CN105380901B - 一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法 - Google Patents
一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105380901B CN105380901B CN201510796566.4A CN201510796566A CN105380901B CN 105380901 B CN105380901 B CN 105380901B CN 201510796566 A CN201510796566 A CN 201510796566A CN 105380901 B CN105380901 B CN 105380901B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tafluprost
- eye drops
- water
- injection
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 34
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 22
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 15
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 11
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 11
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 11
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 claims description 10
- 238000012859 sterile filling Methods 0.000 claims description 9
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 5
- -1 15 hydroxy stearic acid ester Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 description 3
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 3
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 3
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical group [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法，该滴眼剂以他氟前列素为活性成分，其还含有非离子型增溶剂和药学上可接受的载体，所述非离子型增溶剂为聚乙二醇‑15‑羟基硬脂酸酯。本发明可解决他氟前列素在制备过程中溶解性低的问题，同时可提高他氟前列素在水溶液中的稳定性，减少了有关物质的形成。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及新的前列腺素类抗青光眼药物制剂，具体地说是一种他氟前列素的滴眼剂及其制备方法。
背景技术
青光眼是一类眼内压(IOP)过高引起视神经损害的眼病，是全球第二大致盲眼病、不可逆性盲最主要的原因。目前，青光眼的治疗理念旨在降低IOP，而高效、无副作用的新型药物前列腺素衍生物的问世，为青光眼患者带来了福音。前列腺素类药物以良好的降眼压效果和卓越的安全性而越来越受到患者的欢迎，国内已上市的前列腺素类药物包括拉坦前列素、曲伏前列素和他氟前列素。
他氟前列素(Tafluprost)是由参天制药株式会社(Santen Pharmaceutical)，旭硝子株式会社(Asahi Glass)，及默沙东(Merck，授权)联合开发的选择性的FP前列腺素受体激动剂。于2008年首次在德国获准上市，用于治疗原发性开角型青光眼和高眼压症。2008年12月，在日本上市。2009年9月，默沙东在英国和西班牙推出他氟前列素。2011年11月，他氟前列素已在36个国家和地区销售，包括韩国、印尼、新加坡和香港。
他氟前列素(Tafluprost)是一种无色或淡黄色粘稠液体，几乎不溶于水，对热敏感，需要冷冻保存。其结构式如下：
他氟前列素是新一代前列腺素衍生物类抗青光眼药物，可以增加葡萄膜巩膜通路房水外流，达到降眼压效果，起到治疗青光眼的作用。
目前，他氟前列素的上市剂型为水性滴眼液，然而他氟前列素属于难溶性药物，因此需要寻找一种有效安全无刺激的增溶剂，提高他氟前列素在水性介质中的溶解性，并保持其在水性滴眼液中的浓度稳定；同时为了开发一种安全有效地滴眼液，还需要选择适宜的其他药学上可接受的载体及滴眼液的制备方法。
发明内容
鉴于他氟前列素的水溶性和稳定性较差，本发明的目的在于通过筛选理想的增溶剂和其他药学上可接受的载体以及摸索滴眼剂的制备方法，提供一种稳定的含他氟前列素的滴眼剂及其制备方法，从而解决他氟前列素在制备过程中溶解性低的问题，同时可提高他氟前列素在水溶液中的稳定性，减少有关物质的形成，以达到安全、有效治疗青光眼的目的。
为了达到上述目的，本发明的发明人经过大量研究发现，在他氟前列素眼用制剂中加入非离子型增溶剂聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯可以大大提高其溶解性。另外，本发明的发明人经过大量研究还发现，在他氟前列素眼用制剂中加入渗透压调节剂、抑菌剂、pH缓冲剂、金属离子螯合剂等其他药学上可接受的载体可以大大提高他氟前列素在水溶液中的稳定性。
基于以上研究成果，实现本发明技术目的的技术方案具体概况如下：一种他氟前列素滴眼剂，该滴眼剂以他氟前列素为活性成分，其还含有非离子型增溶剂和药学上可接受的载体，所述非离子型增溶剂为聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯。
本发明的目的还可以更好地这样实现：所述的他氟前列素滴眼剂中他氟前列素的浓度以质量体积百分数计为0.005-0.025％；最优选的浓度以质量体积百分数计为0.015％。
优选地，如上所述的他氟前列素滴眼剂，其中聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的浓度以质量体积百分数计为0.01-5％。
进一步优选地，如上所述的他氟前列素滴眼剂，其中聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的浓度以质量体积百分数计为0.05-2.5％。
在本发明所优选地实施例中，如上所述的他氟前列素滴眼剂的剂型是滴眼液。进一步地，制备该滴眼液所采用的药学上可接受的载体包括等渗调节剂、pH缓冲盐、金属离子螯合剂和抑菌剂。
进一步优选地，如上所述的他氟前列素滴眼液，其中：所述的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油和丙二醇中的任意一种或多种任意比例的混合物。再进一步优选渗透压调节剂为甘油、氯化钠、葡萄糖。更优选渗透压调节剂为甘油。在本发明的优选实例中，所述等渗调节剂是甘油，含量以质量体积百分数计为0.1％-0.5％；最优选地，所述等渗调节剂甘油含量以质量体积百分数计为0.225％(w/v)。
进一步优选地，如上所述的他氟前列素滴眼液，其pH值为5.0～7.0。优选pH值为5.5～6.5。本领域中已知的，需要经常使用缓冲液将pH值调整到一个所需的适于眼用的范围。配制所述缓冲液的pH缓冲盐为醋酸缓冲盐、硼酸缓冲盐、磷酸缓冲盐或枸橼酸缓冲盐。进一步优选所述的pH缓冲盐为磷酸缓冲盐或枸橼酸缓冲盐。
进一步优选地，如上所述的他氟前列素滴眼液，其中：所述的抑菌剂是本领域制剂中的常用组分，可选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸、水杨酸、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞或苯氧乙醇中的任意一种或多种任意比例的混合物。优选的抑菌剂为对羟基苯甲酸乙酯、含量为0.005-0.01％(w/v)；苯扎氯铵，含量为0.001-0.01％(w/v)、或苯扎溴铵、含量为0.015-0.05％(w/v)。更优选地，所述抑菌剂选自0.001％(w/v)的苯扎氯铵，或是0.001％(w/v)的苯扎溴铵。
此外，本发明他氟前列素滴眼液还可以包含眼用制剂中的其他常用组分，例如金属络合剂等。金属络合剂可选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、酒石酸、磷酸、或二巯乙基甘氨酸中的任意一种或多种任意比例的混合物。优选金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钠钙与乙二胺四乙酸二钠钙混合物。
本发明还提供了一种制备上述他氟前列素滴眼液的方法，该方法包括以下步骤：
(1)称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌、加热使溶解；
(2)另取等渗调节剂、抑菌剂、pH缓冲盐、金属离子螯合剂溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；
(3)冷却至室温后将步骤(1)和步骤(2)的溶液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量；
(4)调节pH值至5.0～7.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。
本发明滴眼液的包装可以采取多剂量包装，如2.5ml/支，也可以采取单剂量包装，如0.3ml/支，每支用完即弃，其中单剂量包装可根据需要添加或不添加防腐剂。
与现有技术相比，本发明涉及的他氟前列素滴眼剂，其制备工艺合理，易于操作，同时其配方能使其产生的杂质明显降低，稳定性增加，不仅有益于提高产品质量，而且还能提高疗效。
具体实施方式
以下通过实施例形式，对本发明涉及的他氟前列素滴眼液的处方和制备工艺作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
处方：
制备工艺：
称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、苯扎氯铵、磷酸氢二钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。
实施例2
处方：
制备工艺：
称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取氯化钠、EDTA-2Na、苯扎氯铵、磷酸氢二钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。
实施例3
处方：
制备工艺：
称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、对羟基苯甲酸乙酯、磷酸氢二钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。
实施例4
处方：
制备工艺：
称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、苯扎氯铵、枸橼酸钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。
实施例5
处方：
制备工艺：
称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、磷酸氢二钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。
实施例6他氟前列素滴眼液处方对他氟前列素溶解度的比较
对处方中加入聚山梨酯-80的处方A、处方中加入羟丙基-β-环糊精的处方B、处方中加入PEG400的处方C与处方中加入了聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的处方D进行他氟前列素溶解度的比较，比较两处方在制备工艺中溶解度变化。
处方A：
制备工艺：
称取聚山梨酯-80溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、苯扎氯铵、枸橼酸钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得样品A。
处方B：
制备工艺：
称取羟丙基-β-环糊精溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、苯扎氯铵、枸橼酸钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得样品B。
处方C：
制备工艺：
称取PEG400溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、苯扎氯铵、枸橼酸钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得样品C。
处方D：
制备工艺：
称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、苯扎氯铵、枸橼酸钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得样品D。
检测样品A，样品B，样品C，样品D微孔滤膜过滤前、后含量，见表1：
表1：过滤前后各样品含量比较
结论：加入聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的处方(样品D)微孔滤膜过滤前后含量基本没有变化，而采用其他增溶剂的处方样品(样品A、样品B、样品C)中微孔滤膜过滤后含量均有下降，应该是主药没有完全溶解，被膜截留了。
实施例6稳定性实验
将实施例5制备的样品A、样品B、样品C、样品D按市售包装，然后进行影响因素实验和稳定性实验。结果如表2：
表2：各样品的影响因素实验和稳定性实验结果比较
Claims (1)
1.一种他氟前列素滴眼剂，该滴眼剂以他氟前列素为活性成分，其特征在于，该滴眼剂的处方为：他氟前列素0.0375g，聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯2.5g，甘油56.25g，依地酸二钠1.25g，苯扎氯铵0.0025g，磷酸氢二钠5.0g，注射用水定容至2500ml；
该滴眼剂的制备工艺为：称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、依地酸二钠、苯扎氯铵、磷酸氢二钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节 pH 值至6.0，通过0.22μm 微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，得滴眼剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510796566.4A CN105380901B (zh) | 2015-11-18 | 2015-11-18 | 一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510796566.4A CN105380901B (zh) | 2015-11-18 | 2015-11-18 | 一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105380901A CN105380901A (zh) | 2016-03-09 |
| CN105380901B true CN105380901B (zh) | 2018-07-17 |
Family
ID=55414084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510796566.4A Active CN105380901B (zh) | 2015-11-18 | 2015-11-18 | 一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105380901B (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107669623A (zh) * | 2016-09-30 | 2018-02-09 | 青岛大学 | 一种萘普生滴眼剂 |
| WO2020011845A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | Nicox S.A. | Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide |
| CN110711175A (zh) * | 2019-11-12 | 2020-01-21 | 南京华盖制药有限公司 | 一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法 |
| CN111840225B (zh) * | 2020-08-12 | 2021-09-14 | 陈丽娜 | 一种用于治疗青光眼的滴眼剂及其制备方法 |
| JP6855026B1 (ja) * | 2020-11-09 | 2021-04-07 | 東亜薬品株式会社 | タフルプロスト点眼液 |
| CN114917193B (zh) * | 2022-05-07 | 2023-05-30 | 广东温氏大华农生物科技有限公司 | 一种适应复杂水质的盐酸金霉素可溶性粉及其制备方法 |
| JP2022120120A (ja) * | 2022-06-13 | 2022-08-17 | 東亜薬品株式会社 | 眼科用水性組成物及びプロスタグランジンＦ２α誘導体の含量の低下を抑制する方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104622798A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-05-20 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种含有他氟前列素的滴眼液及其制备方法 |
| CN105012231A (zh) * | 2014-04-30 | 2015-11-04 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种包含PGF2α衍生物的稳定性良好的眼用制剂及其制备方法 |
-
2015
- 2015-11-18 CN CN201510796566.4A patent/CN105380901B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105012231A (zh) * | 2014-04-30 | 2015-11-04 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种包含PGF2α衍生物的稳定性良好的眼用制剂及其制备方法 |
| CN104622798A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-05-20 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种含有他氟前列素的滴眼液及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105380901A (zh) | 2016-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105380901B (zh) | 一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法 | |
| KR20220154842A (ko) | 아트로핀-함유 수성 조성물 | |
| RU2127100C1 (ru) | Глазные капли "пиротоник" | |
| CN102481301A (zh) | 含有拉坦前列素的水性滴眼剂以及抑制拉坦前列素对树脂的吸附的方法 | |
| WO2004022063A1 (ja) | ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液 | |
| JP7340139B2 (ja) | 低濃度アトロピン眼科用製剤の安定性を改善するための方法 | |
| EP3685828A1 (en) | Ophthalmic pharmaceutical composition, ophthalmic kit, and pharmaceutical application thereof | |
| CN105106107A (zh) | 一种苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂及其制备方法 | |
| JP6462201B2 (ja) | 水性眼科組成物 | |
| AU2017331591B2 (en) | Lipoic acid choline ester compositions and methods to stabilize into pharmaceutically relevant drug products | |
| SA517390480B1 (ar) | جل بماتوبروست قابل للتقطير في العين | |
| CN102716074B (zh) | 一种贝美前列素滴眼剂及其制备方法 | |
| US9789080B2 (en) | Ophthalmic formulations of mycophenolic acid | |
| JP5092266B2 (ja) | 眼科用剤 | |
| CN103919718B (zh) | 一种维生素a棕榈酸酯滴眼剂及其制备方法和用途 | |
| CN112656759B (zh) | 一种瑞德西韦滴眼剂及其制备方法和用途 | |
| CN101765612A (zh) | 前列腺素衍生物和单取代的带电β-环糊精的络合物 | |
| WO2019107569A1 (ja) | 眼科用製品 | |
| CN106176574A (zh) | 含有取代的γ内酰胺的眼用制剂和其使用方法 | |
| CN110812323B (zh) | 一种眼用组合物、其制备方法及用途 | |
| CN107714709B (zh) | 七叶皂苷及其盐在制备治疗白内障药物中的用途 | |
| CN111346050A (zh) | 盐酸地巴唑滴眼液及其制备方法 | |
| JP2015147759A (ja) | 点眼剤 | |
| CN111840225B (zh) | 一种用于治疗青光眼的滴眼剂及其制备方法 | |
| JP2015010088A (ja) | 多成分配合点眼剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200513 Address after: 210009 7th floor, No.26 Majia street, Gulou District, Nanjing City, Jiangsu Province Patentee after: NANJING TIANXIANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 210012 room 9, building 506, three village, chrysanthemum garden, Yuhuatai District, Jiangsu, Nanjing Patentee before: Hou Yuhua |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200525 Address after: 215004 Dongyan Road, Loufeng East District, Suzhou Industrial Park, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee after: SUZHOU INDUSTRIAL PARK TIAN LONG MEDICAL Co.,Ltd. Address before: 210009 7th floor, No.26 Majia street, Gulou District, Nanjing City, Jiangsu Province Patentee before: NANJING TIANXIANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 215000 Dongyan Road, Loufeng East District, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province Patentee after: Suzhou Lezhu Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 215004 Dongyan Road, Loufeng East District, Suzhou Industrial Park, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee before: SUZHOU INDUSTRIAL PARK TIAN LONG MEDICAL Co.,Ltd. Country or region before: China |