內。
  7. 如請求項1至5中任一項之眼科用組合物，其pH值為6.5。
  8. 如請求項1至7中任一項之眼科用組合物，其進而含有等張劑。
  9. 如請求項8之眼科用組合物，其中等張劑為離子性等張劑。
  10. 如請求項9之眼科用組合物，其不含有氯化苄烷銨。
  11. 如請求項9之眼科用組合物，其不含有防腐劑。
  12. 如請求項9至11中任一項之眼科用組合物，其不含有非離子性等張劑。
  13. 如請求項8之眼科用組合物，其中等張劑為非離子性等張劑。
  14. 如請求項13之眼科用組合物，其進而含有氯化苄烷銨。
  15. 如請求項13或14之眼科用組合物，其不含有離子性等張劑。
  16. 一種眼科用組合物，其含有0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特、非離子性等張劑及氯化苄烷銨，且pH值為5～8之範圍內。
  17. 如請求項16之眼科用組合物，其不含有離子性等張劑。
  18. 一種眼科用組合物，其含有0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特及離子性等張劑，不含有氯化苄烷銨，且pH值為5～8之範圍內。
  19. 如請求項18之眼科用組合物，其不含有防腐劑。
  20. 一種眼科用組合物，其含有： 0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特、 超過0.01%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸或其鹽、及 離子性等張劑， 不含有非離子性等張劑及氯化苄烷銨，且 pH值為5～8之範圍內。
  21. 一種眼科用組合物，其含有： 0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特、 超過0.01%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸或其鹽、及 非離子性等張劑及氯化苄烷銨， 不含有離子性等張劑，且 pH值為5～8之範圍內。
  22. 如請求項12至17、20及21中任一項之眼科用組合物，其中非離子性等張劑係選自由甘露醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、海藻糖、麥芽糖、及蔗糖所組成之群中之至少一種。
  23. 如請求項22之眼科用組合物，其中非離子性等張劑為甘露醇。
  24. 如請求項9至12、15及17至23中任一項之眼科用組合物，其中離子性等張劑係選自由氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、及氯化鎂所組成之群中之至少一種。
  25. 如請求項24之眼科用組合物，其中離子性等張劑為氯化鈉。
  26. 如請求項1至25中任一項之眼科用組合物，其進而含有緩衝劑。
  27. 如請求項1至26中任一項之眼科用組合物，其進而含有界面活性劑。
  28. 如請求項1至27中任一項之眼科用組合物，其係經殺菌處理之眼科用組合物。
  29. 如請求項28之眼科用組合物，其中殺菌處理為過濾器過濾殺菌。
  30. 一種眼科用組合物，其含有： 0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特、 0.05～0.3%(w/v)之濃度之聚山梨醇酯80、 0.1～0.5%(w/v)之濃度之檸檬酸鈉水合物、 0.05～0.5%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸鈉、及 0.5～1%(w/v)之濃度之氯化鈉， 不含有氯化苄烷銨，且 pH值為6～7。
  31. 一種眼科用組合物，其含有： 0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特、 0.05～0.3%(w/v)之濃度之聚山梨醇酯80、 0.1～0.5%(w/v)之濃度之檸檬酸鈉水合物、 0.05～0.5%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸鈉、 1～6%(w/v)之濃度之甘露醇、及 0.001～0.0075%(w/v)之濃度之氯化苄烷銨，且 pH值為6～7。
  32. 一種眼科用組合物，其含有： 0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特、 0.05～0.3%(w/v)之濃度之聚山梨醇酯80、 0.1～0.5%(w/v)之濃度之檸檬酸鈉水合物、 0.05～0.5%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸鈉、及 0.5～1%(w/v)之濃度之氯化鈉， 不含有氯化苄烷銨，且 pH值為6.5。
  33. 一種眼科用組合物，其含有： 0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特、 0.05～0.3%(w/v)之濃度之聚山梨醇酯80、 0.1～0.5%(w/v)之濃度之檸檬酸鈉水合物、 0.05～0.5%(w/v)之濃度之乙二胺四乙酸鈉、 1～6%(w/v)之濃度之甘露醇、及 0.001～0.0075%(w/v)之濃度之氯化苄烷銨，且 pH值為6.5。
  34. 如請求項1至33中任一項之眼科用組合物，其中賽佩普斯特之濃度為0.001～0.003%(w/v)。
  35. 如請求項1至33中任一項之眼科用組合物，其中賽佩普斯特之濃度為0.002～0.003%(w/v)。
  36. 如請求項1至33中任一項之眼科用組合物，其中賽佩普斯特之濃度為0.002%(w/v)。
  37. 一種眼科用組合物，其含有0.002～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特，且pH值為6～7之範圍內。
  38. 一種眼科用組合物，其含有0.002%(w/v)之濃度之賽佩普斯特，且pH值為6～7之範圍內。
  39. 如請求項1至38中任一項之眼科用組合物，其中眼科用組合物為滴眼劑。
  40. 如請求項1至39中任一項之眼科用組合物，其收容於單一劑量型滴眼容器。
  41. 如請求項1至39中任一項之眼科用組合物，其收容於多劑量型滴眼容器。
  42. 如請求項1至41中任一項之眼科用組合物，其收容於塑膠製滴眼容器。
  43. 如請求項1至42中任一項之眼科用組合物，其用以預防或治療青光眼或高眼壓症。
  44. 一種使眼科用組合物中之賽佩普斯特穩定化之方法，其特徵在於：於含有0.0001～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特之眼科用組合物中，將pH值調整至5～8之範圍內。
  45. 如請求項44之方法，其中於含有0.002～0.003%(w/v)之濃度之賽佩普斯特之眼科用組合物中，將pH值調整至6～7之範圍內。
  46. 如請求項44或45之方法，其中於含有0.002%(w/v)之濃度之賽佩普斯特之眼科用組合物中，將pH值調整至6～7之範圍內。
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