BR112021000240A2 - Composições oftálmicas que contêm uma prostamida que libera óxido nítrico - Google Patents

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Alan L. Weiner
Marina Do
Julien SALDO
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Abstract

a presente invenção proporciona composições oftálmicas aquosas na forma de soluções que compreendem éster de (1s,2e)-3-[(1r,2r,3s,5r)-2-[(2z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido 6-(nitro-oxi)-hexanoico e 15-hidroxiestearato de macrogol como único agente solubilizante e um método para a sua preparação.

Description

COMPOSIÇÕES OFTÁLMICAS QUE CONTÊM UMA PROSTAMIDA QUE LIBERA ÓXIDO NÍTRICO CAMPO DA INVENÇÃO
[001]. A invenção se refere a composições oftálmicas aquosas na forma de soluções que compreendem éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)- 7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1- il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico como ingrediente ativo e 15-hidroxiestearato de macrogol.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002]. O éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico possui a seguinte fórmula (I):
[003]. O composto tem demonstrado ser efetivo como agente redutor da pressão intraocular (PIO) (Impagniatiello F., Toris C.B., Batugo M., Prasanna G., Borghi V., Bastia E., Ongini E., Krauss A.H.P.; Invest Ophthalmol Vis Sci 2015;56:6558-64).
[004]. A publicação WO2009/136281 (Nicox SA) revela o uso do éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-
hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico para tratar glaucoma e hipertensão ocular.
[005]. Impagnatiello, Francesco, et al.; British Journal of Pharmacology (2018), páginas 1-11, revela estudos farmacológicos não clínicos que mostram a maior eficácia em redução de PIO do NCX 470 com relação a doses equimolares de bimatoprost. Ambos os compostos foram dissolvidos em um veículo que continha Tween 80 a 0,25%, BAK a 0,02%, glicerina a 2% e EDTA a 0,1%.
[006]. A instilação tópica constitui a via não invasiva mais amplamente preferida de administração do fármaco para tratar pressão intraocular elevada. A maior parte das formas de dosagem convencionais dos fármacos redutores de PIO comercializados corresponde a colírios na forma de solução aquosa; entretanto, a biodisponibilidade ocular do princípio ativo é muito baixa com a administração por gotas tópicas. Numerosos fatores anatômicos e fisiológicos limitam a absorção ocular dos fármacos oftálmicos aplicados topicamente, tais como a eliminação pré-corneana rápida do fármaco devido à drenagem da solução, a absorção sistêmica a partir do saco conjuntival e a barreira epitelial corneana. Um alvo importante das formulações farmacêuticas consiste em possibilitar a penetração do fármaco redutor de PIO no interior do olho após instilações únicas ou múltiplas de gotas tópicas. Sabe-se que o tempo de permanência ocular de um fármaco na superfície ocular é muito curto após uma única aplicação de gota. Como resultado, usam-se geralmente várias abordagens de formulação para proporcionar mais oportunidades para o fármaco penetrar no interior do olho após uma aplicação na superfície ocular e, idealmente, com o regime de dose mais baixo, tal como uma vez ao dia, a fim de promover a adesão do paciente ao tratamento.
[007]. Uma abordagem consiste em aumentar a viscosidade da solução oftálmica. Como resultado, a solução terá uma melhor aderência à superfície ocular e se aumentará o tempo de permanência ocular desse fármaco nesse lado de acordo. Também como resultado, supõe-se que uma quantidade aumentada do fármaco penetre no interior do olho. Por exemplo, A publicação WO2012/001099 revela um sistema de aporte que consiste em um sistema gelificante baseado na combinação de dois agentes gelificantes para obter um sistema de aporte polimérico não viscoso que assegure o nível desejado de viscosidade e potencialize a solubilidade do ingrediente ativo prostaglandina.
[008]. Outra abordagem consiste em aprimorar um agente de potencialização de penetração ocular. Um dos potencializadores de penetração mais famosos é o cloreto de benzalcônio (BAK). No campo da formulação oftalmológica com prostaglandina, essa abordagem tem sido promovida pela Allergan, com seu produto Lumigan®. Tem-se comercializado uma primeira geração do produto, em que se formulou a prostaglandina bimatoprost na dose de 0,03%. Nesse produto, a dose de cloreto de benzalcônio foi de 0,005%. Essa dose de cloreto de benzalcônio foi usada predominantemente para assegurar a proteção antimicrobiana da solução. Cerca de um ano depois, passou-se a comercializar a segunda geração do Lumigan®, com a mesma eficácia do produto da geração anterior. Essa nova formulação possui uma concentração mais baixa de bimatoprost (0,01%), mas um aumento de 4 vezes na quantidade de cloreto de benzalcônio (0,02%) em comparação com a formulação original (0,005%).
[009]. Outro desafio técnico das formulações farmacêuticas oftálmicas é estabilizar o princípio ativo. Pode-se observar que algumas formulações de colírio exigem armazenamento frio para preservar seu nível de ingrediente ativo e, com isso, causa as desvantagens da má usabilidade; por exemplo, no caso de frascos multidose, o teor do ingrediente ativo pode diminuir com o tempo se a preparação não for armazenada apropriadamente em baixa temperatura. Colírios para tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular são prescritos frequentemente para pessoas idosas que poderiam ter dificuldades em aplicar a exigência de "frio" para o armazenamento do fármaco.
[0010]. O documento US 8.772.337 (Thea Laboratories) revela soluções oftálmicas estáveis em temperatura ambiente que contêm uma prostaglandina e Solutol® HS15 (15-hidroxiestearato de macrogol) sem um conservante antimicrobiano.
[0011]. O documento US 8.772.337 revela que o Solutol® HS15 é capaz de solubilizar algumas prostaglandinas como o latanoprost e confere estabilidade em temperatura ambiente à solução na ausência de um agente de amônio quaternário, tal como o cloreto de benzalcônio, aqui utilizado como o solubilizante usual para tal análogo prostaglandínico. Mais especificamente, ele confere a estabilidade da solução análoga prostaglandínica à embalagem, particularmente à embalagem plástica do tipo LDPE da qualidade da Farmacopeia Europeia (EP). Portanto, pode-se utilizar o Solutol® HS15 como alternativa ao polissorbato 80 como agente solubilizante.
[0012]. Os exemplos de teste do documento US 8.772.337 revelam "veículos" oftálmicos que contêm Solutol® HS15 (0,5%), tampão de fosfato, sorbitol e EDTA.
[0013]. A publicação WO2013/003827 (Allergan) revela formulações que contêm 15-hidroxiestearato de macrogol e um agente conservante. Esse requerimento de patente revela que o uso do 15-hidroxiestearato de macrogol (Solutol® HS15) como surfactante em vez de surfactantes como polietoxilato (polissorbato 80/Tween® 80) possui várias vantagens, tais como intensificação da solubilidade do IFA, melhora da estabilidade dos IFA suscetíveis a degradação por meio de mecanismos de oxidação, melhora da efetividade conservativa do cloreto de benzalcônio e melhora da tolerabilidade para uso oftálmico.
[0014]. A publicação WO2009/084021 (Sun Pharmaceutical) revela que a adição de uma quantidade estabilizadora de éster poliglicólico de ácido 12- hidroxiesteárico (Solutol® HS15) a uma composição oftálmica que compreende um ou mais derivados prostaglandínicos reduz a sorção dos derivados prostaglandínicos para os recipientes de polietileno e que a adição de uma pequena quantidade de óleo reduz adicionalmente a sorção dos derivados prostaglandínicos para recipientes de polietileno de baixa densidade.
[0015]. O documento US 8.795.634 (Critical Pharma) revela o uso do Solutol® HS15 como potencializador de absorção para melhorar a absorção sistêmica de agentes terapêuticos topicamente aplicados através das membranas mucosas da cavidade nasal, da cavidade bucal e do trato respiratório. No entanto, os mecanismos de adsorção de um princípio ativo aplicado topicamente nas membranas mucosas são diferentes da via empregada por um agente terapêutico aplicado topicamente para atravessar o olho; de fato, o agente terapêutico deve atravessar barreiras anatômicas que são inerentes e únicas da anatomia ocular (ou seja, epitélio corneano, conjuntiva e esclera) e se desviar dos mecanismos protetores oculares (ou seja, piscar, renovação do filme lacrimal e drenagem).
[0016]. O 15-hidroxiestearato de macrogol (Kolliphor® HS15, da BASF, antigamente conhecido como Solutol® HS15) constitui o principal excipiente da formulação da presente invenção; como relatado acima, existem vários documentos de conhecimentos anteriores que revelam o uso do 15- hidroxiestearato de macrogol como excipiente para composições oftálmicas.
[0017]. O termo "15-hidroxiestearato de macrogol" se refere a uma mistura com predominância de monoésteres e diésteres do ácido 12- hidroxiesteárico e de unidades de macrogol obtidas por meio da etoxilação do ácido 12-hidroxiesteárico. O 15-hidroxiestearato de macrogol também é conhecido como copolímero de ácido 12-hidroxiesteárico e polietilenoglicol, 15- hidroxiestearato de polietilenoglicol e 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 660. A USP-NF também listou esse composto como 15-hidroxiestearato de polioxila.
[0018]. Como relatado acima, vários documentos de conhecimentos anteriores revelam o uso do 15-hidroxiestearato de macrogol como excipiente para composições oftálmicas; no entanto, no atual momento, só existe um colírio aprovado na Europa que inclui o 15-hidroxiestearato de macrogol e um análogo prostaglandínico. Esse fármaco foi registrado pela Rafarm S.A., sob o nome de
Provastor®, e contém travoprost como análogo prostaglandínico e BAK como sistema conservante antimicrobiano.
[0019]. O éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo- 2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro- oxi)-hexanoico é um óleo viscoso que possui solubilidade aquosa mínima de 0,02 mg/mL; portanto, as composições farmacêuticas do éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico devem conter agentes solubilizantes que aumentem a hidrossolubilidade do composto e possibilitem que se atinjam concentrações terapeuticamente ativas do composto.
[0020]. A publicação WO2009/136281 revela uma formulação que contém éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]- 3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico em um veículo que compreende polissorbato 80 (Tween® 80) a 0,5%, cloreto de benzalcônio a 0,02%, tampão de citrato e água e possui pH 5,5.
[0021]. O polissorbato 80 tem sido usado extensamente como excipiente para composições oftálmicas. Por exemplo, o produto Rescula®, vendido pela Novartis, combina a unoprostona com uma mistura de cloreto de benzalcônio e polissorbato 80 a 0,015% por peso da solução.
[0022]. A presente invenção se refere a uma composição aquosa oftálmica na forma de uma solução que compreende éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico e 15-hidroxiestearato de macrogol, em que esse 15-hidroxiestearato de macrogol constitui preferencialmente o único agente solubilizante.
[0023]. As composições aquosas oftálmicas da invenção proporcionam uma permeabilidade ocular mais alta do princípio ativo éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-
hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico em comparação com a formulação conhecida, assim possibilitando uma potencialização da absorção ocular do composto ativo terapêutico.
[0024]. A invenção também proporciona composições aquosas oftálmicas na forma de soluções que compreendem éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico e são tanto química quanto fisicamente estáveis em armazenamento em temperatura ambiente.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[0025]. A presente invenção proporciona uma composição aquosa oftálmica na forma de uma solução que compreende éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico a 0,005 a 0,18% p/p e 15- hidroxiestearato de macrogol de 0,5 a 1,5% p/p, em que esse 15-hidroxiestearato de macrogol constitui preferivelmente o único agente solubilizante.
[0026]. Outra apresentação é uma composição aquosa oftálmica na forma de uma solução que compreende éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)- 7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1- il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico a 0,005 a 0,10% p/p e hidroxiestearato de macrogol a 0,5 a 1,5% p/p, em que esse 15-hidroxiestearato de macrogol constitui preferivelmente o único agente solubilizante.
[0027]. Uma apresentação preferida da presente invenção proporciona uma composição aquosa oftálmica na forma de uma solução que compreende éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico a 0,005 a 0,065% p/p, 15-hidroxiestearato de macrogol a 0,5 a 1,5% p/p e um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável, em que o 15- hidroxiestearato de macrogol constitui preferivelmente o único agente solubilizante.
[0028]. No campo da oftalmologia e, particularmente, nas composições oftálmicas aquosas, os agentes solubilizantes são compostos que melhoram a dissolução de um componente biologicamente ativo com hidrossolubilidade relativamente baixa.
[0029]. Preferivelmente, a quantidade de éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico em uma solução oftálmica é de 0,01 a 0,065% p/p, mais preferivelmente de 0,021, 0,042 ou 0,065% p/p.
[0030]. A solução aquosa oftálmica pode conter cloreto de benzalcônio (BAK) como agente conservante antimicrobiano em uma quantidade de 0,013 a 0,02% p/p e um sal de edetato (EDTA), tal como o sal dissódico do ácido etilenodiaminotetra-acético, em uma quantidade de 0,03 a 0,07% p/p como agente de auxílio conservante antimicrobiano; preferivelmente, a quantidade de cloreto de benzalcônio (BAK) é de 0,013 a 0,02% p/p e a quantidade do sal de edetato (EDTA) é de 0,05% p/p; mais preferivelmente, a quantidade de cloreto de benzalcônio (BAK) é de 0,016% p/p e a quantidade de sal de edetato (EDTA) é de 0,05% p/p.
[0031]. A composição oftálmica aquosa da invenção inclui adicionalmente um tampão selecionado a partir de: preferivelmente, fosfato di- hidrogenado de sódio, fosfato hidrogenado dissódico heptaidratado, fosfato di- hidrogenado de potássio ou fosfato hidrogenado dipotássico, ácido bórico e sais deste, acetatos tais como acetato de sódio e misturas deste. Preferivelmente, o tampão da composição oftálmica aquosa da invenção é uma mistura de fosfato de sódio heptaidratado dibásico e ácido bórico ou uma mistura de ácido cítrico e fosfato de sódio heptaidratado dibásico. O pH preferido para a formulação é de 6,0. Descobriu-se que esse pH é ideal para possibilitar tanto uma estabilidade de formulação adequada durante condições de armazenamento de longo prazo quanto uma tolerância ocular apropriada quando se administram formulações na superfície ocular.
[0032]. Ajusta-se o pH da composição oftálmica aquosa preferivelmente em uma faixa de 5,5 a 6,5, mais preferivelmente 6,0.
[0033]. A composição oftálmica aquosa da invenção pode incluir um agente de ajuste de pH selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tartárico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e bicarbonato de sódio; preferivelmente, a composição oftálmica aquosa da invenção contém ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio em uma quantidade para ajustar o pH em numa faixa de 5,5 a 6,5; mais preferivelmente 6,0.
[0034]. A solução aquosa oftálmica pode conter agentes de tonicidade usados para ajustar a osmolalidade da formulação e atingir a isotonicidade exigida. Os agentes de tonicidade preferidos são: cloreto de sódio, sorbitol, glicerina (ou glicerol) e manitol. Estabelece-se a isotonicidade em 300 mOsm/kg, mas uma faixa mais ampla de 260 a 340 mOsm/kg é geralmente aceitável para formular soluções oftálmicas. Preferivelmente, a osmolalidade da solução fica dentro da faixa de 280 a 320 mOsm/kg.
[0035]. A solução aquosa oftálmica da invenção pode conter um agente de ajuste de viscosidade usado para melhorar o contato entre a solução e o olho e promover uma melhora da disseminação do produto na superfície ocular. Os agentes de ajuste de viscosidade preferidos são polímeros derivados da celulose, tais como carboximetilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose, ácido hialurônico, álcool polivinílico e polímeros do ácido carboxílico tais como carbômeros ou policarbofilas. Mais preferivelmente, o agente de ajuste de viscosidade é a hidroxipropilmetilcelulose, em uma concentração de menos de 0,5% p/p. Ajusta-se a viscosidade da solução aquosa oftálmica entre 5 e 10 m.Pa.s para soluções newtonianas quando se utilizam derivados da celulose, mas isso pode ser mais alto com uma solução de alta viscosidade com comportamentos reológicos pseudoplásticos/não newtonianos, obtida tipicamente quando se usam polímeros carboxílicos.
[0036]. Outra apresentação da invenção proporciona uma composição aquosa oftálmica na forma de uma solução que compreende éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico a 0,005 a 0,10% p/p, 15- hidroxiestearato de macrogol a 0,5 a 1,5% p/p, cloreto de benzalcônio a 0,013 a 0,02% p/p, sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético di-hidratado a 0,03 a 0,07% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico, ácido bórico e água, em que o pH dessa solução oftálmica é 6 e em que o 15-hidroxiestearato de macrogol constitui o único agente solubilizante.
[0037]. Outra apresentação da invenção proporciona uma composição aquosa oftálmica na forma de uma solução que compreende éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico a 0,005 a 0,065% p/p, 15- hidroxiestearato de macrogol a 0,5 a 1,5% p/p, cloreto de benzalcônio a 0,013 a 0,02% p/p, sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético di-hidratado a 0,03 a 0,07% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico, ácido bórico e água, em que o pH dessa solução oftálmica é 6 e em que o 15-hidroxiestearato de macrogol constitui o único agente solubilizante; preferivelmente com a quantidade de éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico nessa solução oftálmica sendo de 0,01 a 0,065% p/p, e mais preferivelmente sendo 0,042, 0,021 ou 0,065% p/p; opcionalmente, essa solução oftálmica compreende adicionalmente HCl 1,2 M/NaOH 1 M para ajustar o pH para 6,0.
[0038]. Outra apresentação da invenção proporciona uma composição aquosa oftálmica na forma de uma solução que compreende éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-
(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico a 0,005 a 0,10% p/p, 15- hidroxiestearato de macrogol a 1,0% p/p, cloreto de benzalcônio a 0,016% p/p, sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético di-hidratado a 0,05% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico, ácido bórico e água, em que o pH dessa solução oftálmica é 6 e em que o 15-hidroxiestearato de macrogol constitui o único agente solubilizante.
[0039]. Outra apresentação da invenção proporciona uma composição aquosa oftálmica na forma de uma solução que compreende éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico a 0,005 a 0,065% p/p, 15- hidroxiestearato de macrogol a 1,0% p/p, cloreto de benzalcônio a 0,016% p/p, sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético di-hidratado a 0,05% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico, ácido bórico e água, em que o pH dessa solução oftálmica é 6 e em que o 15-hidroxiestearato de macrogol constitui o único agente solubilizante; preferivelmente com a quantidade de éster de (1S,2E)- 3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]- 1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico nessa solução oftálmica sendo de 0,01 a 0,065% p/p, e mais preferivelmente sendo 0,042, 0,021 ou 0,065% p/p; opcionalmente, essa solução oftálmica compreende adicionalmente HCl 1,2 M/NaOH 1 M para ajustar o pH para 6,0.
[0040]. Outra apresentação da invenção proporciona uma composição aquosa oftálmica na forma de uma solução que compreende éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico a 0,005 a 0,10% p/p, 15- hidroxiestearato de macrogol a 1,0 a 1,5% p/p, cloreto de benzalcônio a 0,016% p/p, sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético di-hidratado a 0,05% p/p, sorbitol a 2,76% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico (Na2HPO4.7H2O) a 1,33% , ácido bórico a 0,5% e água, em que o pH dessa solução oftálmica é 6 e em que o 15-hidroxiestearato de macrogol constitui o único agente solubilizante.
[0041]. Outra apresentação da invenção proporciona uma composição aquosa oftálmica na forma de uma solução que compreende éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico a 0,005 a 0,065% p/p, 15- hidroxiestearato de macrogol a 1,0% p/p, cloreto de benzalcônio a 0,016% p/p, sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético di-hidratado a 0,05% p/p, sorbitol a 2,76% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico (Na2HPO4.7H2O) a 1,33%, ácido bórico a 0,5% p/p e água, em que o pH dessa solução oftálmica é 6 e em que o 15-hidroxiestearato de macrogol constitui o único agente solubilizante; preferivelmente com a quantidade de éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)- 7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1- il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico nessa solução oftálmica sendo de 0,01 a 0,065% p/p, e mais preferivelmente sendo 0,021, 0,042 ou 0,065% p/p; opcionalmente, essa solução oftálmica compreende adicionalmente HCl 1,2 M/NaOH 1 M para ajustar o pH para 6,0.
[0042]. Os exemplos específicos da composição aquosa oftálmica na forma da solução da invenção incluem: • éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico a 0,042% p/p, 15-hidroxiestearato de macrogol a 1,0% p/p, cloreto de benzalcônio a 0,016% p/p, sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético di- hidratado a 0,05% p/p, sorbitol a 2,76% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico a 1,33% p/p, ácido bórico a 0,5% p/p e água, apresentando pH 6; • éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico a 0,021% p/p, 15-hidroxiestearato de macrogol a 1,0% p/p, cloreto de benzalcônio a 0,016% p/p, sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético di- hidratado a 0,05% p/p, sorbitol a 2,76% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico a 0,5% p/p, ácido bórico a 0,5% p/p e água, apresentando pH 6;
• éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico a 0,065% p/p, 15-hidroxiestearato de macrogol a 1,0% p/p, cloreto de benzalcônio a 0,016% p/p, sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético di- hidratado a 0,05% p/p, sorbitol a 2,76% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico a 1,33% p/p, ácido bórico a 0,5% p/p e água, apresentando pH 6; • éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico a 0,10% p/p, 15-hidroxiestearato de macrogol a 1,5% p/p, cloreto de benzalcônio a 0,016% p/p, sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético di- hidratado a 0,05% p/p, glicerol a 0,52% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico a 2,33% p/p, ácido cítrico a 0,36% e água, apresentando pH 6;
[0043]. Nas composições aquosas oftálmicas acima, podem-se usar o ácido clorídrico ou o hidróxido de sódio como agentes de ajuste de pH.
[0044]. As soluções aquosas oftálmicas relatadas acima podem ser embaladas em recipientes primários de polietileno de baixa densidade (LDPE), geralmente frascos oftálmicos multidose com tampa com ponta de contagotas para administrar gotas calibradas com tamanho de gota controlado. Os exemplos de tais recipientes primários podem incluir os frascos Rispharm ® da Berry-Plastics e Boston Round® da Amcor e os frascos de 3 peças da Gerresheimer, da Philips- Medisize, da Bormioli ou equivalentes.
[0045]. A composição aquosa oftálmica na forma de solução pode ser fornecida como uma solução aquosa oftálmica sem conservante antimicrobiano.
[0046]. Uma apresentação da invenção proporciona uma composição aquosa oftálmica sem conservante antimicrobiano na forma de uma solução que compreende éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico a 0,005 a 0,10% p/p, 15-hidroxiestearato de macrogol a 0,5 a 1,5%
p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico, ácido bórico e água, em que o pH da solução oftálmica é 6 e compreende adicionalmente um agente de tonicidade e, opcionalmente, um agente de ajuste de pH, em que o 15-hidroxiestearato de macrogol constitui o único agente solubilizante.
[0047]. Um exemplo específico de composição aquosa oftálmica sem conservante na forma de solução corresponde à seguinte composição, que consiste de: éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten- 1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico a 0,042% p/p, 15-hidroxiestearato de macrogol a 1,0%, sorbitol a 2,76%, fosfato de sódio heptaidratado dibásico a 1,33% p/p, ácido bórico a 0,5% p/p e água, apresentando pH 6.
[0048]. Outros exemplos específicos de composição aquosa oftálmica sem conservante na forma de solução incluem as seguintes composições: • éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico a 0,042% p/p, 15-hidroxiestearato de macrogol a 1,0% p/p, sorbitol a 2,76% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico a 1,33% p/p, ácido bórico a 0,5% e água, apresentando pH 6; • éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico a 0,021% p/p, 15-hidroxiestearato de macrogol a 1,0% p/p, sorbitol a 2,76% p/p, fosfato 3de sódio heptaidratado dibásico a 1,33% p/p, ácido bórico a 0,5% e água, apresentando pH 6; • éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico a 0,065% p/p, 15-hidroxiestearato de macrogol a 1,0% p/p, sorbitol a 2,76% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico a 1,33% p/p, ácido bórico a 0,5% e água, apresentando pH 6;
• éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico a 0,10% p/p, 15-hidroxiestearato de macrogol a 1,5% p/p, glicerol a 0,52% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico a 2,33% p/p, ácido cítrico a 0,36% e água, apresentando pH 6.
[0049]. Nas composições aquosas oftálmicas acima, podem-se usar o ácido clorídrico ou o hidróxido de sódio como agentes de ajuste de pH.
[0050]. As composições aquosas oftálmicas sem conservante antimicrobiano da invenção são embaladas em recipientes que impedem a contaminação microbiana das formulações, mesmo após múltiplos usos, ou são embaladas em recipientes de dose unitária que permanecem estéreis na forma não aberta.
[0051]. Tal fórmula sem conservante antimicrobiano pode ser embalada em uma embalagem primária de LDPE de dose única ou unitária ou no interior de um sistema de recipiente multidose sem conservante.
[0052]. Geralmente, as composições aquosas oftálmicas sem conservante da invenção são embaladas em recipientes de dose única pretendidos para uso único pelo paciente. Em outra apresentação, as composições aquosas oftálmicas sem conservante antimicrobiano são embaladas em recipientes multidose sem conservante que possibilitam que a formulação seja armazenada sem germes mesmo após múltiplos usos por parte do paciente. Os exemplos desses recipientes multidose sem conservante incluem: OSD ® da Aptar, Novelia® da Nemera, 3K® da Aeropump ou dispositivos equivalentes.
[0053]. O 15-hidroxiestearato de macrogol utilizado na invenção é o comercialmente disponível Kolliphor® HS15, antigamente conhecido como Solutol® HS15 e também listado na O documento USP como 15-hidroxiestearato de polioxila; ele consiste de mono e diésteres poliglicólicos do ácido 12- hidroxiesteárico e cerca de 30% de polietilenoglicol livre.
[0054]. As composições oftálmicas aquosas na forma da solução da invenção exibiram eficácia em reduzir a pressão intraocular; portanto, podem ser utilizadas no tratamento de hipertensão ocular ou glaucoma ou em um método de redução da pressão intraocular.
[0055]. Outro objeto da invenção se refere a uma composição aquosa oftálmica na forma de uma solução de acordo com a invenção para uso no tratamento de hipertensão ocular ou glaucoma ou em um método de redução da pressão intraocular.
[0056]. Outro objeto da invenção se refere às composições aquosas oftálmicas definidas acima na forma da solução para uso no tratamento de hipertensão ocular ou glaucoma ou para reduzir a pressão intraocular.
[0057]. Outra apresentação da invenção se refere a um método de tratamento de hipertensão ocular ou glaucoma ou um método de redução da pressão intraocular que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva da composição aquosa oftálmica na forma de solução definida acima a um paciente que necessite.
[0058]. Outra apresentação da invenção se refere a um método de tratamento de hipertensão ocular ou glaucoma ou um método de redução da pressão intraocular que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição aquosa oftálmica na forma de uma solução que compreenda éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7- oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6- nitro-oxi)-hexanoico a 0,005 a 0,065% p/p, 15-hidroxiestearato de macrogol a 0,5 a 1,5% p/p e um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável, em que esse 15- hidroxiestearato de macrogol constitui o único agente solubilizante, a um paciente que necessite.
[0059]. Outra apresentação da invenção se refere a um método de tratamento de hipertensão ocular ou glaucoma ou um método de redução da pressão intraocular que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição aquosa oftálmica na forma de uma solução que compreenda éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7- oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6- nitro-oxi)-hexanoico a 0,005 a 0,065% p/p, 15-hidroxiestearato de macrogol a 1,0% p/p, cloreto de benzalcônio a 0,016%, sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético di-hidratado a 0,05%, fosfato de sódio heptaidratado dibásico, ácido bórico e água, em que o pH dessa solução oftálmica é 6 e o 15- hidroxiestearato de macrogol constitui o único agente solubilizante, a um paciente que necessite; preferivelmente com a quantidade de éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico na solução oftálmica sendo de 0,01 a 0,065% p/p, mais preferivelmente sendo de 0,042, 0,021 ou 0,065% p/p; e, opcionalmente com essa solução oftálmica compreendendo adicionalmente HCl 1,2 M/NaOH 1 M para ajustar o pH para 6,0.
[0060]. Outra apresentação da invenção se refere a um método de tratamento de hipertensão ocular ou glaucoma ou um método de redução da pressão intraocular que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição aquosa oftálmica na forma de uma solução que compreenda éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7- oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6- nitro-oxi)-hexanoico a 0,005 a 0,065% p/p, 15-hidroxiestearato de macrogol a 1,0% p/p, cloreto de benzalcônio a 0,016%, sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético di-hidratado a 0,05%, sorbitol a 2,76% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico a 1,33% p/p, ácido bórico a 0,5% e água, apresentando pH 6, a um paciente que necessite; preferivelmente na composição aquosa oftálmica na forma da solução utilizada no método acima, com a quantidade de éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-
hexanoico na solução oftálmica sendo de 0,01 a 0,065% p/p, mais preferivelmente sendo de 0,042, 0,021 ou 0,065% p/p; e, opcionalmente com essa solução oftálmica compreendendo adicionalmente HCl 1,2 M/NaOH 1 M para ajustar o pH para 6,0.
[0061]. As composições oftálmicas da invenção podem ser administradas como colírio para tratamento de uma doença oftálmica crônica tal como glaucoma ou hipertensão ocular. Pretende-se que a solução oftálmica seja administrada geralmente uma vez por dia em cada olho, em frequência diária.
[0062]. Outra apresentação da invenção se refere a um processo para fabricar a solução aquosa oftálmica da invenção, com o processo compreendendo as seguintes etapas: Etapa 1)
[0063]. Preparação de uma solução concentrada de éster de (1S,2E)- 3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]- 1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico (solução concentrada do IFA), que compreende: 1a) aquecimento de uma mistura de água para injeção e 15- hidroxiestearato de polioxila a 32oC, até derreter esse 15-hidroxiestearato de polioxila; 1b) adição da mistura de 15-hidroxiestearato de polioxila derretido/água ao éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico (IFA) pré- pesado; 1c) mistura dessa nova mistura obtida até a dissolução completa do éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico, enquanto se mantém a temperatura em 32oC; a quantidade de água para injeção utilizada na Etapa 1a) corresponde a cerca de 1,5% do peso total de água usado na preparação; as quantidades de 15-hidroxiestearato de polioxila e éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico correspondem a seus pesos totais, que correspondem à sua porcentagem na solução final.
Etapa 2)
[0064]. Preparação de uma solução aquosa dos ingredientes remanescentes do veículo ao adicionar os excipientes a um tanque de fabricação que contém água para injeção, na seguinte ordem específica: edetato dissódico di-hidratado, tampão selecionado a partir de ácido bórico e fosfato de sódio heptaidratado dibásico ou ácido cítrico e fosfato de sódio heptaidratado dibásico, sorbitol ou glicerol e cloreto de benzalcônio; com cada excipiente sendo dissolvido completamente antes de adicionar o excipiente seguinte e a preparação da solução sendo realizada em uma temperatura de 25 a 30oC; com a quantidade de cada excipiente correspondendo a seu peso total, que corresponde à sua porcentagem na solução oftálmica final; e com a água para injeção utilizada na Etapa 2) correspondendo a cerca de 80 a 90% do peso total na solução oftálmica final.
[0065]. Deve-se respeitar a ordem de adição dos excipientes relatada acima para cumprir as exigências de pH e tonicidade: pH 6,0 e 300 mOsm/kg.
Etapa 3)
[0066]. Preparação da solução oftálmica a granel por meio da adição da solução concentrada do IFA da Etapa 1) ao tanque de fabricação que contém a solução aquosa da Etapa 2) e de água para injeção até o peso final alvejado.
[0067]. Opcionalmente, ajusta-se o pH da solução oftálmica a granel para 6,0 com hidróxido de sódio 1 M ou ácido clorídrico 1,2 M.
Etapa 4)
[0068]. Esterilização da solução oftálmica a granel por meio da filtração da solução oftálmica a granel da Etapa 3) através de um filtro de polietersulfona (PES) que tenha tamanho de poro de cerca de 0,2 m.
Etapa 5)
[0069]. Opcionalmente, acondiciona-se a solução oftálmica a granel em recipientes primários oftálmicos de polietileno de baixa densidade (LDPE).
[0070]. Opcionalmente, quando a solução aquosa oftálmica inclui adicionalmente um agente de ajuste de viscosidade, acrescenta-se esse agente de viscosidade na Etapa 2) ao tanque de fabricação que contém água para injeção como primeiro componente e, quando estiver totalmente dissolvido, acrescentam-se os outros excipientes.
[0071]. Outra apresentação da invenção se refere a um processo para fabricar a solução aquosa oftálmica sem conservante antimicrobiano da invenção, com tal processo compreendendo as seguintes etapas: Etapa 1)
[0072]. Preparação de uma solução concentrada de éster de (1S,2E)- 3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]- 1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico (solução concentrada do IFA), que compreende: 1a) aquecimento de uma mistura de água para injeção e 15- hidroxiestearato de polioxila a 32oC, até que se derreta esse 15-hidroxiestearato de polioxila; 1b) adição da mistura de 15-hidroxiestearato de polioxila derretido/água ao éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico (IFA) pré- pesado;
1c) mistura dessa nova mistura obtida até a dissolução completa do éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico, enquanto se mantém a temperatura em 32oC; a quantidade de água para injeção utilizada na Etapa 1a) corresponde a cerca de 1,5% do peso total de água usado na preparação; as quantidades de 15-hidroxiestearato de polioxila e éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico correspondem a seus pesos totais, que correspondem à sua porcentagem na solução final.
Etapa 2)
[0073]. Preparação de uma solução aquosa dos ingredientes remanescentes do veículo ao adicionar os excipientes a um tanque de fabricação que contém água para injeção, na seguinte ordem específica: tampão e agente de tonicidade; com cada excipiente sendo dissolvido completamente antes de adicionar o excipiente seguinte e a preparação da solução sendo realizada em uma temperatura de 25 a 30oC; com a quantidade de cada excipiente correspondendo a seu peso total, que corresponde à sua porcentagem na solução oftálmica final; e com a água para injeção utilizada na Etapa 2) correspondendo a cerca de 80 a 90% do peso total na solução oftálmica final.
[0074]. Deve-se respeitar a ordem de adição dos excipientes relatada acima para cumprir as exigências de pH e tonicidade: pH 6,0 e 300 mOsm/kg.
Etapa 3)
[0075]. Preparação da solução oftálmica a granel por meio da adição da solução concentrada do IFA da Etapa 1) ao tanque de fabricação que contém a solução aquosa da Etapa 2) e de água para injeção até o peso final alvejado.
[0076]. Opcionalmente, ajusta-se o pH da solução oftálmica a granel para 6,0 com hidróxido de sódio 1 M ou ácido clorídrico 1,2 M.
Etapa 4)
[0077]. Esterilização da solução oftálmica a granel por meio da filtração da solução oftálmica a granel da Etapa 3) através de um filtro de polietersulfona (PES) que tenha tamanho de poro de cerca de 0,2 m.
Etapa 5)
[0078]. Opcionalmente, acondiciona-se a solução oftálmica a granel em recipientes primários oftálmicos de polietileno de baixa densidade (LDPE).
[0079]. Quando a solução aquosa oftálmica inclui adicionalmente um agente de ajuste de viscosidade, acrescenta-se esse agente de viscosidade na Etapa 2) ao tanque de fabricação que contém água para injeção como primeiro componente e, quando estiver totalmente dissolvido, acrescentam-se os outros excipientes.
EXEMPLOS Exemplo 1
[0080]. Preparação de uma composição oftálmica que contém éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico (NCX 470) a 0,042% p/p (partida de 100 litros).
[0081]. Os ingredientes da composição oftálmica se encontram listados abaixo: NCX 470 = éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7- oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il- 42,0 g ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico (IFA) 15-hidroxiestearato de polioxila (Kolliphor® HS15) 1.000 g Cloreto de benzalcônio (solução a 50%) 32,0 g
Edetato dissódico di-hidratado 50 g Ácido bórico 500 g Sorbitol 2.760 g Fosfato de sódio heptaidratado dibásico 1.326 g q.s.p. até Água para injeção 100 kg Etapa 1) Preparação da solução concentrada do IFA
[0082]. Acrescentou-se 1,5 L de água para injeção a cerca de 32oC a
1.000 g de 15-hidroxiestearato de polioxila pré-presados em um recipiente que fora colocado em banho-maria até derreter completamente tal 15-hidroxiestearato de polioxila. Acrescentou-se a mistura de 15-hidroxiestearato de polioxila derretido/água a um recipiente de partida de 4 L que continha 42 g de NCX-470.
[0083]. Controlou-se o recipiente de 4 L a 32oC com um termostato e banho-maria e mexeu-se a solução do IFA até todos os ingredientes terem sido completamente dissolvidos e mantidos sob movimento contínuo, até serem adicionados à solução do veículo dos excipientes restante.
Etapa 2) Preparação da solução do veículo dos excipientes restante
[0084]. Derramaram-se 100 L de água para injeção em um tanque de fabricação feito de aço inoxidável (grau 316L) e resfriado entre 25 e 30oC. Puxaram-se cerca de 12 litros dessa água para injeção a partir do tanque e armazenaram-se em outro recipiente para uso durante a preparação.
[0085]. Acrescentaram-se os seguintes compostos exatamente de acordo com a seguinte ordem ao tanque de fabricação que continha água sob movimento contínuo; dissolveu-se completamente cada composto antes de se adicionar o próximo composto: • 50 g de edetato dissódico di-hidratado;
• 500 g de ácido bórico; • 1.326 g de fosfato de sódio heptaidratado dibásico (Na2HP4.7H2O); • 2.760 g de sorbitol; • 32 g de solução de cloreto de benzalcônio a 50%; enxaguou-se o recipiente que continha a solução de cloreto de benzalcônio por múltiplas vezes com água para injeção suficiente, e adicionaram-se esses enxágues ao tanque de fabricação para concluir a transferência.
Etapa 3) Preparação da solução oftálmica a granel
[0086]. Transferiu-se a solução concentrada do IFA para o tanque de fabricação; enxaguou-se o recipiente de partida de 4 L com água para injeção, e adicionaram-se esses enxágues ao volume para concluir a transferência.
[0087]. Adicionou-se água para injeção ao tanque de fabricação para ajustar um peso alvejado final de 100 kg.
Etapa 4) Esterilização da solução oftálmica a granel
[0088]. Esterilizou-se a solução oftálmica por meio de filtração redundante através de filtros de polietersulfona (PES) de 0,2 m (Supor®).
Etapa 5) Acondicionamento da solução oftálmica a granel em frascos oftálmicos de LDPE
[0089]. Após a etapa de filtração, acondicionou-se a solução oftálmica em recipientes multidose de LDPE de volume apropriado sob um ambiente grau A, de acordo com as práticas convencionais de um processo asséptico.
Exemplo 2 Estudo de estabilidade
[0090]. Testaram-se as formulações oftálmicas da invenção armazenadas em recipientes de polietileno de baixa densidade (LDPE) esterilizados com diferentes métodos de esterilização quanto a estabilidade.
[0091]. Avaliou-se a estabilidade das formulações oftálmicas que continham NCX 470 a 0,042% p/p a 25oC no início, em 3,5, 6 e 9 meses (condição de armazenamento de longo prazo) e a 40oC para estabilidade acelerada, a não mais que 25% de umidade relativa (UR) no início e em 3,5 e 6 meses.
Composição das formulações oftálmicas: NCX 470 (IFA) 0,042 g Cloreto de benzalcônio (solução a 50%) 0,032 g 15-hidroxiestearato de polioxila 1,00 g Edetato dissódico di-hidratado 0,05 g Ácido bórico 0,50 g Sorbitol 2,76 g Fosfato de sódio heptaidratado dibásico 1,326 g Hidróxido de sódio e ácido clorídrico q.s.p. para ajustar até pH 6,0 Água para injeção q.s.p. até 100 g
[0092]. Os resultados estão exibidos nas Tabelas 1 a 4.
[0093]. Os resultados dos testes de estabilidade a 25oC (Tabelas 1 e 3) e 40oC (Tabelas 2 e 4) demonstraram boa estabilidade das soluções oftálmicas de acordo com a invenção, de forma que se espera que as soluções oftálmicas acondicionadas em recipientes primários de LDPE tenham uma vida de prateleira de produto de pelo menos 24 meses em condições de armazenamento na temperatura ambiente.
Exemplo 2A:
[0094]. Recipiente primário: LDPE transparente/pré-esterilizado por radiação (raios gama/25 kGy)
[0095]. Configuração do recipiente primário: envase de 2,5 mL em um frasco de 7,5 mL.
Tabela 1 Condição de Armazenamento: 25oC/40% UR Tempo (Meses) 3,5 6 Teste Critérios de Aceitação Inicial Meses Meses Solução límpida, incolor a Aparência ligeiramente amarela e livre de Cumpre Cumpre Cumpre particulados visíveis pH 5,5-6,5 6,0 5,9 6,1 Osmolalidade 280-340 301 307 306 (mOsm/kg) Teor de NCX 470 90-110% do alvo 100,0% 100,5% 102,1% Tabela 2 Condição de Armazenamento: 40oC/< 25% UR Tempo (Meses) 3,5 6 Teste Critérios de Aceitação Inicial Meses Meses Solução límpida, incolor a Aparência ligeiramente amarela e livre de Cumpre Cumpre Cumpre particulados visíveis pH 5,5-6,5 6,0 5,9 6,0
Tabela 2 Condição de Armazenamento: 40oC/< 25% UR Tempo (Meses) Osmolalidade 280-340 301 321 330 (mOsm/kg) Teor de NCX 470 90-110% do alvo 100,0% 97,6% 97,9% Exemplo 2B:
[0096]. Recipiente primário: LDPE/pré-esterilizado por óxido de etileno
[0097]. Configuração do recipiente primário: envase de 2,5 mL em um frasco de 7,5 mL Tabela 3 Condição de Armazenamento: Tempo (Meses) 25oC/UR não controlada Critérios de 2 3 6 9 Teste Inicial Aceitação Meses Meses Meses Meses Solução límpida, incolor a ligeiramente Aparência Cumpre Cumpre Cumpre Cumpre Cumpre amarela e livre de particulados visíveis pH 5,5-6,5 6,0 5,9 5,9 5,9 6,0 Osmolalidade 280-340 308 306 307 302 302 (mOsm/kg)
Tabela 3 Condição de Armazenamento: Tempo (Meses) 25oC/UR não controlada Teor de NCX 90-110% do 100,5% 99,5% 100,2% 99,3% 101,4% 470 alvo Tabela 4 Condição de Armazenamento: Tempo (Meses) 40oC/< 25% UR Critérios de 2 3 6 Teste Inicial 1 Mês Aceitação Meses Meses Meses Solução límpida, incolor a ligeiramente Aparência Cumpre Cumpre Cumpre Cumpre Cumpre amarela e livre de particulados visíveis pH 5,5-6,5 6,0 5,9 5,9 5,9 5,9 Osmolalidade 280-340 308 307 307 313 324 (mOsm/kg) Teor de NCX 90-110% do 100,5% 101,2% 100,0% 99,5% 97,6% 470 alvo
[0098]. Concluindo, pode-se embalar a solução oftálmica da presente invenção em recipientes primários de LDPE, qualquer que seja o modo de pré- esterilização de tais recipientes. Recipientes primários multidose podem ser esterilizados por meio de radiação gama ou gás de óxido de etileno. Recipientes de dose única ou unitária produzidos por meio da tecnologia BFS ® (Blow-Fill-Seal) proporcionam recipientes de LDPE originais e naturalmente estéreis, e tal preparação de material do LDPE também é apropriada para embalar a solução oftálmica sem conservantes da presente invenção.
Exemplo 3 Testes de efetividade antimicrobiana Exemplo 3A
[0099]. Realizaram-se testes de efetividade antimicrobiana para avaliar a capacidade das soluções oftálmicas de acordo com a presente invenção de cumprir os critérios de eficácia dos conservantes antimicrobianos.
[00100]. Testaram-se soluções oftálmicas que continuam edetato dissódico a 0,05% (p/p) (ver Tabela 5) e diferentes concentrações de cloreto de benzalcônio (ver Tabela 6). As composições oftálmicas foram preparadas aplicando-se o processo revelado no Exemplo 1. Os testes foram realizados de acordo com o procedimento para realização do teste revelado na Monografia da Farmacopeia dos Estados Unidos <5>, "Testes de Efetividade Antimicrobiana" (AET). O sucesso desse teste da USP é equivalente e comparável ao dos critérios B da Farmacopeia Europeia.
[00101]. Os resultados relatados na Tabela 6 mostraram que as composições oftálmicas que continham cloreto de benzalcônio em uma faixa de 0,012 a 0,02% (p/p) cumpriram os critérios para efetividade antimicrobiana e passaram pelos testes de efetividade antimicrobiana (AET).
[00102]. NCX 470 = éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)- 7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1- il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico
Tabela 5: Soluções oftálmicas Composto Quantidade NCX 470 0,042 g 15-hidroxiestearato de polioxila 1,00 g Edetato dissódico di-hidratado 0,05 g Ácido bórico 0,50 g Sorbitol 2,76 g Fosfato de sódio heptaidratado dibásico 1,326 g q.s.p. para Hidróxido de sódio e ácido clorídrico ajustar até pH 6,0 q.s.p. até Água para injeção 100 g Tabela 6: Concentrações de BAK e resultados de AET (USP <51>) BAK (% p/p) 0,02 0,018 0,016 0,014 0,012 0,010 Critérios de AET Passa Passa Passa Passa Passa Falha Exemplo 3B
[00103]. A fim de avaliar o efeito do EDTA como auxílio conservante antimicrobiano, avaliou-se a eficácia de uma composição oftálmica que continha cloreto de benzalcônio (0,016% p/p) e edetato dissódico (0,05% p/p) (Formulação A - Tabela 7) e de uma composição oftálmica que continha cloreto de benzalcônio (0,016% p/p), mas não edetato dissódico (Formulação B - Tabela 7) em cumprir os critérios de conservantes.
[00104]. Os resultados mostraram que se exige a presença de edetato dissódico para cumprir os critérios de conservantes definidos na monografia da Farmacopeia dos EUA <51> ou os critérios B da Farmacopeia Europeia.
Tabela 7: Soluções oftálmicas e resultados de AET Composição Formulação A Formulação B NCX 470 (IFA) 0,042 g 0,042 g Cloreto de benzalcônio 0,016 g 0,016 g 15-hidroxiestearato de polioxila 1,00 g 1,00 g Edetato dissódico di-hidratado 0,05 g 0g Ácido bórico 0,50 g 0,50 g Sorbitol 2,76 g 2,76 g Fosfato de sódio heptaidratado dibásico 1,326 g 1,326 g Hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico Ajuste até pH 6,0 Ajuste até pH 6,0 Água para injeção q.s.p. até 100 g q.s.p. até 100 g Resultados de AET (USP <51>) Passa Falha
[00105]. A publicação WO2013/003827 (Allergan) revela que o 15- hidroxiestearato de polioxila melhora a efetividade dos conservantes antimicrobianos, possibilitando uma redução da dose do agente conservante antimicrobiano cloreto de benzalcônio para cumprir USP <51> ou os critérios B da EP. Os estudos de conservantes realizados com as soluções oftálmicas da invenção mostraram que o 15-hidroxiestearato de polioxila não melhora a eficácia de conservante antimicrobiano do cloreto de benzalcônio e que, para assegura a eficácia de conservação antimicrobiana das soluções oftálmicas, estas devem conter uma quantidade de cloreto de benzalcônio que deva ser superior a 0,12% p/p na presença de EDTA 0,5% p/p. Atingiu-se a dose-alvo de conservante antimicrobiano mais apropriada com uma mistura de cloreto de benzalcônio a 0,16% p/p e EDTA a 0,05% p/p.
Exemplo 4 Avaliação Farmacocinética em Coelhos Anões Holandeses Após Instilação Ocular Única Estudo 1
[00106]. O éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo- 2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro- oxi)-hexanoico é um derivado de análogo prostaglandínico de ação dupla que combina a atividade farmacológica do bimatoprost com a do óxido nítrico. O bimatoprost ácido livre é um dos metabolitos ativos do éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico; nesse estudo, usou-se o nível de bimatoprost ácido livre como marcador para comparar a penetração ocular do éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1- il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico após uma instilação tópica de uma solução oftálmica aquosa da invenção com relação a um colírio comercialmente disponível que continha bimatoprost e uma formulação de referência que continha éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)- 7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1- il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico.
[00107]. O objetivo desse estudo foi avaliar comparativamente as quantidades de bimatoprost ácido livre em amostras de humor aquoso coletadas após uma instilação das soluções oftálmicas aquosas testadas.
[00108]. Foram avaliadas duas soluções oftálmicas aquosas diferentes que continham éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-
hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico (Formulações 1 e 2) e um colírio comercialmente disponível que continha bimatoprost (Formulação 3) em um estudo farmacocinético ocular em coelhos.
[00109]. As duas soluções aquosas diferentes que incluíam éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico eram uma solução oftálmica de acordo com a invenção (Formulação 1) e a formulação revelada em A publicação WO2009/136281 (Formulação 2).
Soluções testadas
[00110]. A Tabela 8 descreve os veículos das duas soluções oftálmicas aquosas que continham éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7- oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6- nitro-oxi)-hexanoico a 0,042% p/p.
Tabela 8: Composição de veículos das Formulações 1 e 2 Componentes (% p/p) Formulação 1 Formulação 2 15-hidroxiestearato de 1,0 - macrogol Polissorbato 80 - 1,0 Cloreto de benzalcônio 0,02 0,02 Ácido bórico 0,5 0,5 Edetato dissódico di- 0,05 0,05 hidratado Sorbitol 2,9 2,9
Tabela 8: Composição de veículos das Formulações 1 e 2 Componentes (% p/p) Formulação 1 Formulação 2 Fosfato de sódio heptaidratado dibásico 1,43 1,43 (Na2HPO4.7H2O) Hidróxido de sódio e/ou q.s.p. até pH 6,0 q.s.p. até pH 6,0 ácido clorídrico Água para injeção q.s.p. até 100 g q.s.p. até 100 g Formulação 3 (colírio comercialmente disponível/Lumigan®, Allergan)
[00111]. Princípio ativo: bimatoprost a 0,03%
[00112]. A concentração de 0,042% p/p do éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico é equimolar com relação aos moles de bimatoprost do colírio comercialmente disponível (Formulação 3).
Material
[00113]. O 15-hidroxiestearato de macrogol é o produto comercialmente disponível Kolliphor® HS15 (BASF). O polissorbato 80 é o produto comercialmente disponível Polysorbate 80 Super Refined® (Croda).
Procedimento experimental
[00114]. Foram designados grupos de 10 coelhos anões holandeses virgens de medicamento machos para o estudo, e estes receberam as Formulações 1 e 2 ou 3 por meio de instilação em cada olho, nas doses-alvo nominais de 12,6 g/olho no caso das Formulações 1 e 2 e de 9 g/olho no caso da solução de bimatoprost. Empregou-se um grupo adicional de 5 machos para proporcionar uma matriz controle de branco (humor aquoso) para propósitos bioanalíticos.
[00115]. Durante o estudo, realizaram-se medições de peso corporal e observações clínicas, com os animais tendo sido sacrificados em pontos de checagem pré-determinados para os propósitos de coleta de humor aquoso (AH) em 1, 2, 4 e 8 h.
[00116]. Não se observaram sinais clínicos associados à dosagem durante o estudo.
Resultados
[00117]. Os resultados relatados na Tabela 9 mostraram que a solução oftálmica aquosa de acordo com a invenção (Formulação 1) demonstrou maior exposição ao bimatoprost ácido (em termos de valores de Cmax e AUC) em comparação com a administração seguinte obtida da formulação de referência (Formulação 2) e o colírio comercialmente disponível (Formulação 3).
[00118]. Cmax é a concentração máxima que o bimatoprost ácido livre atingiu no humor aquoso.
[00119]. A AUC (área sob a curva) representa a quantidade total de bimatoprost ácido livre no humor aquoso com o tempo que fica disponível para produzir um efeito biológico.
Tabela 9: Parâmetros farmacocinéticos médios derivados dos níveis de humor aquoso do bimatoprost ácido livre Formulação 1 Formulação 2 Formulação 3 Cmax (ng/mL) 83,9 55,3 30,3 AUCt (ng.h/mL) 259 197 73,2 Estudo 2
[00120]. O objetivo deste estudo foi avaliar o teor de bimatoprost ácido livre no humor aquoso após uma dosagem ocular tópica com três soluções oftálmicas aquosas diferentes que continham éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-
2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2- propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico (0,042% p/p) nos três veículos diferentes relatados na Tabela 10.
[00121]. Os veículos 1 e 2 contêm polissorbato 80, que é um agente solubilizante da formulação revelado no documento de conhecimento anterior A publicação WO2009/136281; o veículo 1 difere do veículo 2 em que contém cloreto de benzalcônio, enquanto o veículo 2 não contém cloreto de benzalcônio.
[00122]. O veículo 3 contém uma mistura de polissorbato 80 e 15- hidroxiestearato de macrogol.
Soluções testadas
[00123]. A Tabela 10 descreve os veículos das soluções oftálmicas aquosas que contêm éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo- 2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro- oxi)-hexanoico a 0,042% p/p.
[00124]. Testou-se uma formulação de referência adicional; essa formulação é o colírio comercialmente disponível que contém o princípio ativo bimatoprost a 0,03%.
Tabela 10: Composição dos veículos Componentes (% p/p) Veículo 1 Veículo 2 Veículo 3 Polissorbato 80 1,0 1,0 0,5 15-hidroxiestearato de macrogol - - 0,5 Cloreto de benzalcônio 0,02 - 0,02 Glicerol 0,69 0,69 0,69 Ácido cítrico monoidratado 0,34 0,34 0,34
Tabela 10: Composição dos veículos Componentes (% p/p) Veículo 1 Veículo 2 Veículo 3 Fosfato de sódio heptaidratado dibásico 2,26 2,26 2,26 (Na2HPO4.7H2O) q.s.p. até q.s.p. até q.s.p. até Água para injeção 100 g 100 g 100 g pH 6,7 6,7 6,7 Material
[00125]. O 15-hidroxiestearato de macrogol é o produto comercialmente disponível Kolliphor® HS15 (BASF). O polissorbato 80 é o produto comercialmente disponível Polysorbate 80 Super Refined® (Croda).
Procedimento experimental
[00126]. Incluíram-se quarenta animais no estudo. Estes foram alocados em quatro grupos de 10 animais/grupo e receberam as soluções oftálmicas aquosas testadas e relatadas acima.
[00127]. Todos os animais incluídos no estudo receberam o produto por meio de instilação ocular de ambos os olhos por meio de uma pipeta graduada, em um volume de 30 L/olho. Sacrificaram-se dois animais por fórmula em 0 (pré-dose), 1, 2, 4 e 8 h, e foram obtidas amostras de humor aquoso imediatamente a partir de ambos os olhos.
Resultados
[00128]. Os dados farmacocinéticos descritos na Tabela 11 mostraram que a exposição ao bimatoprost ácido (em termos de valores de Cmax e AUC) das soluções oftálmicas aquosas que continham o Veículo 1 ou 2 são equivalentes, enquanto a solução oftálmica aquosa que continha o Veículo 3 demonstrou uma exposição maior (concentração mais alta de bimatoprost ácido livre no humor aquoso) ao bimatoprost ácido livre.
[00129]. Os parâmetros de exposição mais baixos quanto ao bimatoprost ácido foram obtidos no grupo com a formulação de referência.
[00130]. Além disso, os resultados demonstraram que o cloreto de benzalcônio não exerceu nenhum efeito na penetração ocular do hexanoato do éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico em uma concentração de até 0,02% p/p; de fato, os dados farmacocinéticos são considerados equivalentes aos das duas soluções oftálmicas aquosas que continham o Veículo 1 ou 2.
Tabela 11: Parâmetros farmacocinéticos médios derivados dos níveis de humor aquoso do bimatoprost ácido livre Formulação de Veículo 1 Veículo 2 Veículo 3 referência Cmax (ng/mL) 43,97 45,29 111,49 28,45 AUCt (ng.h/mL) 202 185 373 77,4
[00131]. Concluindo, os resultados dos estudos relatados acima demonstraram que o 15-hidroxiestearato de macrogol é capaz de potencializar a penetração ocular do éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo- 2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro- oxi)-hexanoico. A absorção potencializada é um efeito surpreendente, pois não depende da atividade solubilizante conhecida do 15-hidroxiestearato de macrogol, pois o composto ativo terapêutico ficou solubilizado em todas as soluções oftálmicas aquosas testadas.
[00132]. De fato, as solubilidades do éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)- 2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2- propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico em soluções aquosas em pH 6,0 que continham 15-hidroxiestearato de macrogol (Kolliphor® HS15) a 0,5% (p/p) ou polissorbato 80 (Tween® 80) a 0,5% (p/p) são de 0,070 e 0,074% (p/p), respectivamente e, assim, são consideradas basicamente equivalentes; portanto, o éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico ficou solubilizado em todos os veículos testados.
[00133]. Além disso, os resultados do Estudo 2 mostraram que o cloreto de benzalcônio não teve efeito na biodisponibilidade ocular do composto ativo; de fato, o veículo 1, que contém polissorbato 80 e cloreto de benzalcônio, e o veículo 2, que contém polissorbato 80, mas não cloreto de benzalcônio, demonstraram concentrações equivalentes de bimatoprost ácido livre no humor aquoso.
Exemplo 5 Pressão intraocular em cães beagle com normotensão ocular
[00134]. Nesse estudo, avaliaram-se as eficácias da redução da pressão intraocular (PIO) de uma composição aquosa oftálmica de acordo com a presente invenção em cães beagle com normotensão ocular.
Composições testadas
[00135]. Formulação 1
[00136]. A Formulação 1 contém: • Éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico: 0,042% p/p; • 15-hidroxiestearato de macrogol: 1,0% p/p; • Cloreto de benzalcônio: 0,016% p/p; • Ácido bórico: 0,5% p/p;
• Edetato dissódico: 0,05% p/p; • Sorbitol: 2,76% p/p; • Fosfato de sódio heptaidratado dibásico (Na2HPO4.7H2O): 1,326% p/p; • Água para injeção: q.s.p. até 100 g.
[00137]. As composições possuem pH final de 6,0 e osmolalidade de cerca de 300 mOsm/kg.
Procedimento experimental
[00138]. As composições aquosas testadas foram administradas por via tópica no saco conjuntival de ambos os olhos dos cães beagle duas vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente 4 horas, por 28 dias. Foram incluídos dois grupos, com cada um contendo três machos e três fêmeas de cães beagle:
[00139]. Grupo 1 (animais controle): veículo
[00140]. Grupo 2: Formulação 1
[00141]. Cada animal recebeu 30 L/olho das substâncias indicadas em cada tratamento.
[00142]. A primeira dose do dia foi administrada entre 7 e 9 da manhã, todos os dias aproximadamente no mesmo horário.
[00143]. Aplicou-se o item em teste por meio de uma pipeta automática na conjuntiva de ambos os olhos de cada animal após puxar suavemente a pálpebra inferior para fora do globo ocular. Depois, seguraram-se as pálpebras suavemente juntas por cerca de um segundo para evitar perda do item de teste.
[00144]. Mediu-se a pressão intraocular por meio de um tonômetro eletrônico antes da administração e 1-1,5 hora após a dose diária nos dias de tratamento 2, 4, 8, 20 e 27.
[00145]. As pupilas foram instiladas com gotas oculares de cloridrato de oxibuprocaína (Prescaina® a 0,4%) ou cloridrato de oxibuprocaína, cloridrato de tetracaína (Colircusí Doble® Anestésico) antes de medir a pressão intraocular.
Resultados
[00146]. Os resultados estão relatados na Tabela 12 como alteração de PIO contra linha-base.
[00147]. As composições aquosas da invenção foram efetivas em reduzir a PIO em cães com normotensão ocular. Além disso, a dosagem diária repetida das composições aquosas da invenção resultou em atividade redutora da PIO sustentada com o passar do tempo.
Tabela 12: Atividade redutora de PIO em cães com normotensão ocular: alteração da pressão intraocular contra linha-base Dia 2 Dia 4 Dia 8 Dia 20 Dia 27 (mm (mm Hg) (mm Hg) (mm Hg) (mm Hg) Hg) Formulação 1 -9,2  -7,5  -9,0  -7,9  -8,2  1,2 (0,042%) 1,5 1,1 1,3 1,3 -2,5  -2,7  -1,6  -3,2  Veículo -1,8  0,6 0,6 0,9 0,6 0,6 Exemplo 6 Estudo de estabilidade
[00148]. O objetivo foi verificar a estabilidade de uma formulação oftálmica da invenção que continha NCX 470 a 0,065% p/p armazenado em 7,5 mL. Os frascos de LDPE esterilizados por raios gama foram avaliados a 25oC no início e em 3 e 6 meses e, quanto a estabilidade acelerada, a 40 oC, em não mais de 25% de umidade relativa (UR), no início e em 3 e 6 meses.
[00149]. Preparou-se a formulação oftálmica de acordo com o método descrito no Exemplo 1.
[00150]. Composição da formulação oftálmica: • éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico (NCX 470) a 0,065% p/p; • 15-hidroxiestearato de macrogol a 1,0% p/p; • cloreto de benzalcônio a 0,016% p/p; • sal dissódico do ácido etilenodiaminotetra-acético di-hidratado a 0,05% p/p; • sorbitol a 2,76% p/p; • fosfato de sódio heptaidratado dibásico a 1,236% p/p; • ácido bórico a 0,5% p/p; e • água para injeção q.s.p. até 100% p/p.
[00151]. Configuração do recipiente primário: envase de 2,5 mL em um frasco de 7,5 mL.
Tabela 13 Condição de Armazenamento: 25oC/40% UR Tempo (Meses) 3 6 Teste Critérios de Aceitação Inicial Meses Meses Solução límpida, incolor a Aparência ligeiramente amarela e livre de Cumpre Cumpre Cumpre particulados visíveis pH 5,5-6,5 6,0 6,0 6,0 Osmolalidade 280-340 297 302 301 (mOsm/kg)
Tabela 13 Condição de Armazenamento: 25oC/40% UR Tempo (Meses) Teor de NCX 470 90-110% do alvo 97,3 97,0 98,0 Tabela 14 Condição de Armazenamento: 40oC/< 25% UR Tempo (Meses) 3 6 Teste Critérios de Aceitação Inicial Meses Meses Solução límpida, incolor a Aparência ligeiramente amarela e livre de Cumpre Cumpre Cumpre particulados visíveis pH 5,5-6,5 6,0 6,0 6,0 Osmolalidade 280-340 297 308 324 (mOsm/kg) Teor de NCX 470 90-110% do alvo 97,3 98,4 105,0
[00152]. Os resultados dos testes de estabilidade a 25oC (Tabela 13) e 40oC (Tabela 14) demonstraram que as formulações oftálmicas de acordo com a invenção ficaram estáveis, de forma que se espera que essas soluções oftálmicas tenham uma vida de prateleira de produto de pelo menos 24 meses em condições de armazenamento na temperatura ambiente quando armazenadas em recipientes de LDPE.
Exemplo 7
[00153]. Preparação de uma composição oftálmica sem conservante que contém éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-
1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico (NCX 470) a 0,065% p/p.
[00154]. Os ingredientes da composição oftálmica se encontram listados abaixo: NCX 470 65 g 15-hidroxiestearato de polioxila (Kolliphor® HS15) 1.000 g Ácido bórico 500 g Sorbitol 2.760 g Fosfato de sódio heptaidratado dibásico 1.300 g Hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico q.s.p. para ajustar até pH 6,0 Água para injeção q.s.p. até 100 kg Etapa 1) Preparação da solução concentrada do IFA
[00155]. Adicionou-se 1,5 L de água para injeção a cerca de 32oC a
1.000 g de 15-hidroxiestearato de polioxila pré-pesado em um recipiente que foi colocado em banho-maria até se ter derretido completamente o 15- hidroxiestearato de polioxila. Adicionou-se a mistura de 15-hidroxiestearato de polioxila derretido/água a um recipiente de partida de 4 L que continha 65 g de NCX 470.
[00156]. Controlou-se a temperatura do recipiente de partida de 4 L a 32oC com um termostato e banho-maria, e mexeu-se a solução do IFA até todos os ingredientes terem sido completamente dissolvidos, com essa solução sendo mantida sob movimento contínuo até ser adicionada à solução do veículo dos excipientes restante.
Etapa 2) Preparação da solução do veículo dos excipientes restante
[00157]. Derramaram-se 100 L de água para injeção em um tanque de fabricação feito de aço inoxidável (grau 316L) e resfriou-se tal tanque entre 25 e 30oC. Puxaram-se cerca de 12 litros dessa água de injeção a partir do tanque e armazenaram-se em outro recipiente para uso durante a preparação.
[00158]. Acrescentaram-se os seguintes compostos de acordo com a seguinte ordem ao tanque de fabricação que continha água sob movimento contínuo; dissolveu-se completamente cada composto antes de se acrescentar o composto seguinte: • 500 g de ácido bórico; • 1.300 g de fosfato de sódio heptaidratado dibásico (Na2HPO4.7H2O); • 2.760 g de sorbitol.
[00159]. Enxaguou-se o recipiente que continha a solução por várias vezes com água para injeção suficiente, e adicionaram-se esses enxágues ao tanque de fabricação para concluir a transferência.
Etapa 3) Preparação da solução oftálmica a granel
[00160]. Transferiu-se a solução concentrada de IFA para o tanque de fabricação; enxaguou-se o recipiente de partida de 4 L por múltiplas vezes com água para injeção e adicionaram-se esses enxágues ao volume para completar a transferência.
[00161]. Adicionou-se água para injeção ao tanque de fabricação para ajustar um peso alvejado final de 100 kg.
[00162]. Pode-se fazer um ajuste fino mais preciso do pH utilizando hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico.
Etapa 4) Estabilização da solução oftálmica a granel
[00163]. Esterilizou-se a solução oftálmica por meio de filtração redundante através de filtros de polietersulfona (PES) de 0,2 m (Supor®, da Pall).
Etapa 5) Envase da solução oftálmica a granel em recipientes primários oftálmicos de LDPE
[00164]. Após a etapa de filtração, envasou-se a solução oftálmica em um sistema de recipiente primário multidose de LDPE e sem conservante (por exemplo, sistema Aptar OSD®) de volume apropriado, sob um ambiente grau A, de acordo com as práticas convencionais de um processo asséptico. Como outra opção de sistema de recipiente primário sem conservante, pode-se envasar a solução estéril a granel em recipientes primários de dose única, por exemplo, recipientes primários de dose única produzidos por meio de tecnologia BFS (Blow- Fill-Seal®/Rommelag).
Exemplo 8 Estudo de estabilidade
[00165]. Avaliou-se a estabilidade das formulações oftálmicas sem conservante da invenção que continham NCX 470 a 0,01 e 0,18% armazenadas em frascos de vidro de 5 mL a 25 e 40oC, em diferentes pontos de checagem.
[00166]. As formulações oftálmicas foram preparadas de acordo com o método descrito no Exemplo 7. Nessas formulações, o sistema de tampão é a mistura de fosfato de sódio heptaidratado dibásico e ácido cítrico monoidratado e o agente de tonicidade é o glicerol.
[00167]. Composição da formulação oftálmica com NCX 470 a 0,01% p/p: • éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico (NCX 470) a 0,01% p/p; • 15-hidroxiestearato de macrogol (Kolliphor® HS15) a 1,5% p/p; • glicerol a 0,52% p/p; • fosfato de sódio heptaidratado dibásico a 2,33% p/p; • ácido cítrico monoidratado a 0,36% p/p; e
• água para injeção q.s.p. até 100% p/p.
[00168]. Configuração do recipiente primário: envase de 3 mL em um frasco de vidro de 5 mL.
[00169]. Composição da formulação oftálmica com NCX 470 a 0,18%: • éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)- hexanoico (NCX 470) a 0,18% p/p; • 15-hidroxiestearato de macrogol (Kolliphor® HS15) a 1,5% p/p; • glicerol a 0,52% p/p; • fosfato de sódio heptaidratado dibásico a 2,33% p/p; • ácido cítrico monoidratado a 0,36% p/p; e • água para injeção q.s.p. até 100% p/p.
[00170]. Configuração do recipiente primário: envase de 3 mL em um frasco de 5 mL.
[00171]. Os resultados de estabilidade das duas formulações oftálmicas estão relatados nas Tabelas 15-18 abaixo; os resultados mostraram que as formulações oftálmicas sem conservantes da invenção ficaram estáveis.
Tabela 15: Dados de estabilidade da formulação oftálmica com NCX 470 a 0,01% p/p Condição de Armazenamento: 25oC/40% UR Tempo (Meses) Teste 1,5 3 Critérios de Aceitação Inicial Mês Meses Aparência Solução límpida, incolor a ligeiramente Cumpre Cumpre Cumpre amarela e livre de particulados visíveis
Tabela 15: Dados de estabilidade da formulação oftálmica com NCX 470 a 0,01% p/p
Condição de Armazenamento: 25oC/40% UR Tempo (Meses)
pH 6,0-7,2 6,6 6,7 6,7
Osmolalidade 280-320 304 310 305 (mOsm/kg)
Teor de NCX 90-110% do alvo 100,0 100,0 100,0 470
Tabela 16: Dados de estabilidade da formulação oftálmica com NCX 470 a 0,01% p/p
Condição de Armazenamento: 40oC/< 25% UR Tempo (Meses)
1,5 3 Teste Critérios de Aceitação Inicial Mês Meses
Solução límpida, incolor a Aparência ligeiramente amarela e livre de Cumpre Cumpre Cumpre particulados visíveis pH 6,0-7,2 6,6 6,7 6,7
Osmolalidade 280-320 304 312 312 (mOsm/kg)
Teor de NCX 470 90-110% do alvo 100,0 100,0 100,0
Tabela 17: Dados de estabilidade da formulação oftálmica com NCX 470 a 0,18% p/p
Condição de Armazenamento: 25oC/40% UR Tempo (Meses)
1,5 3 Meses Teste Critérios de Aceitação Inicial Mês
Solução límpida, incolor a Cumpre Aparência ligeiramente amarela e livre de Cumpre Cumpre particulados visíveis pH 6,0-7,2 6,6 6,7 6,7
Osmolalidade 308 280-320 303 310 (mOsm/kg)
Teor de NCX 470 90-110% do alvo 102,8 101,7 100,0
Tabela 18: Dados de estabilidade da formulação oftálmica com NCX 470 a 0,18% p/p
Condição de Armazenamento: 40oC/< 25% UR Tempo (Meses)
1,5 3 Teste Critérios de Aceitação Inicial Mês Meses
Solução límpida, incolor a Aparência ligeiramente amarela e livre de Cumpre Cumpre Cumpre particulados visíveis pH 6,0-7,2 6,6 6,7 6,7
Tabela 18: Dados de estabilidade da formulação oftálmica com NCX 470 a 0,18% p/p Condição de Armazenamento: 40oC/< 25% UR Tempo (Meses) Osmolalidade 280-320 303 314 316 (mOsm/kg) Teor de NCX 470 90-110% do alvo 102,8 98,9 97,2 Exemplo 9 (solução viscosa)
[00172]. Preparação de uma composição oftálmica que continha éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico (NCX 470) a 0,065% p/p e um agente de ajuste de viscosidade.
[00173]. Os ingredientes da composição oftálmica estão listados abaixo: NCX 470 = éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo- 2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido 65 g (6-nitro-oxi)-hexanoico (IFA) 15-hidroxiestearato de polioxila (Kolliphor® HS15) 1.000 g Cloreto de benzalcônio (solução a 50%) 32 g Edetato dissódico di-hidratado 50 g Ácido bórico 500 g Sorbitol 2.760 g Fosfato de sódio heptaidratado dibásico 1.326 g Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 200 g q.s.p. até Água para injeção 100 kg Etapa 1) Preparação da solução concentrada do IFA
[00174]. Adicionou-se 1,5 L de água para injeção a cerca de 32oC a
1.000 g de 15-hidroxiestearato de polioxila pré-pesado em um recipiente que tenha sido colocado em banho-maria até se ter derretido completamente esse 15- hidroxiestearato de polioxila. Adicionou-se a mistura de 15-hidroxiestearato de polioxila derretido/água a um recipiente de partida de 4 L que continha 65 g de NCX 470. Controlou-se a temperatura do recipiente de partida de 4 L com um termostato a 32oC e com banho-maria, e mexeu-se a solução do IFA até que todos os ingredientes tivessem ficado completamente dissolvidos, mantendo-se a solução sob movimento constante até ser adicionada à solução do veículo dos excipientes restante.
Etapa 2) Preparação da solução do veículo dos excipientes restante (exemplo de soluções viscosas)
[00175]. Derramaram-se 100 L de água para injeção em um tanque de fabricação feito de aço inoxidável (grau 316L) a uma temperatura superior a 85 oC. Puxaram-se cerca de 12 litros dessa água para injeção a partir do tanque, que foram armazenados em outro recipiente para uso durante a preparação.
[00176]. Introduziram-se 200 g de HPMC (Metolose®/Shin-Etsu) lentamente no interior do tanque enquanto se misturava. Introduziu-se celulose lentamente por 15 min. Com o polímero completamente disperso no tanque, teve- se de manter a mistura por 15 min adicionais, a uma temperatura de pelo menos 85oC. Após esse período de repouso, resfriou-se a solução a granel até a temperatura de 25-30oC.
[00177]. Depois, adicionaram-se os seguintes compostos exatamente de acordo com a seguinte ordem ao tanque de fabricação que continha água sob movimento contínuo; dissolveu-se completamente cada composto antes de adicionar o composto seguinte: • 50 g de edetato dissódico di-hidratado; • 500 g de ácido bórico; • 1.326 g de fosfato de sódio heptaidratado dibásico (Na2HPO4.7H2O); • 2.760 g de sorbitol; • 32 g de solução de cloreto de benzalcônio a 50%.
enxaguou-se o recipiente que continha a solução de cloreto de benzalcônio por múltiplas vezes com água para injeção suficiente, e adicionaram-se os enxágues ao tanque de fabricação para concluir a transferência.
Etapa 3) Preparação da solução oftálmica a granel
[00178]. Transferiu-se a solução concentrada do IFA para o tanque de fabricação; enxaguou-se o recipiente de partida de 4 L com água para injeção, e adicionaram-se os enxágues ao volume para concluir a transferência.
[00179]. Adicionou-se água para injeção ao tanque de fabricação para ajustar o peso alvejado final de 100 kg.
Etapa 4) Esterilização da solução oftálmica a granel
[00180]. Esterilizou-se a solução oftálmica por meio de filtração redundante através de filtros de polietersulfona (PES) de 0,2 m (Supor® Pall).
Etapa 5)
[00181]. Opcionalmente, envasou-se a solução oftálmica a granel em recipientes primários oftálmicos de polietileno de baixa densidade (LDPE). Geralmente, pode-se embalar a formulação em um frasco oftálmico multidose com tampa e ponta contagotas, possibilitando administrar gotas calibradas com um tamanho de dose controlado. Os exemplos de tais recipientes primários podem incluir frascos Rispharm® da Berry-Plastics, Boston Round® da Amcor e frascos de 3 peças da Gerresheimer, Philips-Medisize, Bormioli ou equivalente.

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA na forma de uma solução caracterizada pelo fato de que compreende éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2- [(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2- propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico a 0,005 a 0,18% p/p e 15- hidroxiestearato de macrogol a 0,5% a 1,5% p/p.
2. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2- [(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2- propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico a 0,005 a 0,10% e 15-hidroxiestearato de macrogol a 0,5 a 1,5% p/p.
3. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2- [(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2- propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico a 0,005 a 0,065% p/p e 15- hidroxiestearato de macrogol a 0,5 a 1,5% p/p.
4. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)- 2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2- propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico é de 0,021, 0,042, 0,065 ou 0,10% p/p.
5. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o 15-hidroxiestearato de macrogol constitui o único agente solubilizante.
6. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende cloreto de benzalcônio a 0,013 a 0,02% p/p e um sal de edetato a 0,03 a 0,07% p/p.
7. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a quantidade de cloreto de benzalcônio é de 0,013 a 0,02% p/p e a quantidade do sal de edetato é de 0,05% p/p.
8. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a quantidade de cloreto de benzalcônio é de 0,016% p/p e a quantidade do sal de edetato é de 0,05% p/p.
9. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que possui um pH na faixa de 5,5 a 6,5.
10. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada pelo fato de que possui um pH de 6.
11. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um tampão.
12. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o tampão é uma mistura de fosfato de sódio heptaidratado dibásico e ácido bórico.
13. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um agente de ajuste de pH.
14. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um agente de tonicidade.
15. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o agente de tonicidade é o sorbitol ou glicerol.
16. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a quantidade de 15- hidroxiestearato de macrogol é de 1,0% p/p e que compreende adicionalmente cloreto de benzalcônio a 0,016% p/p, sal dissódico do ácido etilenodiaminotetra- acético di-hidratado a 0,05% p/p, sorbitol a 2,76% p/p, fosfato de sódio heptaidratado dibásico a 1,33% p/p, ácido bórico a 0,5% p/p e água, e em que o pH é 6.
17. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a quantidade de éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico é de 0,021, 0,042 ou 0,065% p/p.
18. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizada pelo fato de que a quantidade de éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico é de 0,1% p/p e a quantidade de 15-hidroxiestearato de macrogol é de 1,5% p/p, compreendendo adicionalmente cloreto de benzalcônio a 0,016% p/p, sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético di-hidratado a 0,05%, glicerol a 0,52%, fosfato de sódio heptaidratado dibásico a 2,33% p/p, ácido cítrico monoidratado a 0,36% e água, e em que o pH é 6.
19. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com uma das reivindicações de 16 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um agente de ajuste de pH selecionado a partir de ácido clorídrico ou hidróxido de sódio.
20. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com uma das reivindicações de 1 a 19, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um agente de ajuste de viscosidade.
21 COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o agente de ajuste de viscosidade é a hidroxipropilmetilcelulose, em uma concentração de menos de 0,5% p/p.
22. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizada pelo fato de que é para uso como medicamento.
23. COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA de acordo com uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de hipertensão ocular ou glaucoma ou na redução da pressão intraocular.
24. PROCESSO PARA FABRICAR ESSA COMPOSIÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA conforme definido por das reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: Etapa 1) Preparação de uma solução concentrada de éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico, que compreende: 1a) aquecimento de uma mistura de água para injeção e 15- hidroxiestearato de polioxila a 32oC, até que se derreta esse 15-hidroxiestearato de polioxila; 1b) adição da mistura de 15-hidroxiestearato de polioxila derretido/água ao éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico; 1c) mistura dessa mistura obtida até a dissolução completa do éster de (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di- hidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico, enquanto se mantém tal mistura a uma temperatura de 32oC; em que as quantidades de 15-hidroxiestearato de polioxila e éster de (1S,2E)-3- [(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-di-hidroxiciclopentil]-1- (2-feniletil)-2-propen-1-il-ácido (6-nitro-oxi)-hexanoico correspondem às suas quantidades na formulação final e a quantidade de água para injeção utilizada na Etapa 1a) corresponde a cerca de 1,5% do peso total de água utilizado na preparação; Etapa 2) Preparação de uma solução aquosa dos ingredientes de veículo de produtos restantes ao se adicionar os excipientes a um tanque de fabricação que contém água para injeção na seguinte ordem específica: edetato dissódico di- hidratado, o tampão selecionado a partir de ácido bórico e fosfato de sódio heptaidratado dibásico ou ácido cítrico e fosfato de sódio heptaidratado dibásico, sorbitol ou glicerol e cloreto de benzalcônio, em que cada excipiente é dissolvido completamente antes de se adicionar o excipiente seguinte e a preparação da solução é realizada a uma temperatura de 25 a 30oC; Etapa 3) Preparação da solução oftálmica a granel por meio da adição da solução da Etapa 1) ao tanque de fabricação que contém a solução aquosa da Etapa 2 e água para injeção até o peso final alvejado; Etapa 4) Esterilização da solução oftálmica a granel por meio da filtração da solução oftálmica a granel da Etapa 3) através de filtros de polietersulfona (PES) que possuem tamanho de poro de cerca de 0,2 m.
25. PROCESSO de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que na Etapa 3), ajusta-se o pH da solução oftálmica a granel para 6,0 com hidróxido de sódio ou ácido clorídrico.
26. PROCESSO de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que na Etapa 2), adiciona-se o agente de ajuste de viscosidade no tanque de fabricação que contém a água para injeção como primeiro componente e, quando isso estiver completamente dissolvido, adicionam-se os outros excipientes.
27. PROCESSO de acordo com uma das reivindicações de 24 a 26, caracterizado pelo fato de que a solução oftálmica a granel esterilizada da Etapa 4) é envasada em recipientes primários oftálmicos de polietileno de baixa densidade (LDPE).
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