ES2847853T3 - Composiciones oftálmicas que contienen óxido nítrico que libera prostamida - Google Patents
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Abstract
Una composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende de 0,005% a 0,18% p/p de éster 6- (nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2- propen-1-ílico del ácido hexanoico, de 0,5% p/p a 1,5% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones oftálmicas que contienen óxido nítrico que libera prostamida
La invención se refiere a composiciones oftálmicas acuosas en forma de solución que comprende éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxicidopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico como ingrediente activo y hidroxiestearato de macrogol 15.
El éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico tiene la siguiente fórmula (I)
El compuesto ha mostrado ser efectivo como agente reductor de la presión intraocular (PIO) ( F. Impagnatiello, C.B. Toris, M. Batugo, G. Prasanna, V. Borghi, E. Bastia, E. Ongini, A.H.P. Krauss; Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015; 56:6558-64).
El documento WO 2009/136281 (Nicox SA) revela el uso del éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular.
Impagnatiello Francesco y otros; British Journal of Pharmacology (2018), páginas 1 a 11 revela estudios farmacológicos no clínicos que muestran la mayor eficacia de disminución de la PIO del NCX 470 que la de las dosis equimolares de bimatoprost. Ambos compuestos fueron disueltos en un vehículo que contenía 0,25% de Tween 80, 0,02% de BAK, 2% de glicerina y 0,1% de EDTA.
La instilación tópica es la ruta no invasiva de administración de fármacos más preferente para el tratamiento de la presión intraocular elevada. La mayoría de las formas de dosificación convencionales de los medicamentos comercializados para la disminución de la PIO son gotas oculares en forma de solución acuosa, sin embargo la biodisponibilidad ocular del principio activo es muy baja con la administración de gotas tópicas. Numerosos factores anatómicos y fisiológicos limitan la absorción ocular de los medicamentos oftálmicos de aplicación tópica, como la rápida eliminación de los medicamentos precoces debido al drenaje de la solución y la absorción sistémica del saco conjuntival y la barrera epitelial de la córnea. Un objetivo importante de las formulaciones farmacéuticas es permitir que el medicamento que reduce la PIO penetre en el interior del ojo después de una instilación de gotas tópicas única o múltiple. Se sabe que el tiempo de residencia ocular de un fármaco en la superficie ocular es muy corto después de una sola aplicación de gotas. Por ello, se suelen utilizar varios procedimientos de formulación para dar más oportunidades al fármaco de penetrar en el interior del ojo después de una aplicación en la superficie ocular, e idealmente con el régimen de dosis más baja, como una vez al día, a fin de fomentar el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.
Un enfoque es aumentar la viscosidad de la solución oftálmica. Como resultado, la solución tendrá una mejor adherencia a la superficie ocular e incrementará el tiempo de residencia ocular de fármaco en este lado en consecuencia. Como resultado, una mayor cantidad de fármaco se supone que penetra dentro del ojo. Por ejemplo, el documento WO 2012/001009 revela un sistema de administración que consiste en un sistema de gelificación basado en la combinación de dos agentes gelificantes para obtener un sistema de administración polimérico no viscoso que asegure el nivel de viscosidad deseado y para potenciar la solubilidad del ingrediente activo, la prostaglandina.
Otro enfoque es aprovechar un agente potenciador de la penetración ocular. Uno de los más famosos potenciadores de la penetración es el cloruro de benzalconio (BAK). En el campo de la formulación oftálmica de la prostaglandina, este enfoque ha sido aprovechado por Allergan con su producto Lumigan®. Se ha comercializado una primera
generación de productos en la que la prostaglandina Bimatoprost se formuló a la dosis del 0,03%. En este producto, la dosis de cloruro de benzalconio fue del 0,005%. Esta dosis de cloruro de benzalconio se utilizó principalmente para asegurar la protección antimicrobiana de la solución. Un año más tarde, una segunda generación del Lumigan® se ha comercializado con la misma eficacia de la antigua generación de productos. Esta nueva formulación tiene una menor concentración de bimatoprost (0,01%) pero tiene una cantidad de cloruro de benzalconio cuatro veces mayor (0,02%) que la formulación original (0,005%).
Otro desafío técnico de las formulaciones farmacéuticas oftálmicas es estabilizar el principio activo. Cabe señalar que algunas formulaciones de colirios requieren el almacenamiento en frío para preservar su nivel de ingrediente activo, lo que conlleva los inconvenientes de una mala utilización; por ejemplo, en el caso de los frascos de dosis múltiples, el contenido de ingrediente activo puede disminuir durante el tiempo si la preparación no se almacena adecuadamente a baja temperatura. Las gotas oftálmicas para el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular se suelen recetar a personas de edad que podrían tener dificultades para aplicar el requisito del "frío" para el almacenamiento del fármaco.
El documento US 8.772.337 (Laboratorios Thea) revela soluciones oftálmicas estables a temperatura ambiente que contienen una prostaglandina y Solutol® HS15 (hidroxiestearato de macrogol 15) sin un conservante antimicrobiano.
El documento US 8.772.337 revela que Solutol® HS15 es capaz de solubilizar algunas prostaglandinas como Latanoprost y confiere estabilidad a temperatura ambiente de la solución en ausencia de agente de amonio cuaternario, como el cloruro de benzalconio, utilizado allí como el solubilizante habitual para tal análogo de prostaglandina. Más concretamente, confiere estabilidad a la solución del análogo de la prostaglandina en el envase, en particular al envase de plástico de tipo LDPE de calidad de la Farmacopea Europea (EP). Por lo tanto, Solutol® HS15 puede utilizarse como alternativa al polisorbato 80 como agente solubilizante.
Los ejemplos de prueba del documento US 8.772.337 revelan "vehículos" oftálmicos que contienen Solutol® HS15 (0,5%), tampón fosfato, sorbitol y EDTA.
El documento WO2013/003827 (Allergan) revela formulaciones que contienen hidroxiestearato de macrogol 15 y un agente conservante. Esta solicitud de patente revela que el uso de macrogol 15-hidroxiestearato (Solutol® HS15) como tensoactivo en lugar de los tensoactivos polietoxilados (polisorbato 80/Tween® 80) tiene varias ventajas, como la mejora de la solubilidad del API, la mejora de la estabilidad de los API susceptibles de degradación por mecanismos de oxidación, la mejora de la eficacia conservadora del cloruro de benzalconio y la mejora de la tolerabilidad para el uso oftálmico.
El documento WO 2009/084021 (Sun Pharmaceutical) revela que la adición de una cantidad estabilizadora de éster de poliglicol del ácido 12-hidroxiesteárico (Solutol® HS15) a una composición oftálmica que comprende uno o más derivados de prostaglandinas reduce la sorción de los derivados de prostaglandinas a los recipientes de polietileno y que la adición de una pequeña cantidad de aceite reduce aún más la sorción de los derivados de prostaglandinas a los recipientes de polietileno de baja densidad.
El documento US 8,795,634 (Critical Pharma.) revela el uso de Solutol® HS15 como potenciador de la absorción para mejorar la absorción sistémica de agentes terapéuticos de aplicación tópica a través de las membranas mucosas de la cavidad nasal, la cavidad bucal y el tracto respiratorio. Sin embargo, los mecanismos de adsorción de un principio activo aplicado tópicamente a las membranas mucosas son diferentes de la vía empleada por un agente terapéutico aplicado tópicamente para cruzar el ojo; de hecho, el agente terapéutico debe atravesar las barreras anatómicas inherentes y exclusivas de la anatomía ocular (es decir, el epitelio de la córnea, la conjuntiva y la esclerótica) y los mecanismos de protección del ojo (es decir, el parpadeo, la renovación de la película lacrimal y el drenaje).
El hidroxiestearato de macrogol 15 (Kolliphor® HS15, de BASF, anteriormente conocido como Solutol® HS15) es el principal excipiente de la formulación de la presente invención; como se ha informado anteriormente, hay varios documentos del estado de la técnica que revelan el uso del hidroxiestearato de macrogol 15 como excipiente para la composición oftálmica.
El término "hidroxiestearato de macrogol 15" se refiere a una mezcla de monoésteres y diésteres principalmente de ácido 12-hidroxiesteárico y macrogoles obtenidos por la etoxilación del ácido 12-hidroxiesteárico. El hidroxiestearato de macrogol 15 se conoce también como copolímero de polietilenglicol del ácido 12-hidroxiesteárico, polietilenglicol-15-hidroxiestearato y polietilenglicol 660 12-hidroxiestearato. La USP-NF también incluyó este compuesto en la lista como hidroxiestearato de polioxilo 15.
Como se ha informado anteriormente, varios documentos sobre el estado de la técnica revelan el uso del hidroxiestearato de macrogol 15 como excipiente para composiciones oftálmicas, sin embargo, en la actualidad, sólo hay una gota ocular aprobada en Europa que incluye el hidroxiestearato de macrogol 15 y un análogo de la prostaglandina. Este fármaco ha sido registrado por Rafarm S.A. bajo el nombre de Provastor® y contiene Travoprost como análogo de la prostaglandina y BAK como sistema de conservación antimicrobiano.
El éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico es un aceite viscoso con una solubilidad acuosa mínima de 0,02 mg/ml
por lo tanto composiciones farmacéuticas acuosas de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3, 5-dihidroxicidopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico debe contener agentes solubilizantes que aumenten la solubilidad en agua del compuesto y permitan alcanzar concentraciones terapéuticamente activas del compuesto.
El documento WO 2009/136281 revela una formulación que contiene éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico en un vehículo que comprende el polisorbato 80 (Tween® 80) 0,5%, cloruro de benzalconio 0,02%, tampón de citrato, agua y con un pH de 5,5.
El polisorbato 80 ha sido ampliamente utilizado como excipiente para composiciones oftálmicas. Por ejemplo, el producto Rescula®, vendido por Novartis, combina unoprostone con una mezcla de cloruro de benzalconio y polisorbato 80 al 0,015% del peso de la solución.
La presente invención se refiere a una composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende éster 6-(nitrooxiH1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, y el hidroxiestearato de macrogol 15, en el que el hidroxiestearato de macrogol 15 es preferentemente el único agente solubilizante.
Las composiciones acuosas oftálmicas de la invención proporcionan una mayor permeabilidad ocular del principio activo éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico en comparación con la formulación conocida, lo que permite una mayor absorción ocular del compuesto activo terapéutico.
La invención también proporciona composiciones acuosas oftálmicas en forma de soluciones que comprenden éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico que son química y físicamente estables al almacenarse a temperatura ambiente.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende de 0,005% a 0,18% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, de 0,5% p/p a 1,5% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15, en el que el hidroxiestearato de macrogol 15 es preferentemente el único agente solubilizante.
Otra realización es una composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende de 0,005% a 0,10% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico, de 0,5% p/p a 1,5% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15, en el que el hidroxiestearato de macrogol 15 es preferentemente el único agente solubilizante.
Una realización preferente de la presente invención proporciona una composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende de 0,005% p/p a 0,065% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il] -3,5 -dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, de 0,5% p/p a 1,5% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15 y un vehículo acuoso aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en el que el hidroxiestearato de macrogol 15 es preferentemente el único agente solubilizante.
En el campo de la oftalmología, y en particular en las composiciones oftálmicas acuosas, los agentes solubilizantes son compuestos que mejoran la disolución de un componente biológicamente activo con una solubilidad en agua relativamente baja.
Preferentemente la cantidad de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico en la solución oftálmica es de 0,01% p/p a 0,065% p/p, lo más preferente es 0,021% p/p, 0,042% p/p o 0,065% p/p.
La solución acuosa oftálmica puede contener cloruro de benzalconio (BAK) como agente conservante antimicrobiano en una cantidad de 0,013% p/p a 0,02% p/p y una sal de edetato (EDTA), como la sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético, en una cantidad de 0,03% p/p a 0,07% p/p como agente de ayuda para la conservación de antimicrobianos; preferentemente la cantidad de cloruro de benzalconio (BAK) es de 0,013% p/p a 0,02% p/p y la cantidad de la sal de edetato (EDTA) es de 0,05% p/p; más preferentemente la cantidad de cloruro de benzalconio (BAK) es de 0,016% p/p y la cantidad de la sal de edetato (EDTA) es de 0,05% p/p.
La composición oftálmica acuosa de la invención incluye además un tampón seleccionado de: dihidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato disódico heptahidrato, dihidrógeno fosfato de potasio o hidrógeno fosfato dipotásico, ácido bórico y sus sales, acetatos como el acetato de sodio y sus mezclas preferentemente. Preferentemente, el tampón de la composición oftálmica acuosa de la invención es una mezcla de fosfato de sodio dibásico heptahidrato y ácido bórico o una mezcla de ácido cítrico y fosfato de sodio dibásico heptahidrato. El pH preferente para la formulación es 6,0. Se ha comprobado que este pH es el óptimo para permitir tanto una adecuada estabilidad de la formulación en
condiciones de almacenamiento a largo plazo como una adecuada tolerancia ocular cuando las formulaciones se entregan en la superficie del ojo.
El pH de la composición oftálmica acuosa se ajusta preferentemente en un intervalo de 5,5 a 6,5, más preferentemente a un pH de 6,0.
La composición oftálmica acuosa de la invención puede incluir un agente ajustador del pH seleccionado del ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tartárico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio y bicarbonato de sodio; preferentemente la composición oftálmica acuosa de la invención contiene ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio en una cantidad para ajustar el pH en un intervalo de 5,5 a 6,5; más preferentemente a pH 6,0.
La solución acuosa oftálmica puede contener agentes de tonicidad utilizados para ajustar la osmolalidad de la formulación y dirigir la isotonicidad requerida. Los agentes de tonicidad preferentes son el cloruro de sodio, el sorbitol, la glicerina (o el glicerol) y el manitol. La isotonicidad se fija en 300 mOsm/kg, pero para la formulación de soluciones oftálmicas suele aceptarse una gama más amplia de 260 a 340 mOsm/kg. Preferentemente, la osmolalidad de la solución está dentro del intervalo de 280 a 320 mOsm/kg.
La solución acuosa oftálmica de la invención puede contener un agente ajustador de la viscosidad utilizado para mejorar el contacto entre la solución y el ojo y fomentar un mejor esparcimiento del producto en la superficie ocular. Los agentes ajustadores de la viscosidad preferentes son polímeros derivados de la celulosa como la carboximetilcelulosa o la hidroxipropilmetilcelulosa, el ácido hialurónico, el alcohol polivinílico, los polímeros de ácido carboxílico como los carbómeros o los policarbófilos. Preferentemente, el agente ajustador de la viscosidad es la hidroxipropilmetilcelulosa en una concentración inferior al 0,5% p/p. La viscosidad de la solución acuosa oftálmica se ajusta entre 5 y 10 m.Pa.s para soluciones Newtonianas cuando se utilizan derivados de la celulosa, pero puede ser mayor con soluciones de alta viscosidad con comportamientos reológicos no Newtonianos / pseudoplásticos, típicamente obtenidos cuando se utilizan polímeros carboxílicos.
Otra realización de la invención proporciona una composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende 0,005% p/p a 0,10% p/p de éster 6-(nitrooxiH1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, 0,5% p/p a 1,5% p/p hidroxiestearato de macrogol 15, 0,013% p/p a 0,02% p/p cloruro de benzalconio, 0,03% p/p a 0,07% p/p ácido etilendiaminotetraacético sal disódica dihidrato, fosfato de sodio dibásico heptahidrato y ácido bórico y agua, donde el pH de la solución oftálmica es 6 y donde el hidroxiestearato de macrogol 15 es el único agente solubilizante.
Otra realización de la invención proporciona una composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende 0,005% p/p a 0,065% p/p de éster 6-(nitrooxiH1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, 0,5% p/p a 1,5% p/p hidroxiestearato de macrogol 15, 0,013% p/p a 0,02% p/p cloruro de benzalconio, 0,03% p/p a 0,07% p/p ácido etilendiaminotetraacético sal disódica dihidrato, fosfato de sodio dibásico heptahidrato y ácido bórico y agua, donde el pH de la solución oftálmica es 6 y donde el hidroxiestearato de macrogol 15 es el único agente solubilizante; preferentemente la cantidad de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico en la solución oftálmica es de 0,01% p/p a 0,065% p/p, lo más preferente es 0,042% p/p, 0,021% p/p o 0,065% p/p; opcionalmente la solución oftálmica comprende además HCl 1,2 M / NaOH 1M para ajustar el pH a pH 6,0.
Otra realización de la invención proporciona una composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende 0,005% p/p a 0,10% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-l-y1 éster, 1,0% p/p hidroxiestearato de macrogol 15, 0,016% p/p cloruro de benzalconio, 0,05% p/p sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético dihidrato, fosfato de sodio dibásico heptahidrato y ácido bórico y agua, donde el pH de la solución oftálmica es 6 y donde el hidroxiestearato de macrogol 15 es el único agente solubilizante.
Otra realización de la invención proporciona una composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende 0,005% p/p a 0,065% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1 -(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico, 1,0% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15, 0,016% p/p de cloruro de benzalconio, 0,05% p/p ácido etilendiaminotetraacético sal disódica dihidrato, fosfato de sodio dibásico heptahidrato y ácido bórico y agua, donde el pH de la solución oftálmica es 6 y donde el hidroxiestearato de macrogol 15 es el único agente solubilizante; preferentemente la cantidad de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico en la solución oftálmica es 0,01% p/p a 0,065% p/p, preferentemente es 0,042% p/p, 0,021% p/p o 0,065% p/p; opcionalmente la solución oftálmica comprende además HCl 1,2 M / NaOH 1M para ajustar el pH a pH 6,0.
Otra realización de la invención proporciona una composición acuosa oftálmica en forma de solución consistente en: 0,005% p/p a 0,10% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1 -(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico, 1,0% a 1,5% p/p hidroxiestearato de macrogol
15, 0,016% p/p cloruro de benzalconio, 0,05% p/p sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético dihidrato, 2,76% p/p sorbitol, 1,33% p/p fosfato de sodio dibásico heptahidrato (Na2HPO47H2O), 0,5% p/p ácido bórico y agua, donde el pH de la solución oftálmica es 6 y donde el hidroxiestearato de macrogol 15 es el único agente solubilizante.
Otra realización de la invención proporciona una composición acuosa oftálmica en forma de solución consistente en: 0,005% p/p a 0,065% p/p de éster 6-(nitrooxiH1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1 -(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico, 1,0% p/p hidroxiestearato de macrogol 15, 0,016% p/p cloruro de benzalconio, 0,05% p/p sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético dihidrato, 2,76% p/p sorbitol, 1,33% p/p fosfato de sodio dibásico heptahidrato (Na2HPO47H2O), 0,5 % p/p ácido bórico y agua, donde el pH de la solución oftálmica es 6 y donde el hidroxiestearato de macrogol 15 es el único agente solubilizante; preferentemente la cantidad de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico en la solución oftálmica es de 0,01% p/p a 0,065% p/p, lo más preferente es 0,021% p/p, 0,042% p/p o 0,065% p/p; opcionalmente la solución oftálmica comprende además HCl 1,2 M / NaOH 1M para ajustar el pH a pH 6,0.
Ejemplos específicos de la composición acuosa oftálmica en forma de solución de la invención son:
• 0,042% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1 -(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico, 1,0% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15, 0,016% p/p cloruro de benzalconio, 0,05% p/p sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético dihidrato, 2,76% p/p sorbitol, 1,33% p/p fosfato de sodio dibásico heptahidrato, 0,5% p/p ácido bórico y agua y con pH 6;
• 0,021% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1 -(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico, 1,0% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15, 0,016% p/p cloruro de benzalconio, 0,05% p/p sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético dihidrato, 2,76% p/p sorbitol, 1,33% p/p fosfato de sodio dibásico heptahidrato, 0,5% p/p ácido bórico y agua y agua y con pH 6;
• 0,065% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1 -(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico, 1,0% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15, 0,016% p/p cloruro de benzalconio, 0,05% p/p sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético dihidrato, 2,76% p/p sorbitol, 1,33% p/p fosfato de sodio dibásico heptahidrato, 0,5% p/p ácido bórico y agua y con pH 6;
• 0,10% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1 -(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico, 1,5% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15, 0,016% p/p cloruro de benzalconio, 0,05% p/p sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético dihidrato, 0,52% p/p glicerol, 2,33% p/p fosfato de sodio dibásico heptahidrato, 0,36% p/p ácido cítrico y agua y con pH 6.
En las composiciones acuosas oftálmicas mencionadas, el ácido clorhídrico o el hidróxido de sodio pueden utilizarse como agentes de ajuste del pH.
Las soluciones acuosas oftálmicas anteriormente mencionadas pueden envasarse en recipientes primarios de polietileno de baja densidad (PEBD), por lo general un frasco oftálmico multidosis con tapa y punta de gotero que permite entregar gotas calibradas con un tamaño de gota controlado. Ejemplos de esos recipientes primarios pueden ser frascos Rispharm® de Berry-Plastics, Boston Round® de Amcor, frascos de 3 piezas de Gerresheimer, Philips-Medisize, Bormioli o equivalentes.
La composición acuosa oftálmica en forma de solución puede ser proporcionada como soluciones acuosas libres de conservantes antimicrobianos.
Una realización de la invención proporciona un conservante antimicrobiano libre de composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende de 0,005% p/p a 0,10% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, de 0,5% p/p a 1,5% p/p hidroxiestearato de macrogol 15, fosfato de sodio dibásico heptahidrato y ácido bórico y agua, donde el pH de la solución oftálmica es 6, que comprende además un agente de tonicidad y opcionalmente otro agente de ajuste del pH, donde el hidroxiestearato de macrogol 15 es el único agente solubilizante.
Un ejemplo concreto de composición acuosa oftálmica libre de conservantes en forma de solución es la siguiente composición consistente en: 0,042% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, 1,0% p/p hidroxiestearato de macrogol 15, 2,76% p/p sorbitol, 1,33% p/p fosfato de sodio dibásico heptahidrato, 0,5 % p/p ácido bórico y agua y con pH 6.
Otros ejemplos concretos de composición acuosa oftálmica libre de conservantes en forma de solución son las siguientes composiciones:
• 0,042% p/p de éster 6-(nitrooxiH1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, 1,0% p/p hidroxiestearato de macrogol 15, 2,76% p/p sorbitol, 1,33% p/p fosfato de sodio dibásico heptahidrato, 0,5 % p/p ácido bórico y agua y con pH 6.
• 0,021% p/p de éster 6-(nitrooxiH1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, 1,0% p/p hidroxiestearato de macrogol 15, 2,76% p/p sorbitol, 1,33% p/p fosfato de sodio dibásico heptahidrato, 0,5 % p/p ácido bórico y agua y con pH 6.
• 0,065% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, 1,0% p/p hidroxiestearato de macrogol 15, 2,76% p/p sorbitol, 1,33% p/p fosfato de sodio dibásico heptahidrato, 0,5 % p/p ácido bórico y agua y con pH 6.
• 0,10% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, 1,5% p/p hidroxiestearato de macrogol 15, 0,52% p/p glicerol, 2,33% p/p fosfato de sodio dibásico heptahidrato, 0,36% p/p ácido cítrico y agua y con pH 6.
En las composiciones acuosas oftálmicas mencionadas, el ácido clorhídrico o el hidróxido de sodio pueden utilizarse como agentes de ajuste del pH.
Las composiciones acuosas oftálmicas libres de conservantes antimicrobianos de la invención están envasadas en recipientes que impiden la contaminación microbiana de las formulaciones incluso después de usos múltiples o las composiciones acuosas oftálmicas libres de conservantes antimicrobianos están envasadas en recipientes de dosis unitarias que son estériles en su forma no abierta.
Esa fórmula sin conservantes antimicrobianos puede envasarse en un envase primario de PEBD de dosis única o de dosis unitaria o en un sistema de envases multidosis sin conservantes.
Normalmente, las composiciones acuosas oftálmicas libres de conservantes de la invención están envasadas en recipientes monodosis destinados a un solo uso por parte del paciente. En otra realización, las composiciones acuosas oftálmicas libres de conservantes antimicrobianos de la invención se envasan en recipientes multidosis libres de conservantes que permiten que la formulación se mantenga libre de gérmenes incluso después de múltiples usos por parte del paciente. Algunos ejemplos de envases multidosis sin conservantes son: OSD® de Aptar, Novelia® de Nemera, 3K® de Aeropump, o dispositivos equivalentes).
El hidroxiestearato de macrogol 15 utilizado en la invención es el Kolliphor® HS15 disponible en el mercado, anteriormente conocido como Solutol® HS15 y que también figura en la lista de la USP como polioxil-15 hidroxiestearato; consiste en mono- y di-ésteres l del ácido 12-hidroxiesteárico poliglicoly de aproximadamentel 30% de polietilenglicol libre.
Las composiciones oftálmicas acuosas en forma de solución de la invención mostraron su eficacia para reducir la presión intraocular, por lo que pueden utilizarse en el tratamiento de la hipertensión ocular, el glaucoma o en un procedimiento de reducción de la presión intraocular.
Otro objeto de la invención se refiere a una composición acuosa oftálmica en forma de solución según la invención para su uso en el tratamiento de la hipertensión ocular, el glaucoma o en un procedimiento de reducción de la presión intraocular.
Otro objeto de la invención se refiere a las composiciones acuosas oftálmicas definidas anteriormente en forma de solución para su uso en el tratamiento de la hipertensión ocular, el glaucoma o para reducir la presión intraocular.
Otra realización de la invención se refiere a una composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende de 0,005% a 0,18% en peso de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3.5- dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico, de 0,5% p/p a 1,5% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15 en el que el hidroxiestearato de macrogol 15 es el único agente solubilizante, para su uso en el tratamiento de la hipertensión ocular, el glaucoma o para reducir la presión intraocular.
Otra realización de la invención se refiere a una composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende de 0,005% a 0,10% en peso de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3.5- dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico, de 0,5% p/p a 1,5% p/p de hidroxiestearato
de macrogol 15 en el que el hidroxiestearato de macrogol 15 es el único agente solubilizante, para su uso en el tratamiento de la hipertensión ocular, el glaucoma o para reducir la presión intraocular.
Otra realización de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de la hipertensión ocular o el glaucoma o a un procedimiento de reducción de la presión intraocular que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición acuosa oftálmica definida anteriormente en forma de solución.
Otra realización de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de la hipertensión ocular o el glaucoma o a un procedimiento de reducción de la presión intraocular que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende de 0,005% p/p a 0,065% p/p de éster 6-(nitrooxiH1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico, de 0,5% p/p a 1,5% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15 y un vehículo acuoso aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en el que el hidroxiestearato de macrogol 15 es el único agente solubilizante.
Otra realización de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de la hipertensión ocular o el glaucoma o a un procedimiento de reducción de la presión intraocular que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende de 0,005% p/p a 0,065% p/p de éster 6-(nitrooxiH1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1 -(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico, 1,0% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15, 0,016% p/p de cloruro de benzalconio, 0,05% p/p ácido etilendiaminotetraacético sal disódica dihidrato, fosfato de sodio dibásico heptahidrato y ácido bórico y agua, donde el pH de la solución oftálmica es 6 y donde el hidroxiestearato de macrogol 15 es el único agente solubilizante; preferentemente la cantidad de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico en la solución oftálmica es de 0,01% p/p a 0,065% p/p, lo más preferente es 0,042% p/p, 0,021% p/p o 0,065% p/p; opcionalmente la solución oftálmica comprende además HCl 1,2M / NaOH 1M para ajustar el pH a pH 6,0.
Otra realización de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de la hipertensión ocular o el glaucoma o a un procedimiento de reducción de la presión intraocular que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición acuosa oftálmica en forma de solución que consiste en: de 0,005% p/p a 0,065% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1 -(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico, 1,0% p/p hidroxiestearato de macrogol 15, 0,016% p/p cloruro de benzalconio, 0,05% p/p sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético dihidrato, 2.76% p/p sorbitol, 1,33% p/p fosfato de sodio dibásico heptahidrato, 0,5% p/p ácido bórico y agua, y con un pH de 6; preferentemente en la composición acuosa oftálmica en forma de solución utilizada en el procedimiento anterior la cantidad de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1 -(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico es de 0,01% p/p a 0,065% p/p, lo más preferente es de 0,042% p/p, 0,021% p/p o 0,065% p/p; opcionalmente la composición acuosa oftálmica anterior en forma de solución incluye además HCl 1,2M / NaOH 1M para ajustar el pH a 6,0.
Las composiciones oftálmicas de la invención pueden ser administradas como gotas para los ojos para el tratamiento de una enfermedad oftálmica crónica como el glaucoma o la hipertensión ocular. La solución oftálmica está concebida para ser administrada generalmente una vez al día en cada ojo, con una frecuencia diaria.
Otra realización de la invención se refiere a un procedimiento para fabricar la solución acuosa oftálmica de la invención, el procedimiento comprende los siguientes pasos:
Paso 1) preparación de una solución concentrada de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1 -(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico (solución concentrada de API) que comprende
la ) calentar una mezcla de agua para inyección y hidroxiestearato de polioxilo 15 a 32°C hasta que el hidroxiestearato de polioxilo 15 se funda;
lb ) añadir la mezcla de hidroxiestearato de polioxilo 15 derretido/agua al éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico (API) prepesado.
lc ) mezclar la mezcla obtenida hasta la disolución completa del éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-l-1-ílico del ácido hexanoico, manteniendo la mezcla a una temperatura de 32°C; la cantidad de agua para inyección utilizada en el paso 1a) es aproximadamente 1,5% del peso total del agua utilizada en la preparación; las cantidades de hidroxiestearato de polioxilo 15 y de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico son sus pesos totales correspondientes a su porcentaje en la solución final.
Paso 2) Preparación de una solución acuosa de los restantes ingredientes del vehículo añadiendo en un recipiente de fabricación que contiene agua para inyección los excipientes en el orden específico siguiente: el edetato disódico dihidrato, el tampón seleccionado de ácido bórico y fosfato de sodio dibásico heptahidrato o ácido cítrico y fosfato de sodio dibásico heptahidrato, sorbitol o glicerol y cloruro de benzalconio; cada excipiente se disuelve completamente antes de añadir el siguiente excipiente y la preparación de la solución se lleva a cabo a una temperatura de 25°C a 30°C; la cantidad de cada excipiente es su peso total correspondiente a su porcentaje en la solución oftálmica final; el agua para inyección utilizada en el paso 2) es aproximadamente del 80% al 90% del peso total en la solución oftálmica final.
Se debe respetar el orden de adición de los excipientes anteriormente indicado para cumplir con los requisitos de pH y tonicidad, pH 6,0 y 300mOsm/kg.
Paso 3) Preparación de la solución oftálmica a granel mediante la adición de la solución concentrada de API del paso 1 en el recipiente de fabricación que contiene la solución acuosa del paso 2 y agua para su inyección hasta el peso final previsto.
Opcionalmente, el pH de la solución oftálmica a granel se ajusta a pH 6,0 con hidróxido de sodio 1M o ácido clorhídrico 1,2M.
Paso 4) Esterilización de la solución oftálmica a granel mediante el filtrado de la solución oftálmica a granel del paso 3 a través de un filtro de polietersulfona (PES) con un tamaño de poro de aproximadamente 0,2 pm.
Paso 5) Opcionalmente, la solución oftálmica a granel se llena en recipientes primarios oftálmicos de polietileno de baja densidad (PEBD).
Opcionalmente, cuando la solución acuosa oftálmica incluye además un agente ajustador de la viscosidad, en el paso 2) se añade el agente de la viscosidad en el recipiente de fabricación que contiene el agua para inyección como primer componente y, una vez que se disuelve completamente, se añaden los otros excipientes.
Otra realización de la invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de conservante antimicrobiano libre de solución acuosa oftálmica de la invención, el procedimiento comprende los siguientes pasos:
Paso 1) preparación de una solución concentrada de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico (solución concentrada de API) que comprende
la ) calentar una mezcla de agua para inyección y hidroxiestearato de polioxilo 15 a 32°C hasta que el hidroxiestearato de polioxilo 15 se funda;
lb ) añadir la mezcla de hidroxiestearato de polioxilo 15 derretido/agua al éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico (API) prepesado.
lc ) mezclar la mezcla obtenida hasta la disolución completa del éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, manteniendo la ,mezcla a una temperatura de 32°C; la cantidad de agua para inyección utilizada en el paso 1a) es aproximadamente 1,5% del peso total del agua utilizada en la preparación; las cantidades de hidroxiestearato de polioxilo 15 y de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico son sus pesos totales correspondientes a su porcentaje en la solución final.
Paso 2) Preparación de una solución acuosa de los restantes ingredientes del vehículo añadiendo en un recipiente de fabricación que contiene agua para inyección los excipientes en el orden: tampón y el agente de tonicidad; cada excipiente se disuelve completamente antes de añadir el siguiente excipiente y la preparación de la solución se lleva a cabo a una temperatura de 25°C a 30°C; la cantidad de cada excipiente es su peso total correspondiente a su porcentaje en la solución oftálmica final; el agua para la inyección utilizada en el Paso 2) es aproximadamente del 80% al 90% del peso total en la solución oftálmica final.
Se debe respetar el orden de adición de los excipientes anteriormente indicado para cumplir con los requisitos de pH y tonicidad, pH 6,0 y 300mOsm/kg.
Paso 3) Preparación de la solución oftálmica a granel mediante la adición de la solución concentrada de API del paso 1 en el recipiente de fabricación que contiene la solución acuosa del paso 2 y agua para su inyección hasta el peso final previsto.
Opcionalmente, el pH de la solución oftálmica a granel se ajusta a pH 6,0 con hidróxido de sodio 1M o ácido clorhídrico 1,2M.
Paso 4) Esterilización de la solución oftálmica a granel mediante el filtrado de la solución oftálmica a granel del paso 3 a través de un filtro de polietersulfona (PES) con un tamaño de poro de aproximadamente 0,2 |jm. Paso 5) Opcionalmente, la solución oftálmica a granel se llena en recipientes primarios oftálmicos de polietileno de baja densidad (PEBD).
Cuando la solución acuosa oftálmica incluye además un agente ajustador de la viscosidad, en el paso 2) se añade el agente de la viscosidad en el recipiente de fabricación que contiene el agua para inyección como primer componente y, una vez que se disuelve completamente, se añaden los otros excipientes.
Ejemplo 1
Preparación de una composición oftálmica que contiene éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil] -1 -(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico (n Cx 470) 0,042 % p/p (lote de 100 litros)
Los ingredientes de la composición oftálmica se enumeran a continuación:
NCX 470 = Éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5- 42,0g dihidroxiciclopentil]-1 -(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico (API)
Hidroxiestearato de polioxilo 15 (Kolliphor® HS 15) 1000g Cloruro de Benzalconio (solución al 50%) 32,0g Edetato disodio dihidrato 50g Acido bórico 500g Sorbitol 2760g Fosfato de sodio dibásico heptahidrato 1326g Agua de inyección c.s. hasta 100 kg Paso 1) Preparación de la solución concentrada de API
Se añadieron 1,5 L de agua para inyección a aproximadamente 32 °C a 1.000 g de hidroxiestearato de polioxilo 15 prepesado en un recipiente que se colocó en un baño de agua caliente hasta que el hidroxiestearato de polioxilo 15 se fundió completamente. La mezcla de hidroestearato de polioxilo 15 fundido/agua se añadió a una lata de 4 litros de lote que contenía 42 g de NCX-470.
La lata de 4L de lote fue termostatizada a 32°C con un baño de agua y la solución API fue agitada hasta que todos los ingredientes se disolvieron completamente y se mantuvo bajo agitación continua hasta que se añadió a la solución de vehículos excipientes restantes.
Paso 2) Preparación de la solución de los vehículos excipientes restantes
100 L de agua para inyección se vertieron en un recipiente de fabricación de acero inoxidable (calidad 316L) y se enfriaron entre 25°C y 30 °C. Aproximadamente 12 litros de esta agua para inyección se sacaron del recipiente y se almacenaron en otro recipiente para su uso durante la preparación.
Los siguientes compuestos fueron añadidos en el siguiente orden al recipiente de fabricación que contenía el agua bajo agitación continua; cada compuesto se disolvió completamente antes de añadir el siguiente compuesto:
50 g de edetato disódico dihidrato;
500 g de ácido bórico;
1326 g de fosfato de sodio dibásico heptahidrato(Na2HPO47H2O);
2760 g de Sorbitol;
32 g de solución de cloruro de benzalconio al 50%;
el recipiente que contenía la solución de cloruro de benzalconio se enjuagó varias veces con agua suficiente para inyección y los enjuagues se añadieron al recipiente de fabricación para completar la transferencia. Paso 3) Preparación de la solución oftálmica a granel
La solución concentrada de API fue transferida al recipiente de fabricación; la lata del lote de 4L fue enjuagada con agua de inyección y los enjuagues fueron añadidos al granel para completar la transferencia.
El agua para inyección se añadió al recipiente de fabricación para ajustar un peso final objetivo de 100 kg.
Paso 4) Esterilización de la solución oftálmica a granel
La solución oftálmica fue esterilizada por filtración redundante a través de filtros de polietersulfona (PES) de 0,2 |jm (Supor®).
Paso 5) Llenado de solución oftálmica a granel en botellas oftálmicas de PEBD
Tras la etapa de filtración, la solución oftálmica se llenó en recipientes multidosis de PEBD de volumen apropiado en un entorno de calidad A, de acuerdo con las prácticas convencionales de los procesos asépticos.
Ejemplo 2
Estudio de estabilidad
Las formulaciones oftálmicas de la invención almacenadas en recipientes multidosis de polietileno de baja densidad (PEBD) esterilizados con diferentes procedimientos de esterilización se probaron para comprobar su estabilidad Se evaluó la estabilidad de las formulaciones oftálmicas que contienen NCX 470, 0,042% p/p, a 25 °C, al inicio, a 3,5 meses y a 6 meses, a 9 meses (condición de almacenamiento a largo plazo) y para la estabilidad acelerada a 40 °C, a no más del 25% de humedad relativa (HR), al inicio, a 3,5 meses y a 6 meses.
Composición de las formulaciones oftálmicas:
NCX 470 (API) 0,042 g
Cloruro de Benzalconio (50% de solución) 0,032 g
Hidroxiestearato de polioxilo 15 1,00 g
Edetato disodio dihidrato 0,05 g
Acido bórico 0,50 g
Sorbitol 2,76 g
Fosfato de sodio dibásico heptahidrato 1,326 g
Hidróxido de sodio y ácido clorhídrico c.t. para ajustar el pH 6,0 Agua de inyección c.s. hasta 100 g
Los resultados se muestran en las tablas 1 a 4
Los resultados de las pruebas de estabilidad a 25 °C (tablas 1 y 3) y 40 °C (tablas 2 y 4) mostraron una buena estabilidad de las soluciones oftálmicas según la invención, de manera que se espera que las soluciones oftálmicas llenadas en un envase primario de PEBD tengan una vida útil del producto de al menos 24 meses en condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente.
Ejemplo 2A:
Recipiente primario: PEBD transparente / Pre-esterilizado por radiación (rayos gamma / 25kGy) Configuración del recipiente primario: 2,5mL en una botella de 7,5mL.
Ejemplo 2B:
Recipiente primario: PEBD / Pre-esterilizado por óxido de etileno Configuración del recipiente primario: 2,5mL en una botella de 7,5mL
Como conclusión, la solución oftálmica de la presente invención puede envasarse en recipientes primarios de PEBD, cualquiera que sea el modo de preesterilización de dichos recipientes. Los recipientes primarios multidosis pueden ser esterilizados por radiación gamma o por óxido de etileno gas. Los recipientes de un solo uso o de dosis unitaria producidos por la tecnología BFS® (soplado-llenado-cierre) proporcionan recipientes de PEBD nativos, naturalmente estériles, y tal preparación de material de PEBD es apropiada para envasar también la solución oftálmica libre de conservantes de la presente invención.
Ejemplo 3
Pruebas de eficacia antimicrobiana
Ejemplo 3A
Se realizaron pruebas de eficacia antimicrobiana para evaluar la capacidad de las soluciones oftálmicas según la presente invención para cumplir los criterios de eficacia de los conservantes antimicrobianos.
Se ensayaron soluciones oftálmicas que contenían edetato disódico al 0,05% (p/p) (véase la Tabla 5) y diferentes concentraciones de cloruro de benzalconio (véase la Tabla 6). Las composiciones oftálmicas se prepararon aplicando el procedimiento revelado en el Ejemplo 1. Las pruebas se realizaron de acuerdo con el procedimiento para la realización de la prueba revelado en la Farmacopea de los Estados Unidos, Monografía <51>, "Prueba de eficacia antimicrobiana" (AET). El éxito de esta prueba de la USP equivale a la coincidencia con los criterios B de la Farmacopea Europea.
Los resultados reportados en la Tabla 6 mostraron que las composiciones oftálmicas que contienen cloruro de benzalconio en un intervalo de 0,012% (p/p) a 0,02% (p/p) cumplieron con los criterios de efectividad microbiana y pasaron la Prueba de Efectividad Antimicrobiana (AET).
NCX 470 = Éster 6-(nitrooxiH1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico
Ejemplo 3B
Para evaluar el efecto del EDTA como conservante antimicrobiano, se evaluó la eficacia para cumplir los criterios de conservación de una composición oftálmica que contiene cloruro de benzalconio (0,016 % p/p) y edetato disódico (0,05% p/p) (Formulación A - Tabla 7) y de una composición oftálmica que contiene cloruro de benzalconio (0,016 % p/p) pero no edetato disódico (Formulación B - Tabla 7).
Los resultados mostraron que la presencia de edetato disódico es necesaria para cumplir con los criterios de conservación definidos en la monografía de la Farmacopea de los Estados Unidos <51> o los criterios B de la Farmacopea Europea.
El documento WO 2013/003827 (Allergan) revela que el hidroxiestearato de polioxilo 15 mejora la eficacia del conservante antimicrobiano permitiendo reducir la dosis del agente conservante antimicrobiano de cloruro de benzalconio para igualar el USP <51> o el criterio EP B. Los estudios de conservación realizados con las soluciones oftálmicas de la invención mostraron que el hidroxiestearato de polioxilo 15 no mejora la eficacia de conservación antimicrobiana del cloruro de benzalconio y que para asegurar la eficacia de conservación antimicrobiana de las soluciones oftálmicas debe contener una cantidad de cloruro de benzalconio que debe ser superior al 0,12% p/p en presencia de EDTA. 0,5% p/p. El objetivo de dosis de conservante antimicrobiano más adecuado se alcanzó con una mezcla de 0,16% p/p de cloruro de benzalconio y 0,05% p/p de EDTA.
Ejemplo 4
Evaluación farmacocinética en conejos holandese bicolores después de una sola instilación ocular
Estudio 1
El éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico es un derivado análogo de la prostaglandina de doble acción que combina la actividad farmacológica del bimatoprost con el óxido nítrico. El ácido libre de bimatoprost es uno de los metabolitos activos del éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico; en este estudio se utilizó el nivel de ácido libre de bimatoprost como marcador para comparar la penetración ocular del éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico después de la instilación tópica de una solución oftálmica acuosa de la invención con respecto a una gota ocular comercialmente disponible que contiene bimatoprost y una formulación de referencia que contiene éster 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]1-(2-feniletill)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico.
El objetivo de este estudio fue evaluar comparativamente las cantidades de ácido libre de bimatoprost en muestras de humor acuoso tomadas tras la instilación de las soluciones oftálmicas acuosas probadas.
Dos soluciones acuosas oftálmicas diferentes que contienen éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico (Formulaciones 1 y 2) y una gota disponible en el mercado que contiene bimatoprost (Formulación 3) se evaluaron en un estudio farmacocinegético ocular en conejo.
Las dos diferentes soluciones acuosas que comprenden éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico son una solución oftálmica según la invención (Formulación 1), y la formulación divulgada en el documento WO 2009/136281 (Formulación 2).
Soluciones probadas
En la tabla 8 se indican los vehículos de las dos soluciones oftálmicas acuosas que contienen 0,042% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico.
Formulación 3 (Gota para los ojos disponible en el mercado / Lumigan®, Allergan)
Principio activo: Bimatoprost 0,03%;La concentración 0,042% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3, 5-dihidroxiciclopentil]-1 -(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico es equimolar con respecto a los moles del bimatoprost de la gota ocular disponible en el mercado (Formulación 3). Material
El Hidroxiestearato de macrogol 15 es el Kolliphor® HS15 (BASF) disponible en el mercado. Polisorbato 80 es el Polisorbato 80 Super Refinado® (Croda) disponible en el mercado.
Procedimiento experimental
Se asignaron al estudio grupos de 10 conejos holandeses bicolores machos y se les administró ya sea con las Formulaciones 1 y 2 o con la Formulación 3 por instilación a cada ojo a dosis objetivo nominales de 12,6 pg/ojo para las Formulaciones 1 y 2 y 9 pg/ojo para la solución de bimatoprost. Se empleó un grupo adicional de 5 varones para proporcionar una matriz de control en blanco (humor acuoso) con fines bioanalíticos. Durante el estudio, se realizaron mediciones del peso corporal y observaciones clínicas y, en puntos de tiempo predeterminados, se sacrificaron animales para la recolección del humor acuoso (AH) a 1h, 2h, 4h y 8 h.
Durante el estudio no se observaron signos clínicos asociados con la dosificación.
Resultados
Los resultados reportados en la Tabla 9 mostraron que la solución acuosa oftálmica según la invención (Formulación 1), demostró una mayor exposición al ácido bimatoprost (en términos de valores Cmax y AUC) en comparación con la lograda tras la administración de la formulación de referencia (Formulación 2) y la gota ocular disponible comercialmente (Formulación 3).
Cmax es la máxima concentración de ácido libre de bimatoprost que se alcanza en el humor acuoso. AUC (área bajo la curva) representa la cantidad total de ácido libre de bimatoprost en el humor acuoso a lo largo del tiempo que está disponible para producir un efecto biológico.
Estudio 2
El objetivo de este estudio fue evaluar el contenido de humor acuoso del ácido libre de bimatoprost después de la dosificación ocular tópica con tres diferentes soluciones acuosas oftálmicas que contienen éster6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxicidopentil]-1-(2-feniletill)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico (0,042% p/p) en tres vehículos diferentes que figuran en el tabla 10.
Los vehículos 1 y 2 contienen polisorbato 80, que es el agente solubilizante de la formulación que figura en el documento WO2009/136281 del estado de la técnica; el vehículo 1 se diferencia del vehículo 2 en que contiene cloruro de benzalconio, mientras que el vehículo 2 no contiene cloruro de benzalconio.
El vehículo 3 contiene una mezcla de polisorbato 80 y hidroxiestearato de macrogol 15.
Soluciones probadas
En el tabla 10 se indican los vehículos de las soluciones oftálmicas acuosas que contienen 0,042 % p/p de éster 6-(nitrooxiH1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico.
Se ensayó una formulación de referencia adicional; esta formulación es la gota ocular disponible en el mercado que contiene bimatoprost activo al 0,03 %.
Material
El hidroxiestearato de macrogol 15 es el Kolliphor® HS15 (BASF) disponible en el mercado. Polisorbato 80 es el Polisorbato 80 Super Refinado® (Croda) disponible en el mercado.
Procedimiento experimental
Se incluyeron 40 animales en el estudio. Fueron asignados en cuatro grupos de 10 animales/grupo y fueron administrados con las soluciones oftálmicas acuosas probadas anteriormente mencionadas
Todos los animales incluidos en el estudio fueron administrados por instilación ocular de ambos ojos mediante una pipeta graduada a un volumen de 30 pL/ ojo. Se sacrificaron dos animales por fórmula a 0 h (pre-dosis), 1 h, 2 h, 4 h y 8 h, y se obtuvieron inmediatamente muestras de humor acuoso de ambos ojos.
Resultados
Los datos farmacocinéticos que figuran en la tabla 11 mostraron que la exposición al ácido bimatoprost (en términos de valores Cmax y AUC) de las soluciones oftálmicas acuosas que contienen el Vehículo 1 o el Vehículo 2 son equivalentes, mientras que la solución oftálmica acuosa que contiene el Vehículo 3 mostró una mayor exposición (mayor concentración de ácido libre de bimatoprost en el humor acuoso) al ácido libre de bimatoprost.
Los parámetros de exposición más bajos para el ácido bimatoprost se obtuvieron en el grupo de la formulación de referencia.
Además, los resultados demostraron que el cloruro de benzalconio no ejercía ningún efecto sobre la penetración ocular del éster hexanoato del ácido hexanoico 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1 -il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico hasta un 0,02% de concentración en peso, de hecho los datos farmacocinéticos se consideran equivalentes para las dos soluciones oftálmicas acuosas que contienen los vehículos 1 ó 2.
En conclusión, los resultados de los estudios mencionados anteriormente mostraron que el hidroxiestearato de macrogol 15 es capaz de aumentar la penetración ocular del éster 6-(nitrooxi)- (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletill)-2-propen-1-íloco del ácido hexanoico.. La mayor absorción es un efecto sorprendente porque no depende de la conocida actividad solubilizadora del hidroxiestearato de macrogol 15, ya que en todas las soluciones oftálmicas acuosas probadas se solubilizó el compuesto activo terapéutico.
En efecto, la solubilidad del éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico en soluciones acuosas a pH 6,0 que contenga un 0,5% (p/p) de hidroxiestearato de Macrogol 15 (Kolliphor® HS15) o 0,5% (p/p) de polisorbato 80 (Tween® 80) son 0,070% (p/p) y 0,074% (p/p) respectivamente, por lo que se consideran básicamente equivalentes, por lo que en todos los vehículos ensayados se solubilizó éster éster de 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1 -il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1 -(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico.
Además, los resultados del Estudio 2 mostraron que el cloruro de benzalconio no tenía efecto sobre la biodisponibilidad ocular del compuesto activo; de hecho, el vehículo 1, que contiene polisorbato 80 y cloruro de benzalconio, y el vehículo 2, que contiene polisorbato 80 pero no cloruro de benzalconio, mostraron una concentración equivalente de ácido libre de bimatoprost en el humor acuoso.
Ejemplo 5
La presión intraocular en los perros Beagle normotensivos oculares
En este estudio se evaluó la eficacia de la reducción de la presión intraocular (PIO) en perros Beagle normotensivos oculares de la composición acuosa oftálmica según la presente invención.
Composiciones probadas
Formulación 1
La formulación 1 contiene:
0,042 % p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico; hidroxistearato de macrogol: 1,0% p/p cloruro de benzalconio: 0,016% p/p
ácido bórico: 0,5% p/p
edetato disódico: 0,05% p/p
Sorbitol: 2,76% p/p
Fosfato de sodio dibásico heptahidrato (Na2HPO47H2O): 1,326 % p/p
Agua de inyección c.b.p. hasta 100g
Las composiciones tienen un pH final de 6,0 y una osmolalidad de aproximadamente 300mOsm/kg
Procedimiento experimental
Las composiciones acuosas probadas fueron administradas por vía tópica en el saco conjuntival de ambos ojos de los perros Beagle dos veces al día, en intervalos de aproximadamente 4 horas, durante 28 días. Se incluyeron dos grupos, cada uno con tres machos y tres hembras de perros Beagle:
Grupo 1 (Animales de control): vehículo
Grupo 2: Formulación 1
Cada animal recibió 30 pl/ojo de las sustancias indicadas en cada tratamiento.
La primera dosis del día se administró entre las 7 y las 9 de la mañana, todos los días aproximadamente a la misma hora.
El objeto de prueba se colocó mediante una pipeta automática en la conjuntiva de ambos ojos de cada animal, después de retirar suavemente el párpado inferior del globo ocular. Los párpados se mantuvieron juntos durante un segundo para evitar la pérdida del objeto de prueba.
La presión intraocular se midió con un tonómetro electrónico, antes de la administración y entre una y una hora y media después de la dosis diaria en el día de tratamiento 2, 4, 8, 20 y 27.
Se instilaron a los alumnos gotas oculares de clorhidrato de oxibuprocaína (Prescaina® 0,4%) o de clorhidrato de oxibuprocaína, clorhidrato de tetracaína (Colircusí Doble® Anestésico) antes de medir la presión intraocular.
Resultados
Los resultados se reportan en la tabla 12 como cambio de PIO versus línea de base.
Las composiciones acuosas de la invención fueron efectivas para bajar la PIO en perros oculares normotensivos. Además, la repetida dosificación diaria de las composiciones acuosas de la invención resultó en una actividad de disminución de la PIO sostenida en el tiempo.
Ejemplo 6
Estudio de estabilidad
La estabilidad de una formulación oftálmica de la invención que contenía 0,065% en peso de NCX 470 almacenada en frascos de PEBD esterilizados con rayos gamma de 7,5 ml se evaluó a 25 °C, al inicio, a los 3 y a los 6 meses y para la estabilidad acelerada a 40 °C, a no más del 25% de humedad relativa (HR), al inicio, a los 3 y a los 6 meses. La formulación oftálmica se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.
Composición de la formulación oftálmica:
• 0,065% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico (NCX470);
• 1,0% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15;
• 0,016% p/p de cloruro de benzalconio;
• 0,05% p/p de sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético deshidrato;
• 2,76% p/p de sorbitol;
• 1,326% p/p de fosfato de sodio disódico heptahidrato;
• 0,5% p/p de ácido bórico; y
• Agua para inyección c.b.p. hasta 100% p/p;
Configuración del recipiente primario: 2,5 ml llenado en una botella de 7,5 ml.
Los resultados de las pruebas de estabilidad a 25°C (Tabla 13) y a 40°C (Tabla 14) mostraron que las formulaciones oftálmicas según la invención eran estables, de manera que se espera que las soluciones oftálmicas tengan una vida útil del producto de al menos 24 meses en condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente cuando se almacenen en recipientes de PEBD.
Ejemplo 7
Preparación de una composición libre de conservantes oftálmicos que contiene 0,065% en peso de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico (NCX470). Los ingredientes de la composición oftálmica se enumeran a continuación:
NCX 470 65g
Hidroxiestearato de polioxilo 15 (Kolliphor® HS15): 1000g
Ácido bórico: 500g
Sorbitol: 2760g
Fosfato de sodio dibásico heptahidrato: 1300g
Hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico: c.t. para ajustar el pH 6,0
Agua de inyección: c.s. hasta 100kg Paso 1) Preparación de la solución concentrada de API
Se añadió 1,5 L de agua para inyección a aproximadamente 32 °C a 1000 g de hidroxiestearato de polioxilo 15 preponderado en un recipiente que se colocó en un baño de agua caliente hasta que el hidroxiestearato de polioxilo 15 se fundió completamente. La mezcla de hidroestearato de polioxilo 15 fundido/agua se añadió a una lata de 4 litros que contenía 65 g de NCX-470.
La lata del lote de 4L fue termostatizada a 32°C con un baño de agua y la solución API fue agitada hasta que todos los ingredientes se disolvieron completamente y se mantuvo bajo agitación continua hasta que se añadió a la solución de vehículos excipientes restantes.
Paso 2) Preparación de la solución de los excipientes vehículos restantes
100 L de agua para inyección se vertieron en un recipiente fabricado de acero inoxidable (calidad 316L) y se enfriaron entre 25°C y 30 °C. Aproximadamente 12 litros de esta agua para inyección se sacaron del recipiente y se almacenaron en otro recipiente para su uso durante la preparación.
Los siguientes compuestos se añadieron en el siguiente orden al recipiente de fabricación que contenía el agua bajo agitación continua; cada compuesto se disolvió completamente antes de añadir el siguiente:
500 g de ácido bórico;
1300 g de fosfato de sodio dibásico heptahidrato (Na2HPO47H2O);
2760 g de Sorbitol;
El recipiente que contenía la solución se enjuagó varias veces con suficiente agua para inyección y los enjuagues se añadieron al recipiente de fabricación para completar la transferencia.
Paso 3) Preparación de la solución oftálmica a granel
La solución concentrada de API se transfirió al recipiente de fabricación; la lata del lote de 4L se enjuagó varias veces con agua para su inyección y los enjuagues se añadieron a la masa para completar la transferencia.
Se añadió agua para inyección al recipiente de fabricación para ajustar un peso final objetivo de 100 kg.
El pH puede ser ajustado con mayor precisión usando hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico.
Paso 4) Esterilización de la solución oftálmica a granel
La solución oftálmica fue esterilizada por filtración redundante a través de filtros de polietersulfona (PES) de 0,2 pm (Supor® de Pall).
Paso 5) Llenado de solución oftálmica a granel en recipientes oftálmicos primarios de PEBD
Tras la etapa de filtración, la solución oftálmica se introdujo en un sistema de recipientes primarios multidosis sin conservantes de PEBD (por ejemplo, el sistema OSD® de Aptar) de volumen apropiado en un entorno de calidad A, de acuerdo con las prácticas convencionales de los procedimientos asépticos. Como otra opción de sistema de recipiente primario sin conservantes, la solución estéril a granel puede llenarse en recipientes primarios de dosis única, por ejemplo, recipientes primarios de dosis única producidos mediante la tecnología BFS (Blow-Fill-Seal®/Rommelag).
Ejemplo 8
Estudio de estabilidad
La estabilidad de las formulaciones oftálmicas sin conservantes de la invención que contenían 0,01% en peso de NCX 470 y 0,18% de NCX 470 almacenadas en botellas de vidrio de 5 mL se evaluó a 25 °C y a 40 °C, en diferentes puntos de tiempo.
Las formulaciones oftálmicas se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 7. En estas formulaciones el sistema tampón es una mezcla de fosfato de sodio dibásico heptahidrato y ácido cítrico monohidrato y el agente de tonicidad es el glicerol.
0,01% p/p de la composición de la formulación oftálmica de NCX 470:
• 0,01% p/p de éster 6-(nitrooxiH1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etNamino)-7-oxo-2-hepten-1-N]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico (NCX470);
• 1,5% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15 (KoNiphor® HS15);
• 0,52% p/p de glicerol;
• 2,33% p/p de fosfato de sodio dibásico heptahidrato;
• 0,36% p/p de ácido cítrico monohidrato; y
• agua de inyección c.b.p. a 100% p/p.
Configuración del recipiente primario: 3 mL en una botella de vidrio de 5 mL.
0,18% p/p de la composición de la formulación oftálmica de NCX 470:
• 0,18% p/p de éster 6-(nitrooxiH1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etNamino)-7-oxo-2-hepten-1-N]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletiM)- 2-propen-1-ílico del ácido hexanoico (NCX470);
• 1,5% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15 (KoNiphor® HS15);
• 0,52% p/p de glicerol;
• 2,33% p/p de fosfato de sodio dibásico heptahidrato;
• 0,36% p/p de ácido cítrico monohidrato; y
• agua para inyección c.b.p. hasta 100% p/p.
Configuración del recipiente primario: 3mL llenado en una botella de 5mL.
Los resultados de estabilidad de las dos formulaciones oftálmicas se reportan en las siguientes tablas 15-18; los resultados mostraron que las formulaciones oftálmicas sin conservantes de la invención eran estables.
Ejemplo 9 (solución viscosa)
Preparación de una composición oftálmica que contiene 0,065 % p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-il]-3,5-dihidroxicidopentil] -1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico (NCX 470) y un agente de ajuste de la viscosidad.
Los ingredientes de la composición oftálmica se enumeran a continuación:
NCX 470 = Éster 6-(nitrooxiH1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5- 65g dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico (API)
Hidroxiestearato de polioxilo 15 (Kolliphor® HS 15) 1000g Cloruro de Benzalconio (solución al 50%) 32g Edetato disodio dihidrato 50g Acido bórico 500g Sorbitol 2760g Fosfato de sodio dibásico heptahidrato 1326g Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 200g Agua de inyección c.s. hasta 100 kg Paso 1) Preparación de la solución concentrada de API
Se añadió 1,5 L de agua para inyección a aproximadamente 32 °C a 1000 g de hidroxiestearato de polioxilo 15 prepesado en un recipiente que se colocó en un baño de agua caliente hasta que el hidroxiestearato de polioxilo 15 se fundió completamente. La mezcla de hidroestearato de polioxilo 15 fundido/agua se añadió a una lata de 4 litros que contenía 65 g de NCX-470. La lata del lote de 4L se mantuvo a 32°C con un baño de agua y la solución API se agitó hasta que todos los ingredientes se disolvieron completamente y se mantuvo bajo agitación continua hasta que se añadió a la solución de vehículos excipientes restantes.
Paso 2) Preparación de la solución de los vehículos excipientes restantes (ejemplo de soluciones viscosas) 100 L de agua para inyección se vertieron en un recipiente de fabricación de acero inoxidable (calidad 316L) a una temperatura superior a 85°C. Aproximadamente 12 litros de esta agua para inyección se sacaron del recipiente y se almacenaron en otro recipiente para su uso durante la preparación.
200g de HPMC (Metolose®/Shin-Etsu) se introdujeron lentamente dentro del recipiente mientras se mezclaron. La celulosa se introdujo lentamente durante 15 minutos. Una vez que el polímero se dispersó completamente en el recipiente, se mantuvo la mezcla durante 15 min adicionales a una temperatura de al menos 85°C. Después de ese tiempo de espera, se enfrió la solución a granel hasta una temperatura de 25°C-30°C.
Posteriormente, los siguientes compuestos fueron añadidos en el siguiente orden al recipiente de fabricación que contenía el agua bajo agitación continua; cada compuesto se disolvió completamente antes de añadir el siguiente:
50 g de edetato disódico dihidrato;
500 g de ácido bórico;
1326 g fosfato de sodio dibásico heptahidrato (Na2HPO47H2O);
2760 g de Sorbitol;
32 g de solución de cloruro de benzalconio al 50%;
el recipiente que contenía la solución de cloruro de benzalconio se enjuagó varias veces con agua suficiente para inyección y los enjuagues se añadieron al recipiente de fabricación para completar la transferencia.
Paso 3) Preparación de la solución oftálmica a granel
La solución concentrada de API se transfirió al recipiente de fabricación; la lata del lote de 4L se enjuagó con agua para su inyección y los enjuagues se añadieron a la masa para completar la transferencia. El agua para inyección se añadió al recipiente de fabricación para ajustar el peso final previsto de 100 kg.
Paso 4) Esterilización de la solución oftálmica a granel
La solución oftálmica fue esterilizada por filtración redundante a través de filtros de polietersulfona (PES) de 0,2 |jm (Supor® Pall);
Paso 5) Opcionalmente, la solución oftálmica a granel se llenó en recipientes primarios oftálmicos de polietileno de baja densidad (PEBD). Por lo general, la formulación puede envasarse en un frasco oftálmico multidosis con tapa y punta de gotero que permite suministrar gotas calibradas con un tamaño de gota controlado. Ejemplos de estos envases primarios pueden ser las botellas Rispharm® de Berry-Plastics, Boston Round® de Amcor, botellas de 3 piezas de Gerresheimer, Philips-Medisize, Bormioli o equivalentes.
Claims (29)
1. Una composición acuosa oftálmica en forma de solución que comprende de 0,005% a 0,18% p/p de éster 6-(nitrooxiH1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, de 0,5% p/p a 1,5% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15.
2. Una composición acuosa oftálmica según la reivindicación 1 que comprende de 0,005% a 0,10% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, de 0,5% p/p a 1,5% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15.
3. Una composición acuosa oftálmica según la reivindicación 2 que comprende de 0,005% a 0,065% p/p de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, de 0,5% p/p a 1,5% p/p de hidroxiestearato de macrogol 15.
4. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 1, en la que la cantidad de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico es 0,021% p/p, 0,042% p/p, 0,065% p/p o 0,10% p/p.
5. La composición acuosa oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el hidroxiestearato de macrogol 15 es el único agente solubilizante.
6. La composición acuosa oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende de 0,013% p/p a 0,02% p/p de cloruro de benzalconio, de 0,03% p/p a 0,07% p/p de una sal de edetato.
7. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 6, en la que la cantidad de cloruro de benzalconio es de 0,013% p/p a 0,02% p/p y la cantidad de sal de edetato es de 0,05% p/p.
8. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 7 en la que la cantidad de cloruro de benzalconio es de 0,016% p/p y la cantidad de sal de edetato es de 0,05% p/p.
9. La composición acuosa oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene un pH en el intervalo de 5,5 a 6,5.
10. La composición acuosa oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene un pH de 6.
11. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 9 o 10, que comprende al menos un tampón.
12. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 11, en la que el tampón es una mezcla de fosfato de sodio dibásico heptahidrato y ácido bórico.
13. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 11 o 12 comprende además un agente ajustador del pH.
14. La composición acuosa oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además un agente de tonicidad.
15. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 14 en la que el agente de tonicidad es el sorbitol o el glicerol.
16. La composición acuosa oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la que la cantidad de hidroxiestearato de macrogol 15 es 1,0% p/p y además comprende 0,016% p/p de cloruro de benzalconio, 0,05% p/p de sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético dihidrato, 2,76% p/p de sorbitol, 1,33% p/p de fosfato de sodio dibásico heptahidrato, 0,5% p/p de ácido bórico y agua y en la que el pH es 6.
17. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 16, en la que la cantidad de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico es 0,021% p/p, 0,042% p/p, 0,065% p/p o 0,10% p/p.
18. La composición acuosa oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en la que la cantidad de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico es 0,1% y la cantidad de hidroxiestearato de macrogol 15 es 1,5% p/p y además comprende 0,016% p/p de cloruro de benzalconio, 0,05% p/p de sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético dihidrato, 0,52% p/p de glicerol, 2,33% p/p de fosfato de sodio dibásico heptahidrato, 0,36% p/p de ácido cítrico monohidrato y agua, y en la que el pH es 6.
19. La composición acuosa oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 comprende además un agente regulador del pH seleccionado del ácido clorhídrico o del hidróxido de sodio.
20. La composición acuosa oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además un agente ajustador de la viscosidad.
21. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 2 comprende fosfato de sodio disódico heptahidrato y ácido bórico y agua, en la que el pH de la solución oftálmica es de 6, y además comprende un agente de tonicidad, en el que el hidroxiestearato de macrogol 15 es el único agente solubilizante.
22. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 21 que comprende un agente regulador del pH.
23. La composición acuosa oftálmica según la reivindicación 20 en la que el agente ajustador de la viscosidad es la hidroxipropilmetilcelulosa en una concentración inferior al 0,5% p/p.
24. La composición acuosa oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso como medicamento.
25. La composición acuosa oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso en el tratamiento de la hipertensión ocular, el glaucoma o para reducir la presión intraocular.
26. Un procedimiento de fabricación de la composición acuosa oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, el procedimiento comprende los siguientes pasos:
Paso 1) Preparación de una solución concentrada de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico que comprende:
la ) calentar una mezcla de agua para inyección y hidroxiestearato de polioxilo 15 a 32°C hasta que el hidroxiestearato de polioxilo 15 se funda;
lb ) añadir la mezcla de hidroxiestearato de polioxilo 15 fundido/agua al éster del ácido hexanoico 6-(nitrooxi)-(lS,2E)-3-[(lR,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico del ácido hexanoico prepesado;
lc ) mezclar la mezcla obtenida hasta la disolución completa del éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico, manteniendo la mezcla a una temperatura de 32°C; en la que las cantidades de hidroxiestearato de polioxilo 15 y de éster 6-(nitrooxi)-(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico del ácido hexanoico corresponden a sus cantidades en la formulación final y la cantidad de agua para inyección utilizada en el Paso 1a) es la 1,5% del peso total del agua utilizada en el preparado;
Paso 2) Preparación de una solución acuosa de los restantes ingredientes vehículos de productos mediante la adición en un recipiente de fabricación que contiene agua para inyección de los excipientes en el siguiente orden específico: edetato disódico dihidrato, el tampón seleccionado de ácido bórico y fosfato de sodio dibásico heptahidrato o ácido cítrico y fosfato de sodio dibásico heptahidrato, sorbitol o glicerol y cloruro de benzalconio en el que cada excipiente se disuelve completamente antes de añadir el siguiente excipiente y la preparación de la solución se lleva a cabo a una temperatura de 25°C a 30°C;
Paso 3) Preparación de la solución oftálmica a granel añadiendo la solución del paso 1 en el recipiente de fabricación que contiene la solución acuosa del paso 2 y agua para inyección hasta el peso final previsto;
Paso 4) Esterilización de la solución oftálmica a granel mediante el filtrado de la solución oftálmica a granel del paso 3 a través de un filtro de polietersulfona (PES) con un tamaño de poro de 0,2 pm.
27. El procedimiento según la reivindicación 26, en el que en el paso 3) el pH de la solución oftálmica a granel se ajusta a un pH de 6,0 con hidróxido de sodio o ácido clorhídrico.
28. El procedimiento según la reivindicación 26 o 27 en el que en el paso 2) se añade el agente de ajuste de la viscosidad en el recipiente de fabricación que contiene el agua para inyección como primer componente y, una vez que se disuelve completamente, se añaden los otros excipientes.
29. El procedimiento según las reivindicaciones 26-28, en el que la solución oftálmica a granel esterilizada del paso 4) se llena en recipientes primarios oftálmicos de polietileno de baja densidad (PEBD).
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