JP2010533221A - プロスタグランジン誘導体と１置換荷電ベータシクロデキストリンとの複合体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ラタノプロストを含む一群のプロスタグランジン誘導体と１置換荷電β−シクロデキストリンとの水溶性非共有結合複合体、ならびに、高眼内圧症および緑内障を治療するために局所投与される治療組成物中でのこれらの複合体の使用に関する。

Description

本発明は、プロスタグランジン誘導体と１置換荷電β−シクロデキストリンからなる新規複合体および、治療組成物中そして高眼内圧および緑内障の療法におけるそれらの使用に関する。

緑内障は、視神経の損傷および視野の喪失をもたらす高い相対眼内圧によってひき起こされる。非特許文献１。治療せずに放置すると、この疾患は不可逆的失明をひき起こす。緑内障はありふれた疾患である。米国内だけでも、２００万人超の緑内障患者がおり、８万人を超える米国人がこの疾患の結果として法律上失明している。緑内障の有病率は、高齢者、アフリカ系アメリカ人そして糖尿病、高血圧および近視患者において特に高い。緑内障には一群のさまざまな疾患が含まれ、そのうち最も一般的なものが原発性開放隅角線緑内障である。緑内障の治療は、薬理学的手段または外科的手段によって高い眼内圧を低下させることに焦点を合わせている。１０〜２１ｍｍＨｇの範囲内の眼内圧は、正常とみなされる。第一線の薬理学的治療では、典型的に局所的選択的または非選択的ベータアドレナリン拮抗薬または局所的プロスタグランジン誘導体が利用されている。プロスタグランジンは、眼内の房水流出を増大させることで、眼内圧を低下させる。天然のプロスタグランジンと同等の効能があるものの結膜内で表面的刺激および血管拡張をひき起こす天然プロスタグランジンの限定的特性を本質的に有していないプロスタグランジン誘導体が開発され、現在それらが治療のために使用されている。特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７。後者のプロスタグランジン誘導体に基づく複数の薬品が市販されている。これらは安全で、全身的副作用を比較的わずかしかひき起こさないことが証明された（例えばＸａｌａｔａｎ、Ｔｒａｖａｔａｎ、Ｌｕｍｉｇａｎ）。これらの薬品の主要な欠点は、虹彩色素沈着の増加、まつげ多毛症、眼内炎症および、灼熱感、掻痒感および刺痛感にある。本発明は、高眼内圧症および緑内障の局所的治療のためのプロスタグランジン誘導体を含む改良型製剤に関する。複数の承認済み薬剤中の有効物質を代表とする好ましいプロスタグランジン誘導体は、水溶解度が低い。その結果として、現在市販されている製剤は、Ｔｒａｖａｔａｎの場合のポリオキシル４０硬化ヒマシ油またはＸａｌａｔａｎの場合の塩化ベンザルコニウムなどの可溶化補助化合物を含み、これらの化合物は、一部の患者に不快症状、すなわち、眼の刺痛感、灼熱感および掻痒感をひき起こすことがわかっている。したがって、少なくとも水性製剤では、刺激性の溶解度増強剤の添加を用いずに薬学的に有効な用量を達成することは薬品物質の溶解度に限界があるために困難であった。さらに、眼科的に適合性のあるビヒクル中で容易に溶解するプロスタグランジン誘導体の固体剤形を調製することは不可能であった。その上、好ましいプロスタグランジン誘導体は局所的な眼科用途と適合性のあるｐＨ値では非荷電であることから、これらは荷電角膜に対する親和性を示さず、涙液により急速に洗い流される。本発明は、選択されたプロスタグランジン誘導体と１置換正荷電β−シクロデキストリンの非共有結合複合体を含む眼科用組成物に関する。これらの複合体は、長時間にわたり安定しており、水性ビヒクル中で高い溶解度を示し、刺激性の溶解度増強剤を用いることなく最高約１５ｍｇ／ｍｌの任意の所望の濃度での薬品物質の投与を可能にする。凍結乾燥された複合体は水溶液中に瞬時に溶解し、したがって、固体剤形での使用に適している。その上、この複合体は、眼科製剤が典型的に使用されるｐＨ値で正荷電状態にあり、この特徴は、角膜上での薬品物質の滞留時間を延長させその結果角膜によるその吸収を増大させると期待されている。最後に、プロスタグランジンは一般に不安定であるが、これと対照的に本発明の複合体中のプロスタグランジンは安定化されている。本発明の医薬組成物においては、さまざまな度合で置換されているシクロデキストリンの混合物ではなくむしろ純粋な１置換シクロデキストリンを使用することで、正確かつ明瞭な化学的記述が可能になっている。

米国特許第４，５９９，３５３号明細書 米国特許第５，２９６，５０４号明細書 米国特許第５，４２２，３６８号明細書 米国特許第６，４２９，２２６号明細書 米国特許第５，５１０，３８３号明細書 米国特許第５，６８８，８１９号明細書 米国特許第６，４０３，６４９号明細書

Lee and Higginbotham (2005) Am. J. Health-Syst. Pharm. 62, 691-699

本発明は、一般構造：
（ａ）

を有するプロスタグランジン（ＰＧ）の誘導体であって、
式中Ａは、ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたはＰＧＦの脂環式環Ｃ_８−Ｃ_１２を表わし、
アルファ鎖は、構造：

を有し、この式中Ｒ_１は１〜１０個の炭素、特に１〜６個の炭素を伴うアルキルオキシまたはアルキルアミノ基であり、
オメガ鎖は、式：

により定義され、式中Ｂは単結合または２重結合であり、Ｃは炭素原子であって、その数はカッコ内に示されており、Ｄは２〜５個特に３個の炭素原子を伴う炭素鎖であり、Ｃ_１５がカルボニルまたは（Ｓ）−ＯＨ置換基を有し、Ｃ_１６〜Ｃ_１９が低級アルキル置換基または好ましくはＨを有し、Ｒ_２はアルキル、アルコキシおよびフルオロカーボン基から選択される置換基を任意に有するフェニル環である、
プロスタグランジンの誘導体と、構造：
（ｂ）

を有し、式中、ｎは６に等しく、Ｒは（中性乃至酸性ｐＨで）−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＨまたは−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ_３ ^＋であり、ｐは２〜６の整数である、β−シクロデキストリンの１置換誘導体との水溶性非共有結合複合体に関する。

本発明の好ましい複合体において、プロスタグランジンのオメガ鎖中のＢは単結合であり、Ｄは炭素原子３個の鎖であり、Ｒ_２はフェニル基である。本発明の好ましい複合体において、プロスタグランジンの誘導体は、１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ_２α−イソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ_２−イソプロピルエステル、１５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ_２α、ラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストのいずれかである。さらに一層好ましい複合体において、プロスタグランジンの誘導体は、ラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストのいずれかであり、最も好ましい複合体において、それはラタノプロストである。β−シクロデキストリンの好ましい誘導体では、Ｃ_６置換基Ｒが−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ_３ ^＋または−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_３−ＯＨのいずれかである。本発明の好ましい複合体において、シクロデキストリンの誘導体およびプロスタグランジンの誘導体は、１：１〜３０：１のモル比で存在し、最も好ましい複合体においては５：１〜１０：１の比で存在する。

本発明は同様に、シクロデキストリンの誘導体とプロスタグランジンの誘導体の前述の水溶性非共有結合複合体のうちの１つと眼科的に適合性のあるビヒクルとを含む高眼内圧症および緑内障の局所的治療用の治療組成物において、プロスタグランジンが、眼内圧を低下させるのに充分な量である有効量で存在している治療組成物にも関する。治療組成物中で用いられる本発明の好ましい複合体において、プロスタグランジンのオメガ鎖中のＢは単結合であり、Ｄは炭素原子３個の鎖であり、Ｒ_２はフェニル基である。好ましい複合体において、プロスタグランジンの誘導体は、１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ_２α−イソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ_２−イソプロピルエステル、１５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ_２α、ラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストのいずれかである。さらに一層好ましい複合体において、プロスタグランジンの誘導体は、ラタノプロスト、ビマトプロストまたはトラボプロストであり、最も好ましい複合体において、それはラタノプロストである。β−シクロデキストリンの好ましい誘導体では、Ｃ_６置換基（Ｒ）が−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ_３ ^＋または−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_３−ＯＨのいずれかである。治療組成物の調製のために用いられる本発明の好ましい複合体において、シクロデキストリンの誘導体およびプロスタグランジンの誘導体は、１：１〜３０：１のモル比で存在し、最も好ましい複合体においては５：１〜１０：１の比で存在する。眼科的に適合性のあるビヒクルは、１つ以上の眼科的に許容される塩、等張剤および緩衝液またはその他のｐＨ調整剤を含有していてよい水溶液である。詳細な実施形態においては、治療組成物は同様に、増粘剤、非刺激性防腐剤または酸化防止剤をも含んでいてよい。

本発明は同様に、患者の眼に液滴の形で本発明の治療組成物を送り出すための容器にも関する。詳細な実施形態においては、かかる容器は２つ以上の区画に分割されており、そのうち１つの区画が乾燥した形態で本発明の水溶性非共有結合複合体を含み、別の区画が眼科的に適合性のあるビヒクルを含み、この容器には本発明の治療組成物が構成されるように前記２つの区画の内容物の混合を誘発する手段が含まれる。本発明にはさらに、前記容器のうちの２つ以上のものを収納するキットも包含されている。関連実施形態において、本発明は、乾燥形態で本発明の水溶性非共有結合複合体を含む第１の容器と、眼科的に適合性のあるビヒクルを含む別の容器とを含むキットに関する。

本発明のさらなる実施形態は、本発明の治療組成物を患者の眼に局所的に投与するステップを含む、患者の眼の緑内障または高眼内圧症の治療方法に関する。

室温における水中のラタノプロスト−モノ−６−デゾキシ−６−ジアミノプロピル−β−シクロデキストリン系の相溶解度図である。ＢＣＤ Ａ５６は、モノ−６−デゾキシ−６−ジアミノプロピル−β−シクロデキストリンである。

本発明は、プロスタグランジン誘導体群のメンバーと１置換β−シクロデキストリン群のメンバーとを含む非共有結合複合体、高眼内圧および緑内障の局所的治療用のかかる複合体を含む治療組成物、ならびに高眼内圧および緑内障の治療を目的とした、かかる治療組成物の使用に関する。本発明の非共有結合複合体は、典型的には２０〜１００ｍＭという濃度で水中に本発明の１置換β−シクロデキストリンを溶解させることによって調製可能である。この溶液に対して、本発明のプロスタグランジン誘導体を適量加え、周囲温度と７０℃の間の温度で好ましくは２４時間〜７２時間暗所にて懸濁液を撹拌する。周囲温度に近い温度が好ましい。適量のプロスタグランジン誘導体というのは、好ましくは１：１〜３０：１、最も好ましくは５：１〜１０：１の間のシクロデキストリン対プロスタグランジンのモル比を生み出す量である。少量の未溶解プロスタグランジン誘導体を含有していてよい、結果として得られた溶液を遠心分離に付し、その後０．４５μｍのフィルタに通す。このステップによって、未溶解プロスタグランジンは全て除去される。最終的に、固体複合体を凍結乾燥によって回収する。

本発明の複合体内に含み入れることのできるプロスタグランジン誘導体は、一般構造：

を有し、
式中Ａは、ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたはＰＧＦの脂環式環Ｃ_８−Ｃ_１２を表わし、
アルファ鎖は、構造：

を有し、この式中Ｒ_１は１〜１０個の炭素、特に１〜６個の炭素を伴うアルキルオキシまたはアルキルアミノ基であり、
オメガ鎖は、式：

により定義され、式中Ｂは単結合または２重結合であり、Ｃは炭素原子であって、その数はカッコ内に示されており、Ｄは２〜５個特に３個の炭素原子を伴う炭素鎖であり、Ｃ_１５がカルボニルまたは（Ｓ）−ＯＨ置換基を有し、Ｃ_１６〜Ｃ_１９が低級アルキル置換基または好ましくはＨを有し、Ｒ_２はアルキル、アルコキシおよびフルオロカーボン基から選択される置換基を任意に有するフェニル環である。

好ましいプロスタグランジン誘導体は、

１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ_２α−イソプロピルエステル

１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ_２−イソプロピルエステル

１５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ_２α−イソプロピルエステル

ラタノプロストとしても知られる、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ_２α−イソプロピルエステル

ビマトプロストとしても知られる、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ_２α−エチルアミド、および

トラボプロストとしても知られる、１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ_２α−イソプロピルエステル
である。

最も好ましいプロスタグランジン誘導体はラタノプロストである。本発明のプロスタグランジン誘導体およびそれらの合成方法は、米国特許第５，４２２，３６８号明細書、同第５，５１０，３８３号明細書、同第５，６８８，８１９号明細書および同第６，４０３，６４９号明細書の中に記載されており、これらの特許はその全体が本明細書に参照により援用されているか、または当該技術分野において一般に公知である。ラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストを含む本発明のプロスタグランジン誘導体のうちのいくつかは、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ， ＭＩから入手可能である。

本発明の複合体の中に含み入れることのできる１置換β−シクロデキストリンは、一般構造：

を有し、式中、ｎは６に等しく、Ｒは（酸性ｐＨで）−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＨまたは−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ_３ ^＋であり、ｐは２〜６の整数である。これらの１置換シクロデキストリンおよびそれらの合成方法は、国際特許出願ＰＣＴ／ＦＲ９４／０１５０１号明細書および米国特許第５，７６０，０１７号明細書中に記載されており、両特許共その全体が本明細書に参照により援用されている。シクロデキストリンは、ＢｉｏＣｙｄｅｘ ＳＡＳ， Ｐｏｉｔｉｅｒｓ， Ｆｒａｎｃｅから入手可能である。

患者の眼に局所的に投与するための治療組成物は、本発明のプロスタグランジン誘導体とシクロデキストリン誘導体からなる複合体の有効量を眼科的に適合性のあるビヒクル中に一定量溶解させることによって調製可能である。かかる治療組成物中の本発明のプロスタグランジン誘導体の有効量というのは、患者の眼内圧の低下をひき起こすことができかつ規則的に投与した場合かかる低下した眼内圧を経時的に維持することのできる量である。好ましくは、かかる有効量は、療法に先立ち測定された圧力に対して約１５％〜３０％の間の眼内圧の低下をひき起こすかまたは１０〜２１ｍｍＨｇの正常範囲内の値まで眼内圧を回復させる量である。眼内圧を測定するための方法は、当該技術分野において周知である。ゴールドマン（Ｇｏｌｄｍａｎ）眼内圧測定法が、恐らくは最も広く用いられている方法である。プロスタグランジン誘導体有効量は、局所的投与で一眼あたり０．１μｇ〜３０μｇの間にあり、局所的投与は典型的には一日１回または２回以下の頻度で行なわれる。好ましくは、有効量は、プロスタグランジン誘導体１μｇ〜１０μｇの間である。

プロスタグランジン誘導体およびシクロデキストリン誘導体からなる本発明の複合体と共に使用するのに適した眼科的に適合性のあるビヒクルは、１つ以上の眼科的に許容される塩、等張剤および緩衝液またはその他のｐＨ調整剤を含有していてよい水溶液である。眼科的に許容できる塩は、本発明の局所的治療組成物の活性を低減させず、しかも医薬組成物の一部としてそれが投与される患者の眼に対しいかなる有害効果または厄介な効果も与えずかつマイナスの全身性効果をもたない任意の塩である。眼科的に適合性のあるビヒクルは、さらに等張剤および緩衝液またはその他のｐＨ調整剤を含んでいてよい。これらの賦形剤は、好ましいｐＨ範囲（約３．５〜８．０）およびオスモル濃度範囲（約２６０〜３２０ｍｏｓｍ／Ｌ）を達成するために添加されてよい。適切な緩衝液の例としては、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩の緩衝液がある。かかる緩衝液は、０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）の濃度で治療組成物中に存在してよい。例えばマンニトール、デキストロース、グルコースおよび塩化ナトリウムまたはその他の電解質などの当該技術分野において公知のもののいずれかから、等張剤を選択してもよい。好ましくは、等張剤はグルコースまたは塩化ナトリウムである。等張剤は、涙液と同じかまたは本質的に同じ浸透圧を医薬組成物に付与する量で使用してよい。水溶液中の等張剤の濃度は、使用される特定の等張剤の性質によって左右され、約０．１〜１０％の範囲であってよい。グルコースが使用される場合には、それは好ましくは１〜５％ｗ／ｖ、より詳細には５％ｗ／ｖの濃度で使用される。等張剤が塩化ナトリウムである場合、それは好ましくは最高１％ｗ／ｖ、特に０．９％ｗ／ｖの量で使用される。

特に、多数回の用途向けに調合される場合、本発明の治療組成物の治療組成物は、非刺激性の防腐剤をさらに含有していてよい。眼科的に適合性のある防腐剤の例としては、トリアミノ−ジプロピレンココイルアミド、トリアミノ−ジプロピレンオレイルアミド、ポリヘキサメチレンビグアニジン、安定化オキシクロロ複合体（例えばＰｕｒｉｔｅ（登録商標）として公知のもの）、酢酸フェニル水銀、クロロブタノール、ソルビン酸、クロルヘキシジン、ベンジルアルコール、パラベンおよびチメロサールがある。典型的には、かかる防腐剤は、約０．００１〜１．０％の濃度で存在する。治療組成物が防腐剤を含有する場合、それは例えばエデト酸塩などの適切なキレート化剤をも含んでいてよい。

本発明の治療組成物は同様に、増粘剤または増粘剤を含んでいてよい。好ましい増粘剤はセルロースおよびセルロース誘導体増粘剤、例えばアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースである。このタイプの増粘剤の例としては、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば日本薬局方および米国薬局方の中で定義されている通りのＮｏ．２２０８または２９０６）。その他の増粘剤としてはカルボキシビニルポリマー、ポリビニルポリマーおよびポリビニルピロリドンが含まれる。ポリビニルポリマーの例としてはポリ酢酸ビニルおよびポリビニルアルコールがあり、ポリビニルピロリドンの例としては、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルピロリドンコポリマーがある。

本発明の治療組成物はさらに酸化防止剤を含んでいてよい。眼科的に許容できる酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが含まれる。酸化剤は眼に刺激を与える濃度を超えない濃度で存在しなければならない。典型的には、酸化防止剤の濃度は、眼への刺激をなくすため約０．０００１〜約０．０１％（ｗ／ｖ）の範囲内になくてはならない。或いは、組成物を、窒素下で、任意には遊離脱酸素剤（例えばＦｅ）の存在下で保管してもよい。

本発明の治療組成物は、その目的に適した容器から液滴として送り出されてよい。かかる容器は、眼科用に適切なサイズを有する個々の液滴を送り出すのに適した任意の容器である。適切な容器は同様に、本発明の治療組成物の単回用量を保持し、患者の片眼または両眼に対する単回投与中に１滴以上の液滴としてこの用量を送り出すことのできる容器であってもよい。或いは、適切な容器は、少なくとも２つの区画を有していてよく、そのうち一方の区画は、本発明の乾燥非共有結合複合体を含み、他方の区画は眼科的に適合性のあるビヒクルを含み、これら２つの区画は、適宜連通させることができ、結果として本発明の治療組成物を構成するようになっている。本発明の治療組成物は同様に、２つ以上のかかる容器を含むキットの形で提供されてもよい。本発明の治療組成物を提供するための代替的キットには、本発明の乾燥非共有結合複合体を含む容器と眼科的に適合性のあるビヒクルを含む別の容器が含まれていてよい。

本発明の治療組成物は、高眼内圧症および緑内障の治療のために使用可能である。典型的には、患者に対し、必要に応じて片眼または両眼に毎日１滴または２滴の治療組成物（約３０μｌの体積に相当する）が投与される。一眼あたりのプロスタグランジン誘導体送出量は、０．１〜３０μｇ、好ましくは１〜１０μｇである。典型的には、治療を行なう医師は患者を観察し、同様に眼内圧を低下させる上での投薬計画の有効性も判定する。これらの所見に基づいて、投薬量および投与頻度を最適化してよい。本発明の治療組成物は、単一薬品としてかまたはその他の抗緑内障薬と組み合わせた形で使用されてよい。例えば、治療計画では、本発明の組成物と適切なα−アドレナリン作動薬または局所的または全身的炭酸脱水酵素阻害薬を組み合わせてよい。本発明の組成物とチモロールなどのベータアドレナリン拮抗薬の組合せも同様に、治療効力を増大させることが見出されるかもしれない。

本発明について、以下の実施例によりさらに詳細に説明する。実施例は、当業者に対する説明を目的として提供されており、特許請求の範囲中に記述されている通りの本発明の範囲を限定することを意図されたものではない。したがって、本発明を、提供される実施例に限定されるものとみなすべきではなく、本明細書で提供されている教示の結果として明白になる任意のおよび全ての変形形態を包含するものとみなすべきである。

実施例１：ラタノプロストの可溶化
最も高いラタノプロストの可溶化能力を有するシクロデキストリン誘導体を同定するために、非置換および１置換シクロデキストリンのライブラリーをスクリーニングした。それぞれシクロデキストリン誘導体およびラタノプロストについて１１５．５８ｍＭおよび２３．１２ｍＭの濃度に対応する５：１のシクロデキストリン誘導体対ラタノプロストのモル比で、複合体形成を超純水中で実施した。光、高温および酸化に対するラタノプロストの感応性は公知であることから、実験を、室温で窒素雰囲気にて暗所で行なった。表１に選択的結果を示す。−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ_３ ^＋または−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＨ（ｐは２〜６）タイプの置換基をグルコース単位の単一のＣ_６位上に含有するβ−シクロデキストリンを使用した結果、モノ−６−デゾキシ−６−ジアミノプロピル−β−シクロデキストリンおよびモノ−６−デゾキシ−６−アミノプロパノール−β−シクロデキストリンにより例示されるラタノプロストの水溶解度が劇的に増加することがわかった。形成した非共有結合複合体は、５：１のモル比でシクロデキストリン誘導体およびラタノプロストを含有していた。テストされたその他のタイプの１置換シクロデキストリンはいずれも、ラタノプロストの水溶解度を匹敵するレベルまで増加させなかった。

1： β-シクロマルトヘプタオース； 2： α-シクロマルトオクタオース； 3： 6^I-（3-アミノ-プロピルアミノ）-6^I-デオキシシクロマルトヘプタオース； 4： 6^I-（3-ヒドロキシ-プロピルアミノ）-6^I-デオキシシクロマルトヘプタオース； 5： 6^I-（メチルチオウレイド-6^I-デオキシシクロマルトヘプタオース； 6： 3^I,6^I-アンヒドロシクロマルトヘプタオース

実施例２：５０ｍＭのモノ−６−デゾキシ−６−ジアミノプロピル−β−シクロデキストリン、モノ−６−デゾキシ−６−アミノプロパノール−β−シクロデキストリンまたは水の中におけるラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストの溶解度

実施例３：複合体形成の特徴づけ：ラタノプロスト−シクロデキストリン複合体
１１５ｍＭのモノ−６−デゾキシ−６−ジアミノプロピル−β−シクロデキストリンを含有する溶液中でゲスト分子すなわちラタノプロストの最大溶解度を達成するための所要最小時間を決定した。ラタノプロストの添加の後、結果として得た懸濁液を５分間超音波処理し、次に室温で、暗所にて４８時間磁気撹拌した。０、１、３、６、１２、２４および４８時間後にアリコートを取り出した。各アリコートを０．４５μｍのＰＶＤＦ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ／Ｗｈａｔｍａｎ）膜を通してろ過し、ＨＰＬＣによるラタノプロストの定量分析のためにろ液を希釈した。結果は、約２４時間後に溶解度平衡に達することを示していた。その後の実験を、平衡から２４時間後に実施した。

漸増的濃度のモノ−６−デゾキシ−６−ジアミノプロピル−β−シクロデキストリンの存在下におけるラタノプロストの溶解度の増加を判定するために、相溶解度図を構築した。この実験の目的は、さまざまな濃度における包接の化学量論を評価すること、およびラタノプロスト−シクロデキストリン誘導体複合体の（水中、室温での）調製のための最適なモル比を判定することにあった。結果（図１）は、最適な比率が約２０ｍＭ超のラタノプロスト濃度での５：１から、２ｍＭ未満のラタノプロスト濃度での約８：１までの範囲内にあることを示した。

実施例４：ラタノプロスト−シクロデキストリン複合体の短時間安定性
この実験の目的は、ラタノプロストの水溶解度が濃度および温度に感応しない条件を定めることにあった。それぞれ５：１、６：１、７：１および８：１のモル比でシクロデキストリンとラタノプロストを含有する水中ラタノプロスト−モノ−６−デゾキシ−６−ジアミノプロピル−β−シクロデキストリン複合体を調製した。ろ過の後、複合体を乾燥に至るまで凍結乾燥させた。その後水中で異なる濃度まで異なる複合体を溶解させ、７日間の期間にわたって室温または６０℃のいずれかでインキュベートした。アリコートを規則的間隔で取り出し、ろ過し、希釈し、ＨＰＬＣによるラタノプロストの定量分析に付した。結果は、高いラタノプロスト濃度（１０ｍｇ／ｍｌ近く）で５：１および６：１の複合体におけるラタノプロスト濃度の低下が存在するものの、低濃度（５０μｇ／ｍｌ）では存在しないことを示した。これとは対照的に、７：１および８：１の複合体は、全ての濃度および両方の温度で観察期間全体にわたり安定していた。

実施例５：固体ラタノプロスト−シクロデキストリン複合体の特性
ラタノプロストとモノ−６−デゾキシ−６−ジアミノプロピル−β−シクロデキストリンの固体非共有結合複合体を、前出のような水中での複合体形成によって得た。モノ−６−デゾキシ−６−ジアミノプロピル−β−シクロデキストリンの溶液を水中で調製した。ラタノプロスト対シクロデキストリンの１：８の化学量論を得るようにラタノプロストを添加した。この溶液を室温でかつ暗所にて２４時間撹拌した。ろ過の後、透明溶液を、乾燥に至るまで凍結乾燥させた。結果として得た生成物は、低密度の白色フレーク状粉末であった。この複合体のアリコートを、定量的ＨＰＬＣによる分析のため水中に再度溶解させた。ＨＰＬＣによって決定された複合体の基本的特性を表３に列挙する。

実施例６：複合体形成したラタノプロストの安定性
本質的に先の実施例中で記述した通りに、ラタノプロスト−モノ−６−デゾキシ−６−ジアミノプロピル−β−シクロデキストリン複合体を調製した。複合体を水中に溶解させてそれぞれ１５ｍｇ／ｍｌおよび７．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロストを含有する溶液（ｐＨ６．７）を生成させるか、または５０μｍ／ｍｌで標準等張リン酸緩衝液（ｐＨ６．７）の中に溶解させた。リン酸緩衝液中の５０μｇ／ｍｌのラタノプロストの対照溶液も調製した。これらの溶液の１ミリリットル量を予め切れ目の入った密閉熱融着（ｔｈｅｒｍｏ−ｓｅａｌｅｄ）アンプルに移し、密封アンプルを合計３０日間、自然光の存在下または不在下で室温、３７℃または６０℃でインキュベートした。アリコートを定期的に取り出し、ＵＶダイオードアレイ検出器（２１０ｎｍ）または蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）のいずれかを用いてＨＰＬＣにより分析した。ＥＬＳＤを用いて得た例示的結果を表４に示す。結果は、無傷のラタノプロストと分解生成物（恐らくはラタノプロストの遊離酸形態）の合計の百分率として、３０日間のインキュベーション後に残された無傷のラタノプロストの相対量を示している。複合体形成したラタノプロストは、特により高い濃度において、全ての温度および光条件の下で安定していることが分かり、一方複合体形成していないラタノプロスト（対照溶液）では、特に２５℃において不安定であることが示された。このような不安定性は、従来から観察されている。Morgan (2001) J. Glaucoma 10, 401-405; Yusuke Sakai (2005) Int. J. Pharmaceutics 305, 176-179、国際公開第２００４／０２４１６４号パンフレット。

ラタノプロスト−モノ−６−デゾキシ−６−アミノプロパノール−β−シクロデキストリン複合体の安定性を推定するために、類似の実験を実施した。表５には、このような実験の結果が含まれている。前述の実験において観察した通り、複合体形成したラタノプロストは、特により高い濃度において全ての温度および光条件の下で著しく安定していることがわかった。複合体形成したラタノプロストと複合体形成していないラタノプロストの間の相違は２５℃で劇的に現われ、この温度で複合体形成したラタノプロストの分解はきわめてわずかであったのに対し、複合体形成していないラタノプロストは大量に分解した。

pH 5.0 のリン酸・クエン酸塩緩衝液中で実施された実験。^＃ 15日測定

実施例７：色素沈着させたウサギにおけるラタノプロスト−シクロデキストリン複合体の投与後のラタノプロストの眼内浸透および活性化
フォーブ・ド・ブルゴーニュ（Ｆａｕｖｅ ｄｅ Ｂｏｕｒｇｏｇｎｅ）種の３６匹の色素沈着させたウサギ（雄、２〜２．５ｋｇ）を、９匹ずつの４つの処置グループに無作為に分けた。各グループを、最後のラタノプロスト製剤投与後の３つの選択された屠殺時点（１５分、１時間および２時間）に対応する３匹の動物からなる３つのサブグループに細分した。動物は、２０分の時間内にテスト対象の製剤各々５０マイクロリットルの５回の滴下を、各眼の中に受けた。上記遅延時間後に、動物を屠殺した。房水の試料を採取し、ラタノプロストおよびラタノプロスト酸形態（ラタノプロストの活性化形態）についてＬＣ／ＭＳ法を用いて分析した。テスト項目は以下の通りであった。
１． ６００マイクログラム／ｍｌのラタノプロストを含有するラタノプロスト−モノ−６−デゾキシ−６−アミノプロパノール−β−シクロデキストリン複合体（１：５モル比）の水溶液
２． ２００マイクログラム／ｍｌのラタノプロストを含有するラタノプロスト−モノ−６−デゾキシ−６−アミノプロパノール−β−シクロデキストリン複合体（１：５モル比）の水溶液
３． ２０マイクログラム／ｍｌのラタノプロストを含有するラタノプロスト−モノ−６−デゾキシ−６−アミノプロパノール−β−シクロデキストリン複合体（１：５モル比）の水溶液
４． ５０マイクログラム／ｍｌのラタノプロストを含有するラタノプロストの市販の水性製剤（Ｘａｌａｔａｎ（登録商標））

表６は、房水中のラタノプロストの活性化形態（酸）の測定結果を報告し、表７はラタノプロストについての対応するデータを提示している。

^＊ND、未検出。検出限界は硝子体液1mlあたり10ngであった

表６に提示されたデータは、ラタノプロスト−モノ−６−デゾキシ−６−アミノプロパノール−β−シクロデキストリン複合体の形で投与したラタノプロストが、市販の水性製剤に比べ少なくとも２．５倍良好に眼の中に浸透することを表わしている。表７からのデータと比較すると明らかとなるように、シクロデキストリン複合体から送り出されたラタノプロストは、浸透中または浸透後に本質的に完全に活性形態へと転換される。これらの結果は、本発明のシクロデキストリン複合体としてラタノプロストを投与することを条件として、著しく削減されたラタノプロストの投与用量で治療的に有効な眼内ラタノプロスト濃度を達成することができるということを示唆しており、ラタノプロストに起因する外部副作用の削減への期待が生れている。或いは、所望の場合には、市販の水性製剤を投与した場合に達成されるものよりも何倍も高い眼内ラタノプロスト濃度を達成するために、本発明のラタノプロスト−シクロデキストリン複合体を高濃度で投与してもよい。

実施例８：高眼内圧および緑内障を治療するために有用な局所的投与用の典型的な治療組成物

実施例９：高眼内圧および緑内障の局所的治療に有用なラタノプロストを含む典型的な治療組成物

実施例１０：高眼内圧および緑内障の局所的治療に有用な好ましい治療組成物

実施例１１：高眼内圧および緑内障の局所的治療に有用なさらなる好ましい治療組成物

実施例１２：高眼内圧および緑内障の局所的治療に有用なさらなる好ましい治療組成物

Claims (26)

1. （ａ）一般構造：
   

   

   を有するプロスタグランジンの誘導体であって、
   式中Ａは、ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたはＰＧＦの脂環式環Ｃ_８−Ｃ_１２を表わし、
   アルファ鎖は、構造：
   

   

   を有し、この式中Ｒ_１は１〜１０個の炭素、特に１〜６個の炭素を伴うアルキルオキシまたはアルキルアミノ基であり、
   オメガ鎖は、式：
   

   

   により定義され、式中Ｂは単結合または２重結合であり、Ｃは炭素原子であって、その数はカッコ内に示されており、Ｄは２〜５個特に３個の炭素原子を伴う炭素鎖であり、Ｃ_１５がカルボニルまたは（Ｓ）−ＯＨ置換基を有し、Ｃ_１６〜Ｃ_１９が低級アルキル置換基または好ましくはＨを有し、Ｒ_２はアルキル、アルコキシおよびフルオロカーボン基から選択される置換基を任意に有するフェニル環である、
   プロスタグランジンの誘導体と、
   （ｂ）構造：
   

   

   を有し、式中、ｎは６に等しく、Ｒは（酸性ｐＨで）−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＨまたは−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ_３ ^＋であり、ｐは２〜６の整数であるβ−シクロデキストリンの誘導体との、非共有結合複合体。
2. プロスタグランジン誘導体のオメガ鎖中でＢは単結合であり、Ｄが炭素原子３個の鎖であり、Ｒ_２がフェニル基である、請求項１に記載の複合体。
3. プロスタグランジンの誘導体が１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ_２α−イソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ_２−イソプロピルエステル、１５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ_２α、ラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストからなる群から選択される、請求項１に記載の複合体。
4. プロスタグランジンの誘導体が、ラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストからなる群から選択される、請求項１に記載の複合体。
5. プロスタグランジンの誘導体がラタノプロストである、請求項１に記載の複合体。
6. β−シクロデキストリンの誘導体のＲが−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ_３ ^＋または−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_３−ＯＨである、請求項１に記載の複合体。
7. シクロデキストリンの誘導体およびプロスタグランジンの誘導体が１：１〜３０：１のモル比で存在する、請求項１に記載の複合体。
8. シクロデキストリンの誘導体およびプロスタグランジンの誘導体が５：１〜１０：１のモル比で存在する、請求項１に記載の複合体。
9. 非共有結合複合体および眼科的に適合性のあるビヒクルを含有する、高眼内圧症および緑内障の局所的治療用の治療組成物において、非共有結合複合体が、
   （ａ）眼内圧を低下させるのに十分な量の一般構造：
   

   

   を有するプロスタグランジンの誘導体であって、
   式中Ａは、ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたはＰＧＦの脂環式環Ｃ_８−Ｃ_１２を表わし、
   アルファ鎖は、構造：
   

   

   を有し、この式中Ｒ_１は１〜１０個の炭素、特に１〜６個の炭素を伴うアルキルオキシまたはアルキルアミノ基であり、
   オメガ鎖は、式：
   

   

   により定義され、式中Ｂは単結合または２重結合であり、Ｃは炭素原子であって、その数はカッコ内に示されており、Ｄは２〜５個特に３個の炭素原子を伴う炭素鎖であり、Ｃ_１５がカルボニルまたは（Ｓ）−ＯＨ置換基を有し、Ｃ_１６〜Ｃ_１９が低級アルキル置換基または好ましくはＨを有し、Ｒ_２はアルキル、アルコキシおよびフルオロカーボン基から選択される置換基を任意に有するフェニル環である、
   プロスタグランジンの誘導体と、
   （ｂ）構造：
   

   

   を有し、式中、ｎは６に等しく、Ｒは（酸性ｐＨで）−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＨまたは−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ_３ ^＋であり、ｐは２〜６の整数であるβ−シクロデキストリンの誘導体と、からなる治療組成物。
10. プロスタグランジン誘導体のオメガ鎖中でＢは単結合であり、Ｄが炭素原子３個の鎖であり、Ｒ_２がフェニル基である、請求項９に記載の治療組成物。
11. プロスタグランジンの誘導体が１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ_２α−イソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ_２−イソプロピルエステル、１５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ_２α、ラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストからなる群から選択される、請求項９に記載の治療組成物。
12. プロスタグランジンの誘導体が、ラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストからなる群から選択される、請求項９に記載の治療組成物。
13. プロスタグランジンの誘導体がラタノプロストである、請求項９に記載の治療組成物。
14. β−シクロデキストリンの誘導体のＲが−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ_３ ^＋または−ＮＨ_２ ^＋−（ＣＨ_２）_３−ＯＨである、請求項９に記載の治療組成物。
15. 増粘剤をさらに含む、請求項９に記載の治療組成物。
16. 防腐剤をさらに含む、請求項９に記載の治療組成物。
17. 酸化防止剤をさらに含む、請求項９に記載の治療組成物。
18. 増粘剤をさらに含む、請求項１３に記載の治療組成物。
19. 防腐剤をさらに含む、請求項１３に記載の治療組成物。
20. 酸化防止剤をさらに含む、請求項１３に記載の治療組成物。
21. 患者の眼に液滴の形で組成物を送り出すことのできる、請求項９〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物の入った容器。
22. 請求項２１に記載の容器を２つ以上含むキット。
23. 患者の眼に液滴の形で治療組成物を送り出すことができる、多数の区画を含む容器において、第１の区画が、請求項１〜８のいずれか一項に記載の非共有結合複合体を含み、第２の区画が眼科的に適合性のあるビヒクルを含み、治療組成物を構成するように２つの区画を連通させることができる、容器。
24. 請求項２３に記載の容器を２つ以上含むキット。
25. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の非共有結合複合体を含む第１の容器および眼科的に適合性のあるビヒクルを含む第２の容器を含むキット。
26. 請求項９〜２０のいずれか一項に記載の治療組成物を患者の眼に局所的に投与するステップを含む、患者の眼内の緑内障または高眼内圧症の治療方法。

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