CN111249228B - 包含释放一氧化氮的前列酰胺的眼用组合物 - Google Patents

包含释放一氧化氮的前列酰胺的眼用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供溶液形式的眼用水性组合物及其制备方法，所述溶液形式的眼用水性组合物包含己酸，6‑(硝基氧基)‑，(1S，2E)‑3‑[(1R，2R，3S，5R)‑2‑[(2Z)‑7‑(乙基氨基)‑7‑氧代‑2‑庚烯‑1‑基]‑3，5‑二羟基环戊基]‑1‑(2‑苯乙基)‑2‑丙烯‑1‑基酯和作为唯一增溶剂的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯。

Description

包含释放一氧化氮的前列酰胺的眼用组合物
本申请是中国专利申请201910622356.1的分案申请，原申请的申请日是2019年7月10日，名称是“包含释放一氧化氮的前列酰胺的眼用组合物”。
本发明涉及溶液形式的水性眼用组合物，其包含己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯作为活性成分和羟基硬脂酸聚乙二醇15酯(macrogol15hydroxystearate)。
己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯具有下式(I)
Figure BDA0002399688820000011
该化合物已经显示为有效的降眼内压(IOP)药(F.Impagnatiello，C.B.Toris，M.Batugo，G.Prasanna，V.Borghi，E.Bastia，E.Ongini，A.H.P.Krauss；Invest OphthalmolVis Sci.2015；56：6558-64)。
WO 2009/136281(Nicox SA)公开了己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯在治疗青光眼和高眼压中的用途。
Impagnatiello Francesco等人；British Journal of Pharmacology(2018)，第1-11页公开了非临床药理学研究，其显示NCX 470的IOP降低效能大于等摩尔剂量的比马前列素的效能。将两种化合物溶于含有0.25％Tween 80、0.02％BAK、2％甘油和0.1％EDTA的溶媒。
局部滴注是用于治疗升高的眼内压的最广泛优选的非侵入性药物施用途径。市售的降IOP药物的大多数常规剂型是水溶液形式的滴眼剂，但是局部滴剂施用时活性成分的眼部生物利用度非常低。许多解剖学和生理学因素限制了局部施用的眼科药物的眼部吸收，例如由于溶液引流和来自结膜囊和角膜上皮屏障的全身吸收导致的快速角膜前药物消除。药物制剂的一个重要目标是在滴注独特或多次局部滴注后能够使降IOP药物渗入眼内。已知在单滴应用后药物在眼表面的眼停留时间非常短。作为结果，通常使用几种制剂方法来为药物在眼表面施用后渗入眼内提供更多机会，并且理想地使用最低剂量方案如每天一次，以促进患者治疗依从性。
一种方法是增加眼用溶液粘度。作为结果，该溶液将更好地粘附于眼表面并相应地增加药物在该侧的眼停留时间。作为结果，药物的增加量应该渗透到眼内部。例如，WO2012/001009公开了递送系统，其由基于两种胶凝剂组合的胶凝系统组成，以获得非粘性聚合物递送系统，其确保期望的粘度水平并增强活性成分前列腺素的溶解度。
另一种方法是利用眼部渗透增强剂。最著名的渗透增强剂之一是苯扎氯铵(BAK)。在前列腺素眼科制剂领域，Allergan利用其产品
Figure BDA0002399688820000021
来利用这种方法。第一代产品已经商业化，其中将比马前列素前列腺素以0.03％剂量配制。在该产品中，苯扎氯铵剂量为0.005％。该苯扎氯铵剂量主要用于确保溶液的抗微生物保护。一些年后，第二代
Figure BDA0002399688820000022
已经商业化，其具有与旧产品相同的效能。该新制剂具有较低浓度的比马前列素(0.01％)，但与原始制剂(0.005％)相比，苯扎氯铵(0.02％)的量增加了4倍。
眼科药物制剂的另一个技术挑战是稳定活性成分。可以注意到，一些滴眼制剂需要冷藏以保持其活性成分水平，从而带来可用性差的缺点；例如，对于多剂量瓶，如果制剂未在低温下适当储存，则活性成分的含量可在此期间降低。通常为难以应用“冷”药物储存要求的老年人开据用于治疗青光眼或高眼压的滴眼剂处方。
US 8,772,337(Thea Laboratories)公开了在室温下稳定的含有前列腺素和
Figure BDA0002399688820000031
HS15(羟基硬脂酸聚乙二醇15酯)的眼用溶液，其不含抗微生物防腐剂。
US 8,772,337公开了
Figure BDA0002399688820000032
HS15能够溶解一些前列腺素如拉坦前列素并且在环境温度下赋予没有季铵试剂如苯扎氯铵存在下的溶液的稳定性，其中将季铵试剂用作这种前列腺素类似物的常用增溶剂。更具体地，它赋予包装前列腺素类似物溶液稳定性，特别是欧洲药典(EP)质量的LDPE型塑料包装。因此，
Figure BDA0002399688820000033
HS15可用作作为增溶剂的聚山梨醇酯80的替代品。
US 8,772,337的测试实施例公开了含有
Figure BDA0002399688820000034
HS15(0.5％)、磷酸盐缓冲剂、山梨醇和EDTA的眼用“溶媒”。
WO2013/003827(Allergan)公开了含有羟基硬脂酸聚乙二醇15酯和防腐剂的制剂。该专利申请公开了使用羟基硬脂酸聚乙二醇15酯(
Figure BDA0002399688820000035
HS15)作为表面活性剂代替聚乙氧基化表面活性剂(聚山梨醇酯
Figure BDA0002399688820000036
80)具有几个优点，例如API的溶解度提高，倾向于易于通过氧化机理降解的API的稳定性改善，苯扎氯铵的防腐有效性改善，眼科应用的耐受性改善。
WO 2009/084021(Sun Pharmaceutical)公开了向含有一种或多种前列腺素衍生物的眼用组合物中加入稳定量的12-羟基硬脂酸聚二醇酯(
Figure BDA0002399688820000037
HS15)可减少前列腺素衍生物对聚乙烯容器的吸附，并且少量油的加入进一步降低了前列腺素衍生物在低密度聚乙烯容器上的吸附。
US 8,795,634(Critical Pharma.)公开了
Figure BDA0002399688820000038
HS15作为吸收增强剂的用途，以改善局部应用的治疗剂通过鼻腔、口腔和呼吸道的粘膜的全身吸收。然而，局部应用于粘膜的活性成分的吸附机制不同于局部应用于通过眼的治疗剂所采用的途径；实际上，治疗剂必须穿过眼部解剖学(即角膜上皮、结膜和巩膜)固有和独特的解剖学屏障，并绕过眼睛的保护机制(即眨眼、泪膜更新和引流)。
羟基硬脂酸聚乙二醇15酯(
Figure BDA0002399688820000041
HS15，来自BASF，上述称作
Figure BDA0002399688820000042
HS15)是本发明制剂的主要赋形剂。如上所述，有几篇现有技术文献公开了羟基硬脂酸聚乙二醇15酯作为眼用组合物赋形剂的用途。
术语″羟基硬脂酸聚乙二醇15酯″是指主要由通过12-羟基硬脂酸乙氧基化得到的12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的单酯和二酯的混合物。羟基硬脂酸聚乙二醇15酯也称作12-羟基硬脂酸聚乙二醇共聚物、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯。USP-NF也将该化合物列为聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(Polyoxyl 15hydroxystearate)。
如上所述，一些现有技术文献公开了羟基硬脂酸聚乙二醇15酯作为眼用组合物的赋形剂的用途，然而，如今，在欧洲仅有一种滴眼液被批准，其包括羟基硬脂酸聚乙二醇15酯和前列腺素类似物。该药物已由Rafarm S.A以
Figure BDA0002399688820000043
的名义注册，且其含有曲伏前列素作为前列腺素类似物和BAK作为抗微生物防腐剂系统。
己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R，2R，3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯是一种粘性油，其具有0.02mg/ml的最小水溶解度，因此己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的水性药物组合物必须含有增溶剂，该增溶剂可增加所述化合物的水溶性并使其达到化合物的治疗活性浓度。
WO 2009/136281公开了包含在包含聚山梨醇酯80(
Figure BDA0002399688820000044
80)0.5％、苯扎氯铵0.02％、柠檬酸盐缓冲液、水且具有pH 5.5的溶媒中己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的制剂。
聚山梨醇酯80已广泛用作眼用组合物的赋形剂。例如，Novartis销售的产品
Figure BDA0002399688820000045
将鸟诺前列酮与苯扎氯铵和聚山梨醇酯80合并成0.015％重量的溶液。
本发明涉及溶液形式的眼用含水组合物，其包含己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯和羟基硬脂酸聚乙二醇15酯，其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯优选为唯一的增溶剂。
与已知制剂相比，本发明的眼用含水组合物提供更高的活性成分己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的眼部渗透性，所以允许增强的治疗活性化合物的眼部吸收。
本发明还提供溶液形式的眼用水性组合物，其包含己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R，2R，3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯，它们在室温下储存时是化学和物理稳定的。
发明概述
本发明提供溶液形式的眼用水性组合物，其包含0.005％-0.18％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、0.5％w/w-1.5％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯，其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯优选为唯一的增溶剂。
另一个实施方案是溶液形式的眼用水性组合物，其包含0.005％-0.10％w/w的己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、0.5％w/w-1.5％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯，其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯优选为唯一的增溶剂。
本发明的一个优选实施方案提供溶液形式的眼用水性组合物，其包含0.005％w/w-0.065％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、0.5％w/w-1.5％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯和药学上可接受的水性溶媒，其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯优选为唯一的增溶剂。
在眼科学领域，特别是在水性眼用组合物中，增溶剂是改善具有相对低水溶性的生物活性成分溶解的化合物。
优选地，己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯在眼用溶液中的量为0.01％w/w-0.065％w/w，最优选为0.021％w/w、0.042％w/w或0.065％w/w。
眼用水溶液可以含有苯扎氯铵(BAK)作为抗微生物防腐剂，其量为0.013％w/w-0.02％w/w，乙二胺四乙酸盐(EDTA)，例如乙二胺四乙酸二钠盐，其量为0.03％w/w-0.07％w/w作为抗微生物防腐剂辅助剂；优选地，苯扎氯铵(BAK)的量为0.013％w/w-0.02％w/w，并且乙二胺四乙酸盐(EDTA)的量为0.05％w/w；最优选地，苯扎氯铵(BAK)的量为0.016％w/w，并且乙二胺四乙酸盐(EDTA)的量为0.05％w/w。
本发明的水性眼用组合物还包含选自以下的缓冲剂：磷酸二氢钠，磷酸氢二钠七水合物，磷酸二氢钾或磷酸氢二钾，硼酸及其盐，乙酸盐如乙酸钠及其混合物。优选地，本发明的水性眼用组合物的缓冲剂是磷酸氢二钠七水合物和硼酸的混合物或柠檬酸和磷酸氢二钠七水合物的混合物。制剂的优选pH为6.0。已经发现该pH是最佳pH，以使得在长期储存条件下具有适合的制剂稳定性，并且当制剂在眼表面上递送时具有适合的眼部耐受性。
优选将水性眼用组合物的pH调节至5.5至6.5，更优选pH 6.0。
本发明的水性眼用组合物可包含pH调节剂，其选自盐酸、柠檬酸、磷酸、乙酸、酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠；优选地，本发明的水性眼用组合物含有盐酸和/或氢氧化钠，其量可以将pH调节在5.5至6.5的范围内；更优选pH 6.0。
眼用水溶液可含有用于调节制剂的重量摩尔渗透压浓度和靶向所需等渗性的张度剂。优选的张度剂是氯化钠、山梨醇、甘油和甘露糖醇。将等渗性设定为300mOsm/kg，但通常可接受260-340mOsm/kg的更宽范围用于配制眼用溶液。优选地，溶液的重量摩尔渗透压浓度在280-320mOsm/kg。
本发明的眼用水溶液可含有粘度调节剂，用于改善溶液与眼之间的接触，并促进产品在眼表面上的扩散。优选的粘度调节剂是纤维素衍生物聚合物，如羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素、透明质酸、聚乙烯醇、羧酸聚合物如卡波姆或聚卡波非。最优选地，粘度调节剂是浓度小于0.5％w/w的羟丙基甲基纤维素。当使用纤维素衍生物时，对于Newtonian溶液，眼用水溶液的粘度调节在5-10m.Pa.s，但是对于具有非-Newtonian/假塑性流变行为的高粘度溶液可以更高，典型地在使用羧酸聚合物时获得。
本发明的另一个实施方案提供溶液形式的眼用水性组合物，其包含0.005％w/w-0.10％w/w的己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、0.5％w/w-1.5％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.013％w/w-0.02％w/w苯扎氯铵、0.03％w/w-0.07％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、磷酸氢二钠七水合物和硼酸和水，其中眼用溶液的pH为6，且其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯是唯一的增溶剂。
本发明的另一个实施方案提供溶液形式的眼用水性组合物，其包含0.005％w/w-0.065％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、0.5％w/w-1.5％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.013％w/w-0.02％w/w苯扎氯铵、0.03％w/w-0.07％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、磷酸氢二钠七水合物和硼酸和水，其中眼用溶液的pH为6，且其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯是唯一的增溶剂；优选眼用溶液中己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的量为0.01％w/w-0.065％w/w，最优选为0.042％w/w、0.021％w/w或0.065％w/w；任选地，眼用溶液还包含HCl 1.2M/NaOH 1M以便将pH调节至pH6.0。
本发明的另一个实施方案提供溶液形式的眼用水性组合物，其包含0.005％w/w-0.10％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R,2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.016％w/w苯扎氯铵、0.05％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、磷酸氢二钠七水合物和硼酸和水，其中眼用溶液的pH为6，且其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯是唯一的增溶剂。
本发明的另一个实施方案提供溶液形式的眼用水性组合物，其包含0.005％w/w-0.065％w/w的己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.016％w/w苯扎氯铵、0.05％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、磷酸氢二钠七水合物和硼酸和水，其中眼用溶液的pH为6，且其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯是唯一的增溶剂；优选眼用溶液中己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的量为0.01％w/w-0.065％w/w，最优选为0.042％w/w、0.021％w/w或0.065％w/w；任选地，眼用溶液还包含HCl 1.2M/NaOH 1M以便将pH调节至pH 6.0。
本发明的另一个实施方案提供溶液形式的眼用水性组合物，其由如下成分组成：0.005％w/w-0.10％w/w的己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％-1.5％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.016％w/w苯扎氯铵、0.05％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、2.76％w/w山梨醇、1.33％w/w磷酸氢二钠七水合物(Na2HPO4 7H2O)、0.5％w/w硼酸和水，其中眼用溶液的pH为6，且其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯是唯一的增溶剂。
本发明的另一个实施方案提供溶液形式的眼用水性组合物，其由如下成分组成：0.005％w/w-0.065％w/w的己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.016％w/w苯扎氯铵、0.05％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、2.76％w/w山梨醇、1.33％w/w磷酸氢二钠七水合物(Na2HPO4 7H2O)、0.5％w/w硼酸和水，其中眼用溶液的pH为6，且其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯是唯一的增溶剂；优选眼用溶液中己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的量为0.01％w/w-0.065％w/w，最优选为0.021％w/w、0.042％w/w或0.065％w/w；任选地，眼用溶液还包含HCI1.2M/NaOH 1M以便将pH调节至pH 6.0。
本发明溶液形式的眼用水性组合物的具体实例为：
-0.042％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.016％w/w苯扎氯铵、0.05％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、2.76％w/w山梨醇、1.33％w/w磷酸氢二钠七水合物、0.5％w/w硼酸和水且具有pH6；
-0.021％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.016％w/w苯扎氯铵、0.05％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、2.76％w/w山梨醇、1.33％w/w磷酸氢二钠七水合物、0.5％w/w硼酸和水且具有pH6；
-0.065％w/w的己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.016％w/w苯扎氯铵、0.05％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、2.76％w/w山梨醇、1.33％w/w磷酸氢二钠七水合物、0.5％w/w硼酸和水且具有pH6；
-0.10％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.5％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.016％w/w苯扎氯铵、0.05％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.52％w/w甘油、2.33％w/w磷酸氢二钠七水合物、0.36％w/w柠檬酸和水且具有pH 6。
在上述眼用水性组合物中，可以将盐酸或氢氧化钠用作pH调节剂。
可以将上述报道的眼用水性组合物包装在低密度聚乙烯(LDPE)初级容器中，通常为带有帽即滴管尖部的多剂量眼科用瓶，其能够递送加压受控滴液尺寸的校准滴液。这类初级容器的实例可以为来自Berry-Plastics的
Figure BDA0002399688820000101
瓶，来自Amcor的Boston
Figure BDA0002399688820000102
来自Gerresheimer、Philips-Medisize、Bormioli的3片瓶，或等效物。
可以将溶液形式的眼用水性组合物作为不合防腐剂的抗微生物眼用水溶液提供。
本发明的一个实施方案提供溶液形式的不含防腐剂的抗微生物眼用水性组合物，其包含0.005％w/w-0.10％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、0.5％w/w-1.5％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、磷酸氢二钠七水合物和硼酸和水，其中眼用溶液的pH为6，还包含张度剂和任选的另一种pH调节剂，其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯是唯一的增溶剂。
溶液形式的不含防腐剂的眼用水性组合物的具体实例是由如下成分组成的下列组合物：0.042％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、2.76％w/w山梨醇、1.33％w/w磷酸氢二钠七水合物、0.5％w/w硼酸和水且具有pH 6。
溶液形式的不合防腐剂的眼用水性组合物的另外的具体实例是下列组合物：
-0.042％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、2.76％w/w山梨醇、1.33％w/w磷酸氢二钠七水合物、0.5％w/w硼酸和水且具有pH 6。
-0.021％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、2.76％w/w山梨醇、1.33％w/w磷酸氢二钠七水合物、0.5％w/w硼酸和水且具有pH 6。
-0.065％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R,3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、2.76％w/w山梨醇、1.33％w/w磷酸氢二钠七水合物、0.5％w/w硼酸和水且具有pH 6。
-0.10％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.5％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.52％w/w甘油、2.33％w/w磷酸氢二钠七水合物，0.36％w/w柠檬酸和水且具有pH6。
在上述眼用水性组合物中，可以将盐酸或氢氧化钠用作pH调节剂。
可以将本发明的抗微生物的不含防腐剂的眼用水性组合物包装在容器中，该容器甚至防止多次使用后制剂的微生物污染；或者将抗微生物的不含防腐剂的眼用水性组合物包装在在未开启形式下是无菌的单位剂量容器中。
可以将这类抗微生物的不含防腐剂的制剂包装在单剂量或单位剂量LDPE初级容器中或不含防腐剂的多剂量容器系统内部。
通常，可以将本发明的不含防腐剂的眼用水性组合物包装在预期由患者单一应用的单剂量容器中。在另一个实施方案中，可以将本发明的抗微生物的不含防腐剂的眼用水性组合物包装在多剂量容器中，其甚至能够在由患者多次使用后使制剂保持无菌。不含防腐剂的多剂量容器的实例为：来自Aptar的
Figure BDA0002399688820000111
来自Nemera的
Figure BDA0002399688820000112
来自Aeropump的
Figure BDA0002399688820000113
或等效装置。
本发明中使用的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯为商购的
Figure BDA0002399688820000114
HS15，其预先称作
Figure BDA0002399688820000121
HS15并且在USP中也列为聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；它由12-羟基硬脂酸和约30％的游离聚乙二醇的聚乙二醇单至和二酯组成。
本发明溶液形式的水性眼用组合物显示出降低眼内压的功效，因此它们可用于高眼压、青光眼的治疗中或降低眼内压的方法中。
本发明的另一个目的涉及本发明的溶液形式的眼用水性组合物，其用于高眼压、青光眼的治疗中或降低眼内压的方法中。
本发明的另一个目的涉及上述定义的眼用水性组合物，其为溶液形式，用于高眼压、青光眼或降低眼内压的治疗。
本发明的另一个实施方案涉及治疗高眼压或青光眼的方法或降低眼内压的方法，该方法包含对有此需要的患者施用治疗有效量的上述定义的溶液形式的眼用水性组合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗高眼压或青光眼的方法或降低眼内压的方法，包含对有此需要的患者施用治疗有效量的溶液形式的眼用水性组合物，其包含0.005％w/w-0.065％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、0.5％w/w-1.5％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯和药学上可接受的水性溶煤，其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯是唯一的增溶剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗高眼压或青光眼的方法或降低眼内压的方法，包括对有需要的患者施用治疗有效量的溶液形式的眼用水性组合物，其包含0.005％w/w-0.065％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基1-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.016％w/w苯扎氯铵、0.05％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、磷酸氢二钠七水合物和硼酸和水，其中该眼用溶液的pH为6，且其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯是唯一的增溶剂；优选眼用溶液中己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的量为0.01％w/w-0.065％w/w，最优选为0.042％w/w、0.021％w/w或0.065％w/w；任选地该眼用溶液还包含HCl 1.2M/NaOH 1M以便将pH调节至pH 6.0。
本发明的另一个实施方案涉及治疗高眼压或青光眼的方法或降低眼内压的方法，包括对有需要的患者施用治疗有效量的溶液形式的眼用水性组合物，其由如下成分组成：0.005％w/w-0.065％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.016％w/w苯扎氯铵、0.05％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、2.76％w/w山梨醇、1.33％w/w磷酸氢二钠七水合物、0.5％w/w硼酸和水，且具有pH6；优选地在溶液形式的眼用水性组合物中，己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的量为0.01％w/w-0.065％w/w，最优选为0.042％w/w、0.021％w/w或0.065％w/w；任选地上述溶液形式的眼用溶液还包括HCl 1.2M/NaOH 1M以便将pH调节至pH6.0。
本发明的眼用组合物可以作为滴眼液施用，用于治疗慢性眼科疾病，例如青光眼或高眼压。预期该眼用溶液通常每天在每只眼睛中以每日一次的频率施用。
本发明的另一个实施方案涉及用于制备本发明的眼用水溶液的方法，该方法包含下列步骤：
步骤1)制备己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的浓溶液(API浓溶液)，其包含：
1a)在32℃加热注射用水和羟基硬脂酸聚乙二醇15酯的混合物，直至羟基硬脂酸聚乙二醇15酯熔化；
1b)将熔化的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯/水混合物加入预先称重的己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯(API)中；
1c)将得到的混合物混合至己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯完全溶解，同时维持该混合物在32℃的温度；用于步骤1a)的注射用水的量约为制备中使用的水总重的1.5％；羟基硬脂酸聚乙二醇15酯和己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的量为相当于最终溶液中其百分比的其总重。
步骤2)通过在含有注射用水的制造罐中以下列特定顺序加入赋形剂制备剩余的溶媒成分的水溶液：依地酸二钠二水合物，选自硼酸和磷酸氢二钠七水合物或柠檬酸、磷酸氢二钠七水合物的缓冲剂、山梨醇或甘油和苯扎氯铵；每种赋形剂在加入下一种赋形剂之前完全溶解，溶液的制备在25℃-30℃的温度下进行；每种赋形剂的量是相当于其在最终眼用溶液中的百分比的其总重；步骤2)中使用的注射用水为最终眼用溶液中总重的80％-90％。
必须遵守上述报告的赋形剂添加顺序，以符合pH6.0和300mOsm/kg的pH和张度要求。
步骤3)通过将步骤1的API浓溶液加入到含有步骤2的水溶液和注射用水的制造罐中直至目标最终重量来制备该整体眼用溶液。
任选地，用1M氢氧化钠或1.2M盐酸将该整体眼用溶液的pH调节至pH 6.0。
步骤4)通过具有孔径为约0.2μm的聚醚砜(PES)过滤器过滤步骤3的整体眼用溶液，对该整体眼用溶液进行灭菌。
步骤5)任选地，将该整体眼用溶液填充在低密度聚乙烯(LDPE)眼科用初级容器中。
任选地，当眼用水溶液还包含粘度调节剂时，在步骤2)中，将粘度剂加入到含有注射用水的制造罐中作为第一成分，并且一旦其完全溶解，则加入其它赋形剂。
本发明的另一个实施方案涉及制备本发明的抗微生物的不含防腐剂的眼用水溶液的方法，该方法包含以下步骤：
步骤1)制备己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯(API浓溶液)的浓溶液，其包含：
1a)在32℃加热注射用水和羟基硬脂酸聚乙二醇15酯的混合物，直至羟基硬脂酸聚乙二醇15酯熔化；
1b)将熔化的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯/水混合物加入预先称重的己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯(API)中；
1c)将得到的混合物混合至己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯完全溶解，同时维持该混合物在32℃的温度；用于步骤1a)的注射用水的量约为制备中使用的水总重的1.5％；羟基硬脂酸聚乙二醇15酯和己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的量为相当于最终溶液中其百分比的其总重。
步骤2)通过在含有注射用水的制造罐中以下列特定顺序加入赋形剂制备剩余的溶煤成分的水溶液：缓冲剂和张度剂；每种赋形剂在加入下一种赋形剂之前完全溶解，溶液的制备在25℃-30℃的温度下进行；每种赋形剂的量是相当于其在最终眼用溶液中的百分比的其总重；步骤2)中使用的注射用水为最终眼用溶液中总重的80％-90％。
必须遵守上述报告的赋形剂添加顺序，以符合pH 6.0和300mOsm/kg的pH和张度要求。
步骤3)通过将步骤1的API浓溶液加入到含有步骤2的水溶液和注射用水的制造罐中直至目标最终重量来制备该整体眼用溶液。
任选地，用1M氢氧化钠或1.2M盐酸将该整体眼用溶液的pH调节至pH 6.0。
步骤4)通过具有孔径为约0.2μm的聚醚砜(PES)过滤器过滤步骤3的整体眼用溶液，对该整体眼用溶液进行灭菌。
步骤5)任选地，将该整体眼用溶液填充在低密度聚乙烯(LDPE)眼科用初级容器中。
当眼用水溶液进一步包含粘度调节剂时，在步骤2)中，将粘度剂加入到含有注射用水的制造罐中作为第一成分，并且一旦其完全溶解，则加入其它赋形剂。
实施例1
包含己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯(NCX470)0.042％w/w(100升批量)的眼用组合物的制备
该眼用组合物成分如下所列：
Figure BDA0002399688820000161
步骤1)API浓溶液的制备
在容器中将1.5L注射用水在约32℃下加入预先称重的1,000g羟基硬脂酸聚乙二醇15酯中，将其置于热水浴中直至羟基硬脂酸聚乙二醇15酯完全熔化。将熔化的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯/水混合物加入到含有42g NCX-470的4L批量罐中。
将4L批量罐在32℃下用水浴恒温，搅拌API溶液直至所有成分完全溶解并在连续搅拌下保持直至将其加入剩余赋形剂溶煤的溶液中。
步骤2)剩余赋形剂溶媒的溶液的制备
将100L注射用水倾入由不锈钢(316L级)制成的制造罐中并在25℃-30℃之间冷却。从罐中取出约12升这种注射用水并储存在另一个容器中以备制备时使用。
在连续搅拌下，精确地按照以下顺序将下列化合物加入到含有水的制造罐中；在添加下一种化合物之前，每种化合物都完全溶解：
50g乙二胺四乙酸二钠二水合物；
500g硼酸；
1326g磷酸氢二钠七水合物(Na2HPO4 7H2O)；
2760g山梨醇；
32g的50％的苯扎氯铵溶液；
用足量的注射用水将包含苯扎氯铵溶液的容器冲洗多次，并且将冲洗液加入到制造罐中以完成转移。
步骤3)整体眼用溶液的制备
将API浓溶液转入制造罐；可以用注射用水冲洗4L批量罐并且将冲洗液加入到整体溶液中以完成转移。
将注射用水加入到制造罐中以调整100kg的最终目标重量。
4)整体眼用溶液的灭菌
通过经0.2μm聚醚砜(PES)过滤器
Figure BDA0002399688820000171
冗余过滤给眼用溶液灭菌。5)填充LDPE眼科用瓶的整体眼用溶液
在过滤步骤后，在A级环境下，根据常规的无菌工艺实践，将该眼用溶液填充入适当体积的LDPE多剂量容器中。
实施例2
稳定性研究
测试用不同灭菌方法灭菌的多剂量低密度聚乙烯(LDPE)容器中储存的本发明的眼用制剂的稳定性。
将含有NCX 470 0.042％w/w的眼用制剂的稳定性在25℃，在初始，3.5个月和6个月，9个月(长期储存条件)下评估，并且在40℃、相对湿度(RH)不超过25％下，在初始，3.5个月和6个月时进行加速稳定性评估。
眼用制剂组成：
Figure BDA0002399688820000181
结果如表1-4中所示。
在25℃(表1和3)和40℃(表2和4)下的稳定性试验的结果证明了本发明的眼用溶液的良好稳定性，因此预计填充在LDPE初级容器中的眼用溶液在环境温度下的储存条件下产品的贮存期限至少为24个月。
实施例2A：
初级容器：透明LDPE/预先通过照射灭菌(γ射线/25kGy)。
初级容器构造：7.5mL瓶中2.5mL填充物。
Figure BDA0002399688820000191
Figure BDA0002399688820000192
实施例2B：
初级容器：LDPE/预先用环氧乙烷灭菌。
初级容器构造：7.5mL瓶中2.5mL填充物。
Figure BDA0002399688820000201
Figure BDA0002399688820000202
作为结论，可以将来自本发明的眼用溶液包装在LDPE初级容器中，无论在何种情况下，该容器均为这类容器的预先灭菌模式。可以用γ射线或环氧乙烷气体给多剂量初级容器灭菌。由
Figure BDA0002399688820000211
(吹填密封)技术生产的单用途或单位剂量容器提供经天然灭菌的天然的LDPE容器，且这类LDPE材料制品也适合于包装来自本发明的不含防腐剂的眼用溶液。
实施例3
抗微生物有效性测试
实施例3A
进行抗微生物有效性测试以便评价本发明的眼用溶液在满足抗微生物防腐效能标准方面的能力。
测试包含乙二胺四乙酸二钠0.05％(w/w)(参见表5)和不同浓度的苯扎氯铵(参见表6)的眼用溶液。通过应用实施例1中公开的方法制备该眼用组合物。
根据美国药典专著<51>，“抗微生物有效性测试(Antimicrobial EffectivenessTesting)”(AET)中公开的测试性能的方法进行测试。这种USP测试的成功等同于匹配欧洲药典B。
表6中报道的结果显示包含0.012％(w/w)-0.02％(w/w)的苯扎氯铵的眼用组合物满足微生物有效性的标准并且通过了抗微生物有效性测试(AET)。
NCX 470＝己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯
Figure BDA0002399688820000212
Figure BDA0002399688820000221
Figure BDA0002399688820000222
实施例3B
为了评价EDTA作为抗微生物防腐助剂的作用，评价了包含苯扎氯铵(0.016％w/w)和乙二胺四乙酸二钠(0.05％w/w)的眼用组合物(制剂A-表7)和包含苯扎氯铵(0.016％w/w)、但不含乙二胺四乙酸二钠的眼用组合物(制剂B-表7)的在满足防腐标准方面的效能。
结果显示，需要存在乙二胺四乙酸二钠来满足美国药典专著<51>或欧洲药典标准B中定义的防腐标准。
Figure BDA0002399688820000223
WO 2013/003827(Allergan)公开了羟基硬脂酸聚乙二醇15酯改善了抗微生物防腐剂的有效性，允许减少匹配USP<51>或EP-标准B的抗微生物防腐剂苯扎氯铵的剂量。用本发明的眼用溶液进行的防腐剂研究表明，羟基硬脂酸聚乙二醇15酯不能改善苯扎氯铵的抗微生物防腐效能，并且为了确保眼用溶液的抗微生物防腐效能，必须含有一定量的苯扎氯铵，其在0.5％w/w EDTA存在下必须高于0.12％w/w。使用0.16％w/w苯扎氯铵和0.05％w/wEDTA的混合物实现最适合的抗微生物防腐剂量目标。
实施例4
单一眼部滴注后荷兰黑带兔中的药代动力学评价
研究1
己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯是双重作用的前列腺素类似物衍生物，其合并了比马前列素与一氧化氮的药理学活性。比马前列素游离酸是己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的活性代谢产物之一；在这项研究中，比马前列素游离酸水平用作标记物来比较本发明的眼用水溶液相对于商购的含有比马前列素的滴眼液和含有己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的参比制剂在局部滴注后己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯己酸的眼部穿透。
本研究的目的在于比较评估在滴注测试的水性眼用溶液后取得的房水样品中比马前列素游离酸的量。
在家兔眼部药代动力学研究中评价了包含己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯两种不同的眼用水溶液(制剂1和2)和包含比马前列素的商购滴眼液(制剂3)。
包含己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的两种不同水溶液是根据本发明的眼用溶液(制剂1)和WO 2009/136281中公开的制剂(制剂2)。
测试溶液
表8报道了包含己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯0.042％w/w的两种眼用水溶液的溶媒。
Figure BDA0002399688820000241
制剂3(商购滴眼液/
Figure BDA0002399688820000242
Allergan)
活性成分：比马前列素0.03％；
己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的浓度0.042％w/w与商购滴眼液(制剂3)的比马前列素摩尔数方面相比是等摩尔的。
材料
羟基硬脂酸聚乙二醇15酯是商购的
Figure BDA0002399688820000251
HS15(BASF)。聚山梨醇酯80是商购的聚山梨醇酯80Super
Figure BDA0002399688820000252
(Croda)。
实验方法
将10只雄性幼稚荷兰黑带兔的组分配到本研究中，并通过滴注给每只眼睛施用制剂1和2或制剂3，对于制剂1和2，以12.6μg/眼的标称目标剂量滴注，对于比马前列素，以9μg/眼施用。另外一组5只雄性荷兰黑带兔用于提供用于生物分析目的的空白对照基质(房水)。
在本研究期间，进行体重测量和临床观察，并且在预定时间点，为了在1h、2h、4h和8h收获房水(AH)的目的，处死动物。
没有与研究期间观察到的给药相关的临床体征。
结果
表9中报告的结果显示，与施用参考制剂(制剂2)和商购的滴眼液(制剂3)后获得的相比，本发明的眼用水溶液(制剂1)表现出更大的比马前列素酸暴露(依据Cmax和AUC值)。
Cmax是比马前列素游离酸在房水中达到的最大浓度。
AUC(曲线下面积)表示房水中比马前列素游离酸随可利用产生生物效应的时间变化的总量。
Figure BDA0002399688820000253
研究2
本研究的目的在于评估在表10中报道的三种不同溶媒中含有己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯(0.042％w/w)的三种不同眼用水溶液局部眼部给药后比马前列素游离酸的房水含量。
溶媒1和2含有聚山梨醇酯80，其是现有技术对比文件WO2009/136281中公开的制剂的增溶剂；溶媒1与溶媒2的不同之处在于它含有苯扎氯铵，而溶媒2不含苯扎氯铵。
溶媒3含有聚山梨醇酯80和羟基硬脂酸聚乙二醇15酯的混合物。
测试溶液
表10报道了包含己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯0.042％w/w的眼用水溶液的溶煤。
测试了另外的参比制剂；这种制剂是包含比马前列素0.03％的商购的滴眼液。
Figure BDA0002399688820000261
材料
羟基硬脂酸聚乙二醇15酯是商购的
Figure BDA0002399688820000262
HS15(BASF)。聚山梨醇酯80是商购的聚山梨醇酯80Super
Figure BDA0002399688820000263
(Croda)。
实验方法
本研究包括40只动物。将它们分成4组，每组10只动物，并施用上述报道的测试眼用水溶液。
本研究中包括的所有动物通过用30μL/眼的体积的刻度移液管眼睛滴注双眼来施用。在0h(给药前)、1h、2h、4h和8h处死每种制剂中的2只动物，并立即从两只眼睛获得房水样品。
结果
表11中报告的药代动力学数据显示含有溶媒1或溶媒2的眼用水溶液的比马前列素酸的暴露量(依据Cmax和AUC值)是等同的，而含有溶媒3的眼用水溶液的比马前列素游离酸显示了更高的暴露量(房水中更高浓度的比马前列素游离酸)。
比马前列素酸的最低暴露参数在参比制剂组中获得。
此外，结果表明苯扎氯铵对至多0.02％w/w浓度的己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯己酸盐的眼部穿透没有发挥任何作用，实际上药代动力学数据被认为对于含有溶媒1或2的两种眼用水溶液而言是等同的。
Figure BDA0002399688820000271
总之，上述报道的研究结果表明，羟基硬脂酸聚乙二醇15酯能够增强己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的眼部穿透。增强的吸收是令人惊奇的作用，这归因于它不依赖于羟基硬脂酸聚乙二醇15酯的已知增溶活性，因为在全部的测试眼用水溶液中，治疗活性化合物得到增溶。
实际上，己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R,2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯在包含0.5％(w/w)羟基硬脂酸聚乙二醇15酯(
Figure BDA0002399688820000272
HS15)或0.5％(w/w)聚山梨醇酯80(
Figure BDA0002399688820000273
80)的pH 6.0的水溶液中的溶解度分别为0.070％(w/w)和0.074％(w/w)，且由此被视为基本上等效的，因此，在全部测试的溶媒中，己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯均得到增溶。
此外，研究2的结果表明苯扎氯铵对活性化合物的眼部生物利用度没有影响；实际上，含有聚山梨醇酯80和苯扎氯铵的溶媒1和含有聚山梨醇酯80但不含苯扎氯铵的溶媒2显示出在房水中相当浓度的比马前列素游离酸。
实施例5
眼部血压正常的比哥犬中的眼内压
在本研究中，评价本发明的眼用水性组合物在眼内血压正常的比哥犬中降低眼内压(IOP)方面的效能。
测试的组合物
制剂1
制剂1包含：
0.042％w/w的己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯；
羟基硬脂酸聚乙二醇15酯：1.0％w/w
苯扎氯铵：0.016％w/w
硼酸：0.5％w/w
乙二胺四乙酸二钠：0.05％w/w
山梨醇：2.76％w/w
磷酸氢二钠七水合物(Na2HPO4 7H2O)：1.326％w/w
注射用水适量至100g
组合物具有6.0的最终pH和约300mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
实验方法
将测试的水性组合物通过局部途径施用于比哥犬的两只眼的结膜囊，每天2次，间隔约4小时，持续28天。包括2组，每组包含3只雄性和3只雌性比哥犬：
1组(对照动物)：溶媒
2组：制剂1
每只动物在每次处理时接受30μL/眼的指示物质。
当天的第一剂量在早上7点到9点之间施用，每天大约同时施用。
在将下眼睑轻轻地拉离眼球后，通过自动移液管将测试物品放置在每只动物的双眼的结膜中。然后将眼睑轻轻地保持在一起约1秒钟以防止测试物品的损失。
在施用前和第2、4、8、20和27天处理时的每日剂量后1-1.5小时，通过电子眼压计测量眼内压。
在测量眼内压之前，向瞳孔滴注盐酸奥布卡因(
Figure BDA0002399688820000291
0.4％)或盐酸奥布卡因、盐酸丁卡因(Colircusi
Figure BDA0002399688820000292
Anestésico)滴眼液。
结果
将结果在表12中报告为IOP相对于基线的变化。
本发明的水性组合物可有效降低眼血压正常的狗的IOP。此外，每日重复给予本发明的水性组合物导致IOP随时间推移持续的降低活性。
Figure BDA0002399688820000293
实施例6
稳定性研究
评估含有0.065％w/w NCX 470的本发明眼用制剂储存在7.5mL γ射线灭菌LDPE瓶中在25℃，初始，3个月和6个月时的稳定性，和在40℃、不超过25％相对湿度(RH)下，初始，3个月和6个月的加速稳定性。
根据实施例1中描述的方法制备眼用制剂。
眼用制剂组成：
0.065％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯(NCX470)；
1.0％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯；
0.016％w/w苯扎氯铵；
0.05％w/w乙二胺四乙酸二钠盐脱水物；
2.76％w/w山梨醇；
1.326％w/w磷酸氢二钠七水合物；
0.5％w/w硼酸；和
注射用水适量至100％w/w；
初级容器结构：在7.5mL瓶中2.5mL填充物。
Figure BDA0002399688820000301
Figure BDA0002399688820000311
在25℃(表13)和40℃(表14)下的稳定性测试的结果表明，本发明的眼用制剂是稳定的，因此预期该眼用溶液具有的产品贮存期限为储存LDPE容器时在环境温度储存条件下至少24个月。
实施例7
包含0.065％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯(NCX470)的不含防腐剂的眼用组合物的制备
眼用组合物成分如下所列：
Figure BDA0002399688820000312
步骤1)API浓溶液的制备
将1.5L注射用水在约32℃下加入到在容器中的1000g预先称重的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯中，该容器置于热水浴中直至羟基硬脂酸聚乙二醇15酯完全熔化。将熔化的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯/水混合物加入到含有65g NCX-470的4L批量罐中。
将4L批量罐在32℃下用水浴恒温，搅拌API溶液直至所有成分完全溶解并在连续搅拌下维持直至将其加入剩余赋形剂载体溶媒的溶液中。
步骤2)剩余赋形剂溶媒溶液的制备
将100L注射用水倾入由不锈钢(316L级)制成的制造罐中并在25℃至30℃之间冷却。从罐中取出约12升这种注射用水并储存在另一个容器中以备制备时使用。
按照以下顺序将下列化合物加入到在连续搅拌下含水的制造罐中；在添加下一种化合物之前，每种化合物均完全溶解：
500g硼酸；
1300g磷酸氢二钠七水合物(Na2HPO4 7H2O)；
2760g山梨醇；
用足够的注射用水冲洗含有溶液的容器多次，并将冲洗液加入制造罐中以完成转移。
步骤3)整体眼用溶液的制备
将API浓溶液转移到制造罐中；用注射用水冲洗4L批量罐多次，并将冲洗液加入到整体中以完成转移。
将注射用水加入到制造罐中以调节最终目标重量为100kg。
通过使用氢氧化钠和/或盐酸可以更精确地微调pH。
4)整体眼用溶液的灭菌
通过0.2μm聚醚砜(PES)过滤器(来自Pall的
Figure BDA0002399688820000321
)的冗余过滤对眼用溶液进行灭菌。
5)在LDPE眼用初级容器中的整体眼用溶液填充
在过滤步骤后，根据常规无菌工艺实践，在A级环境中将眼用溶液填充入适当体积的不含防腐剂的LDPE多剂量初级容器系统(例如Aptar
Figure BDA0002399688820000322
系统)。作为另一种不含防腐剂的初级容器系统的选择，可以将整体无菌溶液填充入单剂量初级容器，例如由BFS技术(
Figure BDA0002399688820000323
/Rommelag)生产的单剂量初级容器。
实施例8
稳定性研究
在25℃和40℃，在不同时间点评价储存在5mL玻璃瓶中的本发明包含0.01％w/wNCX 470和0.18％NCX 470的眼用制剂的稳定性。
根据实施例7中所述的方法制备眼用制剂。在这些制剂中，缓冲系统为磷酸氢二钠七水合物和柠檬酸一水合物的混合物，且张度剂为甘油。
0.01％w/w NCX 470眼用制剂组成：
0.01％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯(NCX470)；
1.5％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯(
Figure BDA0002399688820000331
HS15)；
0.52％w/w甘油；
2.33％w/w磷酸氢二钠七水合物；
0.36％w/w柠檬酸一水合物；和
注射用水适量至100％w/w。
初级容器结构：5mL玻璃瓶中3mL填充物。
0.18％w/w NCX 470眼用制剂组成：
0.18％w/w己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯(NCX470)；
1.5％w/w羟基硬脂酸聚乙二醇15酯(
Figure BDA0002399688820000332
HS15)；
0.52％w/w甘油；
2.33％w/w磷酸氢二钠七水合物；
0.36％w/w柠檬酸一水合物；和
注射用水适量至100％w/w。
初级容器结构：5mL瓶中3mL填充物。
将两种眼用制剂的稳定性结果报道在下表15-18中；结果表明本发明不含防腐剂的眼用制剂是稳定的。
Figure BDA0002399688820000341
Figure BDA0002399688820000342
Figure BDA0002399688820000343
Figure BDA0002399688820000351
Figure BDA0002399688820000352
实施例9(粘性溶液)
包含己酸，6-(硝基氧基)-，(1S,2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯(NCX 470)0.065％w/w和粘度调节剂的眼用组合物的制备。
眼用组合物成分如下所列：
Figure BDA0002399688820000353
Figure BDA0002399688820000361
步骤1)API浓溶液的制备
在容器中将1.5L注射用水在约32℃下加入到1000g预先称重的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯中，该容器置于热水浴中直至羟基硬脂酸聚乙二醇15酯完全熔化。将熔化的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯/水混合物加入到含有65g NCX-470的4L批量罐中。
将4L批量在32℃下用水浴恒温，搅拌API溶液直至所有成分完全溶解并在连续搅拌下维持直至将其加入到剩余赋形剂溶媒的溶液中。
步骤2)剩余赋形剂溶媒溶液的制备(粘性溶液实施例)
在高于85℃的温度下将100L注射用水倾入由不锈钢(316L级)制成的制造罐中。从罐中取出约12升这种注射用水并储存在另一个容器中以备制备时使用。
将200g HPMC(
Figure BDA0002399688820000362
/Shin-Etsu)缓慢地导入罐内部，同时混合。在15min内缓慢地导入纤维素。一旦该聚合物完全分散入罐，则在至少85℃的温度下保持混合另外15min。在该保持时间后，将该整体溶液冷却至25℃-30℃温度。
然后由此在连续搅拌下确切地按照如下顺序向包含水的罐中加入下列化合物；在加入下一种化合物之前每种化合物完全溶解：
50g乙二胺四乙酸二钠二水合物；
500g硼酸；
1326g磷酸氢二钠七水合物(Na2HPO4 7H2O)；
2760g山梨醇；
32g苯扎氯铵溶液50％；
用足够的注射用水将包含苯扎氯铵溶液的容器冲洗多次，并且向制造罐中加入冲洗液以完成转移。
步骤3)整体眼用溶液的制备
将API浓溶液转入制造罐；用注射用水冲洗4L批量罐，并且向整体溶液中加入冲洗液以完成转移。
向制造罐中加入注射用水以便调整最终目标重量为100kg。
4)整体眼用溶液的灭菌
通过经0.2μm聚醚砜(PES)过滤器(
Figure BDA0002399688820000371
Pall)的冗余过滤对眼用溶液进行灭菌；
步骤5)任选地，将整体眼用溶液填充在低密度聚乙烯(LDPE)眼科用初级容器中。通常，可以将该制剂包装在具有帽和滴管尖端的多剂量眼科用瓶中，使得能够递送具有受控液滴尺寸的校准液滴。这种初级容器的实例可以是来自Berry-Plastics的
Figure BDA0002399688820000372
瓶，来自Amcor的Boston
Figure BDA0002399688820000373
来自Gerresheimer、Philips-Medisize、Bormioli的3片瓶或等同物。

Claims (7)

1.溶液形式的眼用水性组合物，其包含0.005％-0.10％w/w的己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、0.5％w/w-1.5％w/w的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.013％w/w-0.02％w/w的苯扎氯铵、0.03％w/w-0.07％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、磷酸氢二钠七水合物和硼酸和水，其中所述的眼用水性组合物的pH为5.5-6.5且其中羟基硬脂酸聚乙二醇15酯是唯一的增溶剂。
2.根据权利要求1所述的眼用水性组合物，其还包含选自山梨醇或甘油的张度剂。
3.根据权利要求1所述的眼用水性组合物，其还包含作为pH调节剂的盐酸和氢氧化钠。
4.根据权利要求1-3任一项所述的眼用水性组合物，其具有260-340mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
5.根据权利要求1-3任一项所述的眼用水性组合物，其中己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯的量为0.021％w/w、0.042％w/w、0.065％w/w或0.10w/w。
6.根据权利要求5所述的眼用水性组合物，其由以下组成：0.065％w/w的己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％w/w的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.016％w/w的苯扎氯铵、0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠二水合物、2.76％w/w的山梨醇、1.33％w/w的磷酸氢二钠七水合物(Na2HPO4 7H2O)、0.5％w/w的硼酸和水，其中所述的pH为6。
7.根据权利要求5所述的眼用水性组合物，其由以下组成：0.10％w/w的己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯、1.0％的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯、0.016％w/w的苯扎氯铵、0.05％w/w的乙二胺四乙酸二钠二水合物、2.76％w/w的山梨醇、1.33％w/w的磷酸氢二钠七水合物(Na2HPO4 7H2O)、0.5％w/w的硼酸和水，其中所述的pH为6。
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