CN101765612A - 前列腺素衍生物和单取代的带电β-环糊精的络合物 - Google Patents

前列腺素衍生物和单取代的带电β-环糊精的络合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包括拉坦前列素(Latanoprost)的一组前列腺素衍生物与单取代的带电β-环糊精的水溶性非共价络合物，以及这些络合物在局部给药以治疗高眼压和青光眼的治疗组合物中的用途。

Description

前列腺素衍生物和单取代的带电β-环糊精的络合物
技术领域
本发明涉及由前列腺素衍生物和单取代的β-环糊精(β-cyclodextrin)构成的新型络合物，以及它们在治疗组合物中和在高眼压和青光眼的治疗中的用途。
背景技术
青光眼是由会导致视神经损伤和视场丧失的相对眼压升高所引起的，Lee and Higginbotham(2005)Am.J.Health-Syst.Pharm.62，691-699。如果不治疗，该疾病就会导致不可逆的失明。青光眼是一种常见的疾病。单是在美国，据报道有超过2百万的人患有青光眼，而超过80,000常住人口由于这种疾病而导致成为法律意义上的盲人。青光眼在上年纪的人、非裔美国人和患有糖尿病、高血压和近视的患者中的盛行尤其处于上升势头。青光眼包括一组不同的疾病，其中原发性开角型青光眼是最常见的类型。青光眼的治疗集中在通过药物或手术方式来降低升高的眼压。在10～21mmHg范围的眼压认为是正常的。首要的药物治疗典型地采用局部选择性的或非选择性的β-肾上腺素拮抗剂或局部前列腺素衍生物。前列腺素通过增加眼中的房水外流而降低眼压。前列腺素衍生物被开发并且目前用于这样的疗法，其与天然前列腺素具有相似的潜能，但是基本避开了天然前列腺素导致结膜表面刺激和血管舒张的受限制性能。美国专利4,599,353、5,296,504、5,422,368、6,429,226、5,510,383、5,688,819、6,403649。基于后一种前列腺素衍生物的若干种药物已经上市；它们已经证实是安全的并且导致相对较少的系统不良作用(例如，适利达(Xalatan)，苏为坦(Travatan)，卢美根(Lumigan))。这些药物的主要缺点是增加了虹膜色素沉着、睫毛过多、眼内炎症以及灼烧、发痒和刺痛的感觉。本发明涉及改进的制剂，其包括用于局部治疗高眼压和青光眼的前列腺素衍生物。优选的前列腺素衍生物(其中的代表是在多种批准的药剂中的活性物质)具有较低的水溶性。因此，目前市售的制剂包括增溶化合物，如在苏为坦情况的聚乙二醇40氢化蓖麻油或在适利达情况下的苯扎氯胺，这些化合物已知会导致一些患者不适，即使眼睛感到刺痛、灼烧和发痒。因此，至少在含水制剂的情况下，很难达到药物有效剂量，因为在不求助于增加刺激性的增溶剂的情况下药物的溶解性是有限的。而且，将前列腺素衍生物制备成易溶于水性眼科相容性载体的固体剂型是不可能的。另外，因为优选的前列腺素衍生物在与局部眼科用途相容的pH值下是不带电荷的，所以它们对于带电的角膜并不表现出亲合性，并且随泪液迅速地被冲掉。本发明涉及的眼科组合物包括所选的前列腺素衍生物和单取代带正电的β-环糊精的非共价络合物。这些络合物在较长时间内是稳定的，并且在水性载体内是高度可溶的，允许以高达约15mg/mL的任何所需浓度给药药物物质，同时不使用刺激性的增溶剂。冻干的络合物立即就能溶于水溶液中，因此，适用于以固体剂型使用。而且，这些络合物在眼科制剂典型使用的pH值下是带正电荷的，这种特性预期能提高药物物质在角膜表面上的停留时间，由此增加了角膜对其吸收。最后，前列腺素一般是不稳定的；相反，在本发明络合物中的前列腺素被稳定化。在本发明药物组合物中，使用纯的单取代环糊精，而不是被不同程度取代的环糊精的混合物，使得它们可以进行精确且不模糊的化学描述。
发明内容
本发明涉及一种以下(a)和(b)的水溶性非共价络合物，其中(a)为具有以下通式结构的前列腺素(PG)的衍生物
其中A表示PGA、PGB、PGD、PGE或PGF的脂环族环C8-C12；α链具有以下结构
Figure G2008800240544D00032
其中R1是烷氧基或烷氨基，优选具有1～10个碳，尤其是1～6个碳；而
ω链由以下式限定
(13) (14) (15-24)
C    B    C——D——R2
其中B是单键或双键，C是碳原子(编号在括号内指明)，D是具有2～5个、尤其是3个碳原子的碳链，C15具有羰基或(S)-OH取代基以及C16-C19具有低级烷基取代基，或优选H，而R2是可选地具有选自烷基、烷氧基和氟碳基团的取代基的苯环；
以及(b)为具有以下结构的β-环糊精的单取代衍生物
Figure G2008800240544D00041
其中n等于6而R为-NH2 +-(CH2)p-OH或-NH2 +-(CH2)p-NH3 +(在中性到酸性pH)，p是2～6的整数。
在本发明优选的络合物中，在该前列腺素的ω链中的B是单键，D是3个碳原子的链，而R2是苯基。在本发明更优选的络合物中，前列腺素的衍生物是15-脱氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯、13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGA2-异丙酯、15-(R)-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α、拉坦前列素(latanoprost)、比马前列素(bimatoprost)或曲伏前列素(travoprost)。在更加优选的络合物中，前列腺素的衍生物是拉坦前列素、比马前列素或曲伏前列素，而在最优选的络合物中，其是拉坦前列素。优选的β-环糊精的衍生物是其中C6取代基R是-NH2 +-(CH2)3-NH3 +或-NH2 +-(CH2)3-OH的那些衍生物。在本发明优选的络合物中，环糊精的衍生物和前列腺素的衍生物以1∶1至30∶1的摩尔比存在，而在最优选的络合物中，该比率为5∶1至10∶1。
本发明还涉及用于局部治疗高眼压和青光眼的治疗组合物，其包含上述环糊精的衍生物和前列腺素的衍生物的水溶性、非共价络合物中的一种以及眼科相容性载体，其中前列腺素以有效量存在，该有效量是足以降低眼压的量。在治疗组合物中所用的本发明的优选络合物中，在前列腺素的ω链中的B是单键，D是3个碳原子的链，而R2是苯基。在更优选的络合物中，前列腺素的衍生物是15-脱氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯、13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGA2-异丙酯、15-(R)-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α、拉坦前列素、比马前列素或曲伏前列素。在更加优选的络合物中，前列腺素的衍生物是拉坦前列素、比马前列素或曲伏前列素，而在最优选的络合物中，其是拉坦前列素。优选的β-环糊精的衍生物是其中C6取代基(R)是-NH2 +-(CH2)3-NH3 +或-NH2 +-(CH2)3-OH的那些衍生物。在制备治疗组合物中所用的本发明的优选络合物中，环糊精的衍生物和前列腺素的衍生物以1∶1至30∶1的摩尔比存在，而在最优选的络合物中，比率为5∶1至10∶1。眼科相容性载体是一种水溶液，其可以含有一种或多种眼科可接受的盐、等渗剂(isotonic agent)和缓冲剂或其它pH控制剂。在具体实施方式中，治疗组合物还可以包括增粘剂(viscosity-increasingagent)、无刺激性防腐剂或抗氧化剂。
本发明还涉及用于将本发明治疗组合物按照逐滴模式分配到患者眼中的容器。在一种具体实施方式中，这样的容器被分隔成两个或多个隔间，其中一个隔间包含干形式的本发明的水溶性非共价络合物，而另一个隔间包含眼科相容性载体，并且包括用于引导所述两隔间的内容物混合以便构成本发明的治疗组合物的装置(means)。本发明还涵盖容纳两个或更多个所述容器的试剂盒。在一个相关的实施方式中，本发明涉及包括第一容器和另一容器的试剂盒，其中第一容器包含干形式的本发明的水溶性非共价络合物，而另一容器包含眼科相容性载体。
本发明的又一个实施方式涉及一种治疗患者眼中的青光眼或高眼压的方法，包括向患者的眼中局部给予本发明的治疗组合物。
附图说明
图1是拉坦前列素-单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精体系在水中和室温下的相溶解度图。BCD A56是单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精。
具体实施方式
本发明涉及包含一组前列腺素衍生物中的成员和一组单取代β-环糊精中的成员的非共价络合物、用于局部治疗高眼压和青光眼的包含这样的络合物的治疗组合物、以及这样的治疗组合物用于治疗高眼压和青光眼的用途。本发明的非共价络合物能够通过以下步骤进行制备：将本发明的单取代β-环糊精以通常20～100mM的浓度溶于水中，向该溶液中加入合适量的本发明的前列腺素衍生物，并将该悬浮液在黑暗中在室温到70℃之间的温度下搅拌优选24h～72h的时间。优选的温度为接近于室温。前列腺素衍生物的合适量为优选产生环糊精对前列腺素的摩尔比为1∶1和30∶1之间，而最优选为5∶1和10∶1之间的用量。所得的溶液，其可以含有少量未溶解的前列腺素衍生物，进行离心，而随后通过0.45μm的过滤器。这一步骤除去任何未溶解的前列腺素。最后，通过冻干而回收固体络合物。
包括在本发明的络合物中的前列腺素衍生物具有以下一般结构
其中A表示PGA、PGB、PGD、PGE或PGF的脂环族环C8-C12；该α链具有以下结构
Figure G2008800240544D00071
其中R1是烷氧基或烷氨基，优选具有1～10碳原子，尤其是1～6碳原子；而
该ω链由下式限定
(13)(14) (15-24)
C    B    C——D——R2
其中B是单键或双键，C是碳原子(编号在括号内指明)，D是具有2～5个、尤其是3个碳原子的碳链，C15具有羰基或(S)-OH取代基以及C16-C19具有低级烷基取代基，或优选H，而R2是可选地具有选自烷基、烷氧基和氟碳基团的取代基的苯环；
优选的前列腺素衍生物是
Figure G2008800240544D00072
15-脱氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯，
Figure G2008800240544D00081
13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGA2-异丙酯，
Figure G2008800240544D00082
15-(R)-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯，
Figure G2008800240544D00083
13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯，也称为拉坦前列素(latanoprost)，
Figure G2008800240544D00084
17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-乙基酰胺，也称为比马前列素(bimatoprost)，和
Figure G2008800240544D00091
16-(3-三氟甲基苯氧基)-17，18，19，20-四去甲-PGF2α-异丙酯，也称为曲伏前列素(travoprost)。
最优选的前列腺素衍生物是拉坦前列素。本发明的前列腺素衍生物及其合成方法，描述于美国专利5,422,368、5,510,383、5,688,819和6,403,649中，这些专利以其全文结合于本文中作为参考，或在本领域内是众所共知的。几种本发明的前列腺素衍生物，包括拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素，能够从Cayman ChemicalCompany，Ann Arbor，MI获得。
可以包括在本发明的络合物中的单取代β-环糊精具有以下一般结构
Figure G2008800240544D00092
其中n等于6而R为-NH2 +-(CH2)p-OH或-NH2 +-(CH2)p-NH3 +(在酸性pH)，p是2～6的整数。这些单取代的环糊精及其合成方法描述于国际专利申请PCT/FR94/01501和美国专利5,760,017，该两份专利文献以其全文结合于本文中作为参考。环糊精能够从BioCydexSAS，Poitiers，France获得。
用于向患者眼中局部给药的治疗组合物能够通过以下步骤制备：将由有效量的本发明前列腺素衍生物和环糊精衍生物组成的一定量的络合物溶解于眼科相容性载体中。在这样的治疗组合物中的本发明前列腺素衍生物的有效量是这样的量，即当定期给药时能够导致患者眼压降低并在一定时间内维持这种降低的眼压的用量。优选地，这样的有效量是相对于治疗前所测定的眼压能够导致眼压降低约15％～30％，或将眼压恢复到正常范围10～21mmHg内的某个值的用量。测定眼压的方法在本领域内是众所周知的。戈德曼眼压计(Goldman tonometry)可能是使用最为广泛的方法。前列腺素衍生物的有效量为0.1μg～30μg/只眼且局部给药，局部给药典型地使用频率为每天不超过1次或2次。优选地，有效量为1μg和10μg之间的前列腺素衍生物。
适合与由本发明前列腺素衍生物和环糊精衍生物组成的络合物一起使用的眼科相容性载体是可以含有一种或多种眼科可接受的盐、等渗剂和缓冲剂或其它pH控制剂的水溶液。眼科可接受的盐是不消除本发明的局部治疗组合物的活性且不对所给药的患者眼睛产生任何有害或不良作用(其中作为眼科组合物的部分给予)以及不产生负面的系统效应的任何盐。眼科相容性载体可以进一步包括等渗剂和缓冲剂或其它pH控制剂。这些赋形剂可以加入以获得优选的pH值(约3.5-8.0)和摩尔渗透压浓度(约260至320mosm/L)的范围。合适的缓冲剂实例是乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂。这样的缓冲剂可以在治疗组合物中存在的浓度范围为0.01％至1.0％(w/v)。等渗剂可以选自本领域中已知的任何等渗剂，如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化钠，或其它电解质。优选地，等渗剂是葡萄糖或氯化钠。等渗剂可以使用的量是赋予药物组合物与泪液相同的或基本相同的渗透压的用量。在水溶液中等渗剂的浓度取决于所使用的具体等渗剂的性质，并且可以为约0.1％至10％。当使用葡萄糖时，优选以1％～5％w/v，更具体为5％w/v的浓度使用。当等渗剂是氯化钠时，优选使用的量为高达1％w/v，尤其是0.9％w/v。
特别是当配制用于多种用途时，本发明的治疗组合物可以进一步含有无刺激性的防腐剂。眼科相容性防腐剂的实例是三氨基-二丙二醇椰油酰胺(triamino-dipropylene cocoylamide)、三氨基-二丙二醇油酸酰胺(triamino-dipropylene oleylamide)、聚六亚甲基双胍、稳定化的氧氯络合物(stabilized oxychloro complexes)(如称为PuriteR的那些)、乙酸苯汞、氯丁醇、山梨酸、氯己啶、苄醇、对羟基苯甲酸酯和硫柳汞(thimerosal)。典型地，这样的防腐剂存在浓度为约0.001～1.0％。当治疗组合物含有防腐剂时，其还可以包括合适的螯合剂例如乙二胺四乙酸盐。
本发明治疗组合物还可以包括增粘剂或增稠剂。优选的增稠剂是纤维素和纤维素衍生物增稠剂，如烷基纤维素和羟烷基纤维素。这种类型的增稠剂的实例有甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素(例如，日本和美国药典中所定义的Nos.2208或2906)。其它增稠剂包括羧乙烯基聚合物、聚乙烯基聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮。聚乙烯基聚合物的实例有聚醋酸乙烯酯和聚乙烯醇，而聚乙烯基吡咯烷酮的实例有聚-N-乙烯基吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮共聚物。
本发明的治疗组合物可以进一步包括抗氧化剂。眼科可接受的抗氧化剂包括偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。抗氧化剂应要以低于其产生眼睛刺激作用的浓度存在。典型地，抗氧化剂的浓度应该在约0.0001％至约0.01％(w/v)的范围内，以排除对眼睛的刺激。可替代地，该组合物可以在氮气下储存，并且可选地，在游离氧捕获剂(例如，Fe)的存在下储存。
本发明的治疗组合物可以从适用于这样的目的的容器中作为液滴分配。这样的容器是适合于分配尺寸上适用于眼科用途的单个液滴的任何容器。合适的容器也可以是盛装单剂量的本发明治疗组合物并能够在单次给药到患者一只眼或两只眼中的过程中将该剂量作为一个液滴或多个液滴分配的容器。可替代地，合适的容器可以具有至少两个隔间，一个包含干的本发明的非共价络合物，而另一个包含眼科相容性载体，该两个隔间允许在适当时间连通从而导致组成本发明的治疗组合物。本发明的治疗组合物也可以以试剂盒的形式提供，这样的试剂盒包括两个或多个这样的容器。用于提供本发明治疗组合物的可替换试剂盒可以包括一个包含干的本发明的非共价络合物的容器和另一个包含眼科相容性载体的容器。
本发明的治疗组合物能够用于治疗高眼压和青光眼。典型地，患者将根据需要在一只或两只眼睛中每天给药1滴或两滴所述治疗组合物(对应于约30μL的体积)。每只眼睛递送的前列腺素的量将为0.1至30μg，优选1至10μg。典型地，治疗医师将会观察患者，并且也将确定药物治疗方案降低眼压的有效性。基于这些观察，给药的剂量和频率可以进行优化。本发明的治疗组合物可以用作单个药物或与其它抗青光眼药物联合使用。例如，治疗方案可以将本发明的组合物与合适的α-肾上腺素激动剂或局部或系统的碳酸酐酶抑制剂进行组合。也可以发现本发明的组合物与β-肾上腺素拮抗剂如噻吗咯尔(timolol)的组合增强疗效。
本发明进一步通过以下实施例进行详细阐述。这些实施例提供给本领域的技术人员用于举例说明的目的，而不用于限制权利要求中所描述的本发明的范围。因此，本发明不应该解释为仅限于所提供的实施例，而应该解释为涵盖由本文中所提供教导而变得显而易见的任何和所有变形。
实施例
实施例1：拉坦前列素的溶解
未取代和单取代的环糊精库经过筛分以鉴定那些对拉坦前列素的溶解具有最高能力的环糊精衍生物。在超纯水中以环糊精衍生物对拉坦前列素5∶1的摩尔比进行络合作用，该摩尔比对应于环糊精衍生物和拉坦前列素分别为115.58mM和23.12mM的浓度。因为已知拉坦前列素对光、高温和氧化作用的敏感性，所以实验在室温下在黑暗中和氮气氛进行。选择性结果如表1所示。已发现，采用在葡萄糖单元的单个C6位置上含有-NH2 +-(CH2)p-NH3 +或-NH2 +-(CH2)p-OH(p为2至6)型取代基的β-环糊精，导致拉坦前列素的水溶性显著增加，示例性实例有单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精和单-6-脱氧-6-氨基丙醇-β-环糊精。所形成的非共价络合物含有摩尔比为5∶1的环糊精衍生物和拉坦前列素。还没有其它类型所测试的单取代环糊精增加拉坦前列素的水溶性达到这个可比程度。
表1：拉坦前列素的溶解作用
环糊精衍生物   络合物中环糊精∶拉坦前列素的质量比   络合物中环糊精∶拉坦前列素的摩尔比 拉坦前列素的最大溶解度(mg/mL) 溶解度增加(S/S0)
  没有添加   N/A   N/A   0.045(实验，S0)   N/A
  β-环糊精1(β-Cyclodextrin)   59   0.255   5.67
  α-环糊精2   ＞50   ＜0.200   ＜4.44
  单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精3   14   5   9.57   213
  单-6-脱氧-6-氨基丙醇-β-环糊精4   14   5   10.2   227
  单-6-脱氧-6-甲基硫脲-β-环糊精5   106   38   1.30   28.9
  单脱水-β-环糊精6   65   25   2.00   44.4
1：β-环糊精(β-cyclomaltoheβtaose)；2：α-环糊精；3：6I-(3-氨基-丙胺基)-6I-脱氧环糊精；4：6I-(3-羟基-丙胺基)-6I-脱氧环糊精；5：6I-(甲基硫脲-6I-脱氧环糊精；6：3I，6I-脱水环糊精
实施例2：拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素在50mM单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精、单-6-脱氧-6-氨基丙醇-β-环糊精或水中的溶解度
表2：前列腺素衍生物的溶解
前列腺素衍生物 水中   在50mM单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精中   在50mM单-6-脱氧-6-氨基丙醇-β-环糊精中
  拉坦前列素(g/lt)   0.089   5.90±0.06   5.72±0.08
  比马前列素(g/lt)   3.019   10.68±0.67   10.77±0.05
  曲伏前列素(g/lt)   0.032   4.94±0.13   4.95±0.02
实施例3：络合作用的表征：拉坦前列素-环糊精络合物
对于客体分子即拉坦前列素在含有115mM单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精的溶液中达到最大溶解度所需的最小时间进行了测定。在加入拉坦前列素之后，所得的悬浮液超声处理5min，然后在室温下和黑暗中磁力搅拌48h。在0、1、3、6、12、24和48h移出等分试样。每一等分试样通过0.45μm的PVDF(Millipore/Whatman)膜过滤，并将滤液稀释用于通过HPLC定量分析拉坦前列素。结果表明，在约24h时达到溶解平衡。随后的实验在24h的平衡后进行。
在浓度提高的单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精存在下，构建相溶解度图以考察拉坦前列素溶解度的增量。实验目的在于在各种浓度下进行评价内含物化学计量学，以及用于确定制备拉坦前列素-环糊精衍生物络合物(在水中和室温下)的最佳摩尔比。结果(图1)表明，最佳摩尔比范围为在拉坦前列素浓度超过约20mM时的5∶1至拉坦前列素浓度低于2mM时的约8∶1。
实施例4：拉坦前列素-环糊精络合物的短期稳定性
该实验的目的是确定拉坦前列素水溶性溶解度对浓度和温度不敏感的条件。所制备的在水中的拉坦前列素-单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精络合物含有环糊精和拉坦前列素的摩尔比分别为5∶1、6∶1、7∶1和8∶1。过滤之后，络合物冻干。然后将不同络合物溶解于水中至不同浓度，并在室温或60℃下温育7天。等分试样按照规律时间间隔取出，过滤，稀释并通过HPLC进行拉坦前列素的定量分析。结果表明，在高浓度的拉坦前列素(接近10mg/mL)下，在5∶1和6∶1的络合物中拉坦前列素浓度降低，但是在低浓度(50μg/mL)下没有这种情况。相反，7∶1和8∶1的络合物在整个观察周期内在所有的浓度和在该两种温度下都是稳定的。
实施例5：固体拉坦前列素-环糊精络合物的性质
拉坦前列素和单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精的固体非共价络合物如前所述在水中通过络合作用而获得。在水中制备单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精的溶液。加入拉坦前列素而获得拉坦前列素对环糊精1∶8的化学计量比。该溶液在室温下和黑暗中搅拌24h。过滤后，将清澈的溶液冻干。所得的产物为低密度的薄片状白色粉末。该络合物的等分试样再溶解于水以通过HPLC进行定量分析。通过HPLC测定的络合物的基本性质列于表3中。
表3：拉坦前列素-单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精络合物
  摩尔比(拉坦前列素∶环糊精衍生物)   1∶8.3
  质量比   1∶23.1
  络合物的溶解度限制   370mg/mL
  拉坦前列素的溶解度限制   16.1mg/mL
实施例6：络合的拉坦前列素的稳定性
拉坦前列素-单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精络合物基本按照前述实施例的描述进行制备。络合物溶解于水中以产生分别含有15mg/mL和7.5mg/mL拉坦前列素的溶液(pH 6.7)，或以50μg/mL溶解于标准的等渗磷酸盐缓冲液(pH 6.7)中。还制备磷酸盐缓冲液中的50μg/mL拉坦前列素的对照溶液。将1mL量的这些溶液转移到预先密封的热密封安瓿瓶中，并将该密封的安瓿瓶在室温、37℃或60℃下、在有自然光或无自然光存在下温育共计30天。定期移出等分式样并采用UV二极管阵列检测器(210nm)或蒸发式光散射检测器(ELSD)通过HPLC进行分析。采用ELSD获得的实施例结果如表4所示。结果将在30天温育后剩下的完整拉坦前列素的相对量表示为完整拉坦前列素和降解产物(假设是拉坦前列素游离酸形式)总和的百分数。发现络合的拉坦前列素，尤其是较高浓度时，在所有温度和光条件下是稳定的，而未络合的拉坦前列素(对照溶液)显示出不稳定性，尤其是在25℃时不稳定。这样的不稳定性在之前已经观察到。Morgan(2001)J.Glaucoma 10，401-405；Yusuke Sakai(2005)Int.J.Pharmaceutics 305，176-179。国际专利公开WO 2004/024164。
进行实施类似的实验以评估拉坦前列素-单-6-脱氧-6-氨基丙醇-β-环糊精络合物的稳定性。表5包含这样一个实验的结果。正如在先前描述的实验中观察到的，发现络合的拉坦前列素，尤其是在较高的浓度下，在所有温度和光条件下都是相当地稳定的。络合的和未络合的拉坦前列素之间的差异在25℃时表现显著，在该温度下络合的拉坦前列素降解极少，但是未络合的拉坦前列素降解相当多。
表4：未络合的拉坦前列素以及单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精络合的拉坦前列素在30天温育后的HPLC分析
Figure G2008800240544D00181
表5：未络合的拉坦前列素以及单-6-脱氧-6-氨基丙醇-β-环糊精(“环糊精”)络合的拉坦前列素在30天温育后的HPLC定量分析
  拉坦前列素环糊精络合物或拉坦前列素的水溶液   拉坦前列素浓度(g/lt)   温度(℃)   暴露   络合物中的拉坦前列素在第0天(g/lt)[或水溶液中的拉坦前列素*]   络合物中的拉坦前列素在第30天(g/lt)[或水溶液中的拉坦前列素*]  拉坦前列素在第30天的降解产物(％药物和降解产物的总和)
  环糊精络合物   9   25   光   8.77+/-0.399   8.64+/-0.329   0
  环糊精络合物   9   25   黑暗   8.77+/-0.399   8.64+/-0.307   0
  环糊精络合物   9   37   光   8.77+/-0.399   8.40+/-0.606   0
  环糊精络合物   9   37   黑暗   8.77+/-0.399   8.66+/-0.123   0
  环糊精络合物   9   60   光   8.77+/-0.399   8.66+/-0.791   0
  环糊精络合物   9   60   黑暗   8.77+/-0.399   8.59+/-0.149   0
  环糊精络合物   1   25   光   0.94+/-0.050   0.93+/-0.050   0
  环糊精络合物   1   25   黑暗   0.94+/-0.050   0.94+/-0.007   0
  环糊精络合物   1   37   光   0.94+/-0.050   0.91+/-0.552   0
  环糊精络合物   1   37   黑暗   0.94+/-0.050   0.94+/-0.087   0
  环糊精络合物   1   60   光   0.94+/-0.050   0.85+/-0.011   0
  环糊精络合物   1   60   黑暗   0.94+/-0.050   0.76+/-0.239   0
  环糊精络合物   0.05   25   光   0.050+/-0.004   0.029+/-0.007   0.63
  环糊精络合物   0.05   25   黑暗   0.050+/-0.004   0.013+/-0.009   0.24
  环糊精络合物   0.05   37   光   0.050+/-0.004   0.048+/-0.001   0
  环糊精络合物   0.05   37   黑暗   0.050+/-0.004   0.048+/-0.023#   0#
  环糊精络合物   0.05   60   光   0.050+/-0.004   0.027+/-0.001   3.40
  环糊精络合物   0.05   60   黑暗   0.050+/-0.004   0.025+/-0.010   2.40
  水溶液   25   光   0.063+/-0.003   0.006+/-0.004   77.9
  水溶液   25   黑暗   0.063+/-0.003   0.002+/-0.001   93.4
  水溶液   37   光   0.063+/-0.003   0.061+/-0.003   0
  拉坦前列素环糊精络合物或拉坦前列素的水溶液   拉坦前列素浓度(g/lt)   温度(℃)   暴露   络合物中的拉坦前列素在第0天(g/lt)[或水溶液中的拉坦前列素*]   络合物中的拉坦前列素在第30天(g/lt)[或水溶液中的拉坦前列素*]  拉坦前列素在第30天的降解产物(％药物和降解产物的总和)
  水溶液   37   黑暗   0.063+/-0.003   0.051+/-0.001   0
  水溶液   60   光   0.063+/-0.003   0.043+/-0.007   0
  水溶液   60   黑暗   0.063+/-0.003   0.058+/-0.002   0
在pH 5.0的磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液中实施的实验。#15天测定。
实施例7：在色素兔(pigmented rabbit)中给药拉坦前列素-环糊精络合物之后的拉坦前列素的眼渗透和活化作用
来自Fauve de Bourgogne族(strain)的36只色素兔(雄性，2～2.5kg)，随机分成4个9只动物的治疗组。每组分成3个3只动物的亚组，对应于最后给药拉坦前列素制剂之后宰杀的3个所选时间点(15min，1h和2h)。在20min时间内动物每只眼接受5滴50μL的每种测试制剂。在以上所指出延迟时间之后，宰杀动物。取样房水(aqueous humor)并采用LC/MS方法分析拉坦前列素和拉坦前列素酸形式(拉坦前列素的活化形式)。测试项目是：
1.含有600μg/mL拉坦前列素的拉坦前列素-单-6-脱氧-6-氨基丙醇-β-环糊精络合物(1∶5摩尔比)的水溶液
2.含有200μg/mL拉坦前列素的拉坦前列素-单-6-脱氧-6-氨基丙醇-β-环糊精络合物(1∶5摩尔比)的水溶液
3.含有20μg/mL拉坦前列素的拉坦前列素-单-6-脱氧-6-氨基丙醇-β-环糊精络合物(1∶5摩尔比)的水溶液
4.含有50μg/mL拉坦前列素的拉坦前列素商购水性制剂
表6报告了在房水中拉坦前列素的活化形式的测定结果，而表7提供了拉坦前列素的对应数据。
表6：拉坦前列素的酸形式的含量(ng/mL含水体液)
  最后滴注后的时间(h)   测试项目1   测试项目2   测试项目3   测试项目4
  0.25   971+/-406   255+/-59.6   99.4+/-37.2   72.1+/-25.5
  1   1510+/-582   509+/-139   212+/-48.7   162+/-39.3
  最后滴注后的时间(h)   测试项目1   测试项目2   测试项目3   测试项目4
  2   1560+/-275   496+/-133   165+/-33.9   169+/-31.0
表7：拉坦前列素的含量(ng/mL含水体液)
  最后滴注后的时间(h)  测试项目1  测试项目2  测试项目3  测试项目4
  0.25   ND*   ND   ND   ND
  1   ND   ND   ND   ND
  2   ND   ND   ND   ND
*ND，未检测到。检测限为10ng/mL玻璃房水。
表6中所示的数据表明，以拉坦前列素-单-6-脱氧-6-氨基丙醇-β-环糊精络合物形式给药的拉坦前列素比商购的水性制剂在眼中的渗透高至少2.5倍。与表7的数据比较表明，由环糊精络合物递送的拉坦前列素在渗透期间或之后基本上完全转化成活性形式。这些结果表明，在显著降低拉坦前列素的给药剂量时能够达到拉坦前列素的治疗有效眼内浓度，条件是拉坦前列素作为本发明的环糊精络合物进行给药，提高了降低由于拉坦前列素产生外部副作用的预期值。可替代地，如果这是所期望的，本发明的拉坦前列素-环糊精络合物可以以较高的浓度进行给药以实现拉坦前列素酸的眼内浓度，该浓度比给药商购的水性制剂获得的眼内浓度高许多倍。
实施例8：用于治疗高眼压和青光眼的局部给药的典型治疗组合物
  组分   ％w/v
  本发明的前列腺素衍生物   0.002-0.06
  本发明的环糊精衍生物   0.0046-1.38
  NaOH/HCl   足量pH 3.5-8.0
  纯化水   足量100mL
实施例9：包含用于局部治疗高眼压和青光眼的拉坦前列素的典型治疗组合物
  组分   ％w/v
  拉坦前列素   0.002-0.06
  单-6-脱氧-6-氨基丙醇-β-环糊精   0.0046-1.38
  NaOH/HCl   足量pH 3.5-8.0
  纯化水   足量100mL
实施例10：用于局部治疗高眼压和青光眼的优选治疗组合物
  组分   ％w/v
  拉坦前列素   0.005
  单-6-脱氧-6-氨基丙醇-β-环糊精   0.115
  NaOH/HCl   足量pH 5.5
  纯化水   足量100mL
实施例11：用于局部治疗高眼压和青光眼更加优选的治疗组合物
  组分   ％w/v
  拉坦前列素   0.005
  单-6-脱氧-6-氨基丙醇-β-环糊精   0.115
  聚六亚甲基双胍   0.005
  乙二胺四乙酸二钠   0.01
  氯化钠   0.9
  NaOH/HCl   足量pH 5.5
  纯水   足量100mL
实施例12：用于局部治疗高眼压和青光眼更加优选的治疗组合物
  组分   ％w/v
  拉坦前列素   0.005
  单-6-脱氧-6-二氨基丙基-β-环糊精   0.115
  聚六亚甲基双胍   0.005
  氯化钠   0.9
  羟丙基甲基纤维素   0.5
  乙二胺四乙酸二钠   0.01
  NaOH/HCl   足量pH 5.5
  纯水   足量100mL

Claims (26)

1.一种以下(a)和(b)的非共价络合物：
(a)具有以下一般结构的前列腺素的衍生物
Figure F2008800240544C00011
其中A表示PGA、PGB、PGD、PGE或PGF的脂环族环C8-C12；α链具有以下结构
Figure F2008800240544C00012
其中R1是烷氧基或烷氨基，优选具有1～10个碳原子，尤其是具有1～6个碳原子；而
ω链由下式限定
(13)         (14)  (15-24)
C       B    C——D——R2
其中B是单键或双键；C是碳原子，编号在括号内指明；D是2～5个、尤其是3个碳原子的碳链，C15具有羰基或(S)-OH取代基以及C16-C19具有低级烷基取代基，或优选H；而R2是可选地具有选自烷基、烷氧基和氟碳基团中的取代基的苯环；
以及
(b)具有以下结构的β-环糊精的衍生物
Figure F2008800240544C00021
其中n  等于6，而R是-NH2 +-(CH2)p-OH或-NH2 +-(CH2)p-NH3 +(在酸性pH)，p是2～6的整数。
2.根据权利要求1所述的络合物，其中，所述前列腺素衍生物的ω链中的B是单键，D是3个碳原子的链，而R2是苯基。
3.根据权利要求1所述的络合物，其中，所述前列腺素的衍生物选自由15-脱氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯、13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGA2-异丙酯、15-(R)-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α、拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素组成的组。
4.根据权利要求1所述的络合物，其中，所述前列腺素的衍生物选自由拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素组成的组。
5.根据权利要求1所述的络合物，其中，所述前列腺素的衍生物是拉坦前列素。
6.根据权利要求1所述的络合物，其中，所述β-环糊精的衍生物的R是-NH2 +-(CH2)3-NH3 +或-NH2 +-(CH2)3-OH。
7.根据权利要求1所述的络合物，其中，所述环糊精的衍生物和所述前列腺素的衍生物以1∶1至30∶1的摩尔比存在。
8.根据权利要求1所述的络合物，其中，所述环糊精的衍生物和所述前列腺素的衍生物以5∶1～10∶1的摩尔比存在。
9.一种用于局部治疗高眼压和青光眼的治疗组合物，包含非共价络合物和眼科相容性载体，所述非共价络合物由以下(a)和(b)组成
(a)足以降低眼压的量的前列腺素的衍生物，所述前列腺素的衍生物具有以下一般结构
其中A表示PGA、PGB、PGD、PGE或PGF的脂环族环C8-C12；α链具有以下结构
Figure F2008800240544C00032
其中R1是烷氧基或烷氨基，优选具有1～10个碳原子，尤其是具有1～6个碳原子；而
ω链由下式限定
(13)     (14)(15-24)
C    B   C——D——R2
其中B是单键或双键；C是碳原子，编号在括号内指明；D是具有2～5个、尤其是3个碳原子的碳链，C15具有羰基或(S)-OH取代基以及C16-C19具有低级烷基取代基，或优选H；而R2是可选地具有选自烷基、烷氧基和氟碳基中的取代基的苯环；
以及
(b)具有以下结构的β-环糊精的衍生物
Figure F2008800240544C00041
其中n等于6，而R是-NH2 +-(CH2)p-OH或-NH2 +-(CH2)p-NH3 +(在酸性pH)，p是2～6的整数。
10.根据权利要求9所述的治疗组合物，其中，所述前列腺素衍生物的ω链中的B是单键，D是3个碳原子的链，而R2是苯基。
11.根据权利要求9所述的治疗组合物，其中，所述前列腺素的衍生物选自由15-脱氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-异丙酯、13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGA2-异丙酯、15-(R)-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α、拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素组成的组。
12.根据权利要求9所述的治疗组合物，其中，所述前列腺素的衍生物选自由拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素组成的组。
13.根据权利要求9所述的治疗组合物，其中，所述前列腺素的衍生物是拉坦前列素。
14.根据权利要求9所述的治疗组合物，其中，所述β-环糊精的衍生物的R是-NH2 +-(CH2)3-NH3 +或-NH2 +-(CH2)3-OH。
15.根据权利要求9所述的治疗组合物，进一步包括增粘剂。
16.根据权利要求9所述的治疗组合物，进一步包括防腐剂。
17.根据权利要求9所述的治疗组合物，进一步包括抗氧化剂。
18.根据权利要求13所述的治疗组合物，进一步包括增粘剂。
19.根据权利要求13所述的治疗组合物，进一步包括防腐剂。
20.根据权利要求13所述的治疗组合物，进一步包括抗氧化剂。
21.一种包含根据权利要求9～20中任一项所述的药物组合物的容器，所述容器能够按照逐滴模式将所述组合物分配到患者眼中。
22.一种包括两个或多个根据权利要求21所述的容器的试剂盒。
23.一种能够按照逐滴模式将治疗组合物分配到患者眼中的容器，所述容器包括多个隔间，其中第一隔间包含根据权利要求1～8中任一项所述的非共价络合物，而第二隔间包含眼科相容性载体，并且其中所述两个隔间能够连通以便组成治疗组合物。
24.一种包括两个或多个根据权利要求23所述的容器的试剂盒。
25.一种包括第一容器和第二容器的试剂盒，其中所述第一容器包含根据权利要求1～8中任一项所述的非共价络合物，而所述第二容器包含眼科相容性载体。
26.一种治疗患者眼中的青光眼或高眼压的方法，包括向所述患者的眼中局部给药根据权利要求9～20中任一项所述的治疗组合物。
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