KR20100036361A - 프로스타글란딘 유도체 및 모노 치환, 하전된 베타-사이클로덱스트린의 복합체 - Google Patents

프로스타글란딘 유도체 및 모노 치환, 하전된 베타-사이클로덱스트린의 복합체 Download PDF

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엘 무스타파 벨크서
이브 세나티엠포
랜달 가츠
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오프탈모파르마 에이쥐
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Abstract

본 발명은 라타노프로스트를 포함하는 프로스타글란딘 유도체군 및 모노 치환, 하전된 β-사이클로덱스트린의 수용성, 비공유 복합체 및 고안압증와 녹내장의 치료를 위해 국소 투여되는 치료용 조성물 내에서 상기 복합체의 용도에 관한 것이다.

Description

프로스타글란딘 유도체 및 모노 치환, 하전된 베타-사이클로덱스트린의 복합체{Complexes of Prostaglandin Derivatives and Monosubstituted, Charged Beta-Cyclodextrins}
본 발명은 프로스타글란딘 유도체 및 모노 치환된 β-사이클로덱스트린으로 구성된 신규한 복합체, 치료용 조성물 내에서 이의 용도 및 증가된 안압과 녹내장의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
녹내장(glaucoma)은 시신경 손상과 시각야 손실을 일으키는 높은 상대 안압에 의해 유발된다(Lee and Higginbotham (2005) Am. J. Health-Syst. Pharm. 62, 691-699). 치료되지 않을 경우, 이 질병은 회복 불가능한 실명을 초래한다. 녹내장은 일반적인 질병이다. 미국에서만, 이백만 이상의 사람들이 녹내장으로 고통받고 있으며, 80,000명을 초과하는 거주자들이 녹내장으로 인한 합법적인 맹인이다. 녹내장의 발병률은 중장년층의 아프리카인 미국인과 당뇨병, 고혈압 및 근시 환자에게서 특히 높다. 녹내장은 상이한 질병군을 포함하고, 이 중에서 원발성 개방각 녹내장(primary open-angle glaucoma)이 가장 일반적인 종류이다. 녹내장의 치료는 약학적 또는 외과적 방법으로 증가된 안압을 감소시키는 것에 초점을 맞춘다. 10-21mm Hg 범위의 안압이 정상으로 여겨진다. 일선의 약학적 치료는 일반적으로 국소 선택적 또는 비선택적 베타-아드레날린성 길항제 또는 국소 프로스타글란딘 유도체를 사용한다. 프로스타글란딘을 눈에서 수용성 체액의 유출을 증가시킴으로써 안압을 감소시킨다. 프로스타글란딘 유도체는 천연 프로스타글란딘과 유사한 효능이 있으나 결막에서 심한 자극과 혈관 확장을 초래하는 천연 프로스타글란딘의 한계가 없어 개발되고 현재 치료에 사용되고 있다(미국 출원번호 제4,599,353호, 제5,296,504호, 제5,422,368호, 제6,429,226호, 제5,510,383호, 제5,688,819호, 제6,403,649호). 프로스타글란딘 유도체에 기초한 일부 약물들이 시판되어 있고, 이는 안전하고 상대적으로 적은 전신성 역효과(systemic adverse effects)를 유발한다고 증명되었다{예를 들어, 잘란탄(Xalatan), 트라바탄(Travatan), 루미간(Lumigan)}. 이러한 약물들의 주요한 단점은 증가된 홍채 색소침착, 속눈썹 다모증, 안구내 염증 및 뜨겁고 간지럽고 찌르는 듯한 감각이다. 본 발명은 고안압증 및 녹내장의 국소 치료를 위하여 프로스타글란딘 유도체를 포함하는 향상된 제형에 관한 것이다. 일부 공증된 약물에서 대표적인 활성 성분인 바람직한 프로스타글란딘 유도체는 낮은 수중 용해도를 갖는다. 결과적으로, 현재 시판된 제형은 가용화를 보조하는 화합물, 예를 들어 트라바탄의 경우 폴리옥실 40 하이드로제네이티드 피마자유 또는 잘라탄의 경우 염화 벤즈알코늄을 포함하며, 이러한 화합물들은 환자에게 불편함, 즉 눈의 찌름, 뜨거움 및 가려움을 유발한다고 알려져 있다. 따라서, 적어도 수용성 제형에서, 약물의 제한된 용해도로 인하여 자극적인 용해도 증강제의 첨가에 의지하지 않고는 약학적으로 효과적인 투여량에 도달하기 어렵다. 또한, 수용성 안과학적 사용가능한 부형제에서 쉽게 용해되는 프로스타글란딘 유도체의 고체 투여형을 제조하는 것은 불가능하다. 더욱이, 바람직한 프로스타글란딘 유도체는 국소 안과용으로 사용가능한 pH 값에서 비하전되기 때문에 유도체들은 하전된 각막에 친화력을 나타내지 않고 눈물에 의해 빠르게 씻겨나간다.
본 발명은 선택된 프로스타글란딘 유도체(prostaglandin derivatives) 및 모노 치환되고 양극으로 하전된 β-사이클로덱스트린(cyclodextrins)의 비공유 복합체(non-covalent complex) 및 이를 포함하는 고안압증과 녹내장 치료용 안과학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 복합체는 장기간 안정하고 수용성 부형제에서 높은 가용성이며, 자극적인 용해도 증강제의 사용 없이 약 15㎎/㎖까지 원하는 농도로 약물 투여를 허용한다. 냉동 건조된 복합체는 수용액에서 즉시 용해되기 때문에 고체 투여형으로 사용이 적합하다. 또한, 상기 복합체는 일반적으로 사용되는 안과학적 제형의 pH 값에서 양극으로 하전되며, 이러한 특징은 각막 표면에 약물의 머무름 시간, 결과적으로는 각막에 의한 이의 흡수를 증가시킬 것으로 예상된다. 결과적으로, 프로스타글란딘은 일반적으로 불안정한 반면, 본 발명의 복합체 내의 프로스타글란딘은 안정화된다. 본 발명의 약학적 조성물 내의 다양한 수준으로 치환된 사이클로덱스트린의 혼합물보다 순수한 모노 치환된 사이클로덱스트린의 사용은 정확하고 명백한 화학적 설명이 가능하다.
도 1은 물 및 실온에서의 라타노프로스트-모노-6-데옥시(desoxy)-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린계의 상 용해도 다이어그램(Phase solubility diagram)이다. BCD A56은 모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린이다.
본 발명은 (a) 하기 화학식 1의 일반 구조를 갖는 프로스타글란딘(prostaglandin; PG)의 유도체
Figure pct00001
(여기서, A는 PGA, PGB, PGD, PGE 또는 PGF의 지방족 고리 C8-C12를 나타내며; 상기 알파 사슬은 하기 화학식 2의 구조이고,
Figure pct00002
여기서, R1은 바람직하게는 1-10개의 탄소, 특히 1-6개의 탄소를 갖는 알킬옥시 또는 알킬아미노기이며;
상기 오메가 사슬은 하기 화학식 3으로 나타내고,
Figure pct00003
여기서, B는 단일 결합 또는 이중 결합이고, C는 괄호 안에 표시된 번호의 탄소 원자이고, D는 2-5개, 특히 3개의 탄소 원자를 갖는 탄소 사슬로서, C15는 카르보닐 또는 (S)-OH 치환기를 갖고 C16-C19는 저급 알킬 치환기 또는 바람직하게 H를 가지며, R2는 알킬, 알콕시 및 불화탄소(fluorocarbon)기 중에서 선택된 치환기들을 임의로 갖는 페닐 고리이다.) 및
(b) 하기 화학식 4의 구조를 갖는 모노 치환된 β-사이클로덱스트린의 유도체의 수용성, 비공유 복합체에 관한 것이다.
Figure pct00004
(여기서, n은 6이고, R은 (중성 내지 산성 pH에서) -NH2 +-(CH2)p-OH 또는 -NH2 +-(CH2)p-NH3 +(p는 2-6의 정수)이다.)
본 발명의 바람직한 복합체에서, 상기 프로스타글란딘의 오메가 사슬에서의 B는 단일 결합이고, D는 3개 탄소 원자의 사슬이고, R2는 페닐기이다. 본 발명의 보다 바람직한 복합체에서, 프로스타글란딘의 유도체는 15-디하이드로(dehydro)-17-페닐-18,19,20-트리노르(trinor)-PGF2 α-이소프로필에스테르, 13,14-다이하이드로(dihydro)-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGA2-이소프로필에스테르, 15-(R)-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2 α, 라타노프로스트(latanoprost), 비마토프로스트(bimatoprost) 또는 트라보프로스트(travoprost)이다. 더욱 더 바람직한 복합체에서, 프로스타글란딘의 유도체는 라타노프로스트, 비마토프로스트 또는 트라보프로스트이고, 가장 바람직한 복합체에서는 라타노프로스트이다. 바람직한 β-사이클로덱스트린의 유도체는 C6 치환기 R이 -NH2 +-(CH2)3-NH3 + 또는 -NH2 +-(CH2)3-OH인 것이다. 본 발명의 바람직한 복합체에서, 사이클로덱스트린 유도체 및 프로스타글란딘 유도체는 1:1 내지 30:1, 가장 바람직한 복합체에서는 5:1 내지 10:1의 몰비로 존재한다.
본 발명은 또한 사이클로덱스트린 유도체 및 프로스타글란딘 유도체의 수용성, 비공유 복합체의 1종 및 안과학적으로 사용가능한 부형제를 포함하는 고안압증 및 녹내장의 국소 치료를 위한 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 프로스타글란딘은 안압을 감소시키기 충분한 유효량으로 함유된다. 치료용 조성물에 이용된 본 발명의 바람직한 복합체에서, 상기 프로스타글란딘의 오메가 사슬 내의 B는 단일 결합이고, D는 3개 탄소 원자의 사슬이고, R2는 페닐기이다. 보다 바람직한 복합체에서, 프로스타글란딘의 유도체는 15-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2 α-이소프로필에스테르, 13,14-다이하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGA2-이소프로필에스테르, 15-(R)-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2 α, 라타노프로스트, 비마토프로스트 또는 트라보프로스트이다. 더욱 더 바람직한 복합체에서, 프로스타글란딘 유도체는 라타노프로스트, 비마토프로스트 또는 트라보프로스트이고, 가장 바람직한 복합체에서는 라타노프로스트이다. 바람직한 β-사이클로덱스트린의 유도체는 C6 치환기 (R)이 -NH2 +-(CH2)3-NH3 + 또는 -NH2 +-(CH2)3-OH인 것이다. 치료용 조성물의 제조에 이용된 본 발명의 바람직한 복합체에서, 사이클로덱스트린 유도체 및 프로스타글란딘 유도체는 1:1 내지 30:1, 가장 바람직한 복합체에서는 5:1 내지 10:1의 몰비로 존재한다. 상기 안과학적으로 사용가능한 부형제는 하나 이상의 안과학적으로 사용가능한 염, 등장화제(isotonic agent) 및 완충제 또는 그 밖의 pH 조절제를 포함하는 수용액이다. 특정 구현예에서, 치료용 조성물은 점도 증강제(viscosity-increasing agent), 무자극 보존제(non-irritating preservative) 또는 항산화제(anti-oxidant)를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 환자 눈에 드랍 와이즈(drop-wise) 방식으로 본 발명에 따른 치료용 조성물을 제공할 수 있는 용기(container)에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 상기 용기는 둘 이상의 구획으로 분리되고, 여기서 한 구획은 본 발명의 수용성, 비공유 복합체를 건조 형태로 포함하고 다른 구획은 안과학적으로 사용가능한 부형제를 포함하며, 두 구획의 내용물의 혼합을 유발하여 본 발명의 치료용 조성물을 형성하기 위한 도구를 포함한다. 또한, 본 발명은 둘 이상의 용기를 포함하는 키트(kit)를 제공한다. 관련 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 수용성, 비공유 복합체를 건조 형태로 포함하는 제 1 용기 및 안과학적으로 사용가능한 부형제를 포함하는 제 2 용기로 구성된 키트에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 본 발명에 따른 치료용 조성물을 환자 눈에 국소 적용하는 것을 포함하는 환자 눈의 녹내장 및 고안압증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 프로스타글란딘 유도체의 군 중 일부와 모노 치환된 β-사이클로덱스트린의 군 중 일부를 포함하는 비공유 복합체, 상기 복합체를 포함하는 증가된 안압과 녹내장의 국소 치료를 위한 치료용 조성물 및 증가된 안압과 녹내장의 치료를 위한 상기 치료용 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 비공유 복합체는 모노 치환된 β-사이클로덱스트린을 일반적으로 20-100mM 농도로 물에 용해하여 제조될 수 있다. 상기 용액에 본 발명의 프로스타글란딘 유도체가 적절한 양으로 첨가되고, 이 현탁액은 바람직하게 24h 내지 72h의 기간 동안 주위 온도 내지 70℃의 온도로 암흑에서 교반된다. 주위 온도와 가까운 온도가 바람직하다. 프로스타글란딘 유도체의 적절량은 사이클로덱스트린 대 프로스타글란딘의 몰비가 1:1 내지 30:1, 가장 바람직하게는 5:1 내지 10:1인 양이다. 소량의 용해되지 않는 프로스타글란딘 유도체를 포함하는 생성 용액을 원심 분리하고, 이어서 0.45㎛ 필터를 통과시킨다. 이 단계는 임의의 용해되지 않은 프로스타글란딘을 제거한다. 마지막으로, 냉동 건조에 의해 고체 복합물을 회수한다.
본 발명의 복합체에 포함될 수 있는 프로스타글란딘 유도체는 하기 화학식 1의 일반 구조이다.
[화학식 1]
Figure pct00005
(여기서, A는 PGA, PGB, PGD, PGE 또는 PGF의 지방족 고리 C8-C12를 나타내고; 상기 알파 사슬은 하기 화학식 2의 구조이고,
[화학식 2]
Figure pct00006
여기서, R1은 바람직하게는 1-10개의 탄소, 특히 1-6개의 탄소를 갖는 알킬옥시 또는 알킬아미노기이며;
상기 오메가 사슬은 하기 화학식 3으로 나타내고,
[화학식 3]
Figure pct00007
여기서, B는 단일 결합 또는 이중 결합이고, C는 괄호 안에 표시된 번호의 탄소 원자이고, D는 2-5개, 특히 3개의 탄소 원자를 갖는 탄소 사슬로서, C15는 카르보닐 또는 (S)-OH 치환기를 갖고 C16-C19는 저급 알킬 치환기 또는 바람직하게 H를 가지며, R2는 알킬, 알콕시 및 불화탄소(fluorocarbon)기 중에서 선택된 치환기들을 임의로 갖는 페닐 고리이다.)
바람직한 프로스타글란딘 유도체로는
Figure pct00008
15-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2 α-이소프로필에스테르(화학식 5)
Figure pct00009
13,14-다이하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGA2-이소프로필에스테르(화학식 6)
Figure pct00010
15-(R)-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2 α-이소프로필에스테르(화학식 7)
Figure pct00011
13,14-다이하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2 α-이소프로필에스테르(화학식 8)가 라타노프로스트로 알려져 있고,
Figure pct00012
17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2 α-에틸아마이드(화학식 9)가 비마토프로스트로 알려져 있고,
Figure pct00013
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-17,18,19,20-테트라노르-PGF2 α-이소프로필에스테르(화학식 10)가 트라보프로스트로 알려져 있다.
가장 바람직한 프로스타글란딘 유도체는 라타노프로스트이다. 본 발명의 프로스타글란딘 유도체 및 이들의 합성 방법은 전체가 본원의 참고 문헌으로 통합된 미국 출원 번호 제5,422,368호, 제5,510,383호, 제5,688,819호 및 제6,403,649호에 기재되어 있거나 또는 당업계에 공지되어 있다. 라타노프로스트, 비마토프로스트 및 트라보프로스트를 포함하는 본 발명의 프로스타글란딘 유도체는 케이맨 화학 회사(Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI)로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 복합체에 포함될 수 있는 모노 치환된 β-사이클로덱스트린 유도체는 하기 화학식 4의 일반 구조를 갖는다.
[화학식 4]
Figure pct00014
(여기서, n은 6이고, R은 (산성 pH에서) -NH2 +-(CH2)p-OH 또는 -NH2 +-(CH2)p-NH3 +(p는 2-6의 정수)이다.)
모노 치환된 사이클로덱스트린 유도체 및 이들의 합성 방법은 전체가 본원에 참고 문헌으로 통합된 국제 특허 출원 PCT/FR94/01501 및 미국 출원 제5,760,017호에 기재되어 있다. 상기 사이클로덱스트린은 바이오사이덱스 에스에이에스(BioCydex SAS, Poitiers, France)로부터 얻을 수 있다.
환자 눈에 국소 적용을 위한 치료용 조성물은 프로스타글란딘 유도체와 사이클로덱스트린 유도체의 유효량으로 구성된 다량의 복합체를 안과학적으로 사용가능한 부형제에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 치료용 조성물 내 본 발명에 따른 프로스타글란딘 유도체의 유효량은 환자의 안압 감소를 초래하고 정기적으로 투여될 경우 장기간 감소된 안압을 유지할 수 있는 양이다. 바람직하게, 상기 유효량은 치료전 측정된 압력에 비교하여 약 15% 내지 30%의 안압 감소를 유발하거나 또는 안압을 10-21mm Hg의 정상 범위 내의 값으로 회복시키는 양이다. 안압의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있다. 골드만 토노메트리(Goldman tonometry)가 가장 널리 사용되는 방법이다. 프로스타글란딘 유도체의 유효량은 눈 및 국소 투여당 0.1㎍ 내지 30㎍이고, 국소 적용은 일반적으로 하루에 1회 또는 2회를 넘지 않는 빈도로 실시된다. 바람직하게, 상기 프로스타글란딘 유도체의 유효량은 1㎍ 내지 10㎍이다.
프로스타글란딘 유도체 및 사이클로덱스트린 유도체로 구성된 본 발명의 복합체와 사용되기 적합한 안과학적으로 사용가능한 부형제는 하나 이상의 안과학적으로 사용가능한 염, 등장화제 및 완충제 또는 그 밖의 pH 조절제를 포함하는 수용액이다. 안과학적으로 사용가능한 염은 본 발명의 국소 치료용 조성물의 활성을 감소시키지 않고, 약학적 조성물의 일부로 투여될 경우 환자 눈에 해롭거나 불리한 효과를 부여하지 않으며 부정적인 전신성 효과가 없는 임의의 염이다. 상기 안과학적 사용가능한 부형제는 등장화제 및 완충제 또는 그 밖의 pH 조절제를 더 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 바람직한 pH(약 3.5 내지 8.0) 및 삼투압(약 260 내지 320mosm/L) 범위의 달성을 위하여 첨가될 수 있다. 적절한 완충제의 예는 아세테이트, 보레이트, 카보네이트, 시트레이트 및 인산염 완충제이다. 상기 완충제들은 치료용 조성물에 0.01 내지 1.0%(w/v)의 농도로 들어간다. 등장화제는 당업계에 공지된 것, 예를 들어 만니톨, 덱스트로오스, 글루코오스 및 염화 나트륨 또는 기타 전해물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, 상기 등장화제는 글루코오스 또는 염화 나트륨이다. 상기 등장화제는 약학적 조성물에 눈물과 동일 또는 본래 동일한 삼투압을 부여하는 양으로 사용될 수 있다. 수용액에서의 등장화제의 농도는 사용된 특정 등장화제의 특성에 의존하고 약 0.1 내지 10% 범위일 수 있다. 글루코오스가 사용될 경우, 바람직하게 1 내지 5% w/v, 보다 바람직하게 5% w/v의 농도로 사용된다. 상기 등장화제가 염화 나트륨일 경우, 바람직하게는 1% w/v까지, 보다 바람직하게는 0.9% w/v까지의 양으로 사용된다.
다양한 용도를 위해 제형화될 경우, 본 발명의 치료용 조성물은 무자극 보존제를 더 포함할 수 있다. 안과학적으로 사용가능한 보존제의 예는 트리아미노-디프로필렌 코코일아마이드, 트리아미노-디프로필렌 올레일아마이드, 폴리헥사메틸렌 비구아니딘, 안정화된 옥시클로로 복합체(퓨리트알(PuriteR)로 알려짐), 페닐머큐릭 아세테이트, 클로로부탄올, 소르브산, 클로르헥시딘, 벤질 알콜, 파라벤 및 티메로살이다. 일반적으로, 상기 보존제는 약 0.001 내지 1.0%의 농도로 함유된다. 치료용 조성물이 보존제를 함유할 경우, 에데테이트(edetate)의 염과 같은 적절한 킬레이트제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 치료용 조성물은 점도 증강제 또는 농후제(thickening agent)를 더 포함할 수 있다. 바람직한 농후제는 셀룰로오스 및 셀룰로오스-유도체 농후제, 예를 들어 알킬 셀룰로오스 및 하이드록시알킬 셀룰로오스이다. 이러한 종류의 농후제의 예는 메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들어, 일본 및 미국 약전에 명시된 바와 같이 2208번 또는 2906번)이다. 다른 농후제는 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐 폴리머 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 폴리비닐 폴리머의 예는 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 알콜이고, 폴리비닐피롤리돈의 예는 폴리-N-비닐피롤리돈 및 비닐피롤리돈 코폴리머이다.
본 발명의 치료용 조성물은 항산화제를 더 포함할 수 있다. 안과학적으로 사용가능한 항산화제는 메타중아황산 나트륨, 티오황산 나트륨, 아세틸 시스테인, 부틸레이티드 하이드록시아니솔 및 부틸레이티드 하이드록시톨루엔을 포함한다. 항산화제는 눈의 자극을 유발하는 농도 미만으로 포함되어야 한다. 일반적으로, 항산화제의 농도는 약 0.0001 내지 0.01%(w/v)의 범위 내에 있어야만 눈에 자극을 방지한다. 또는, 상기 조성물은 질소 하에서, 선택적으로는 자유 산소 제거제(예를 들어, Fe)의 존재 하에 저장될 수 있다.
본 발명의 치료용 조성물은 상기 목적에 적합한 용기로부터 방울씩 제공될 수 있다. 상기 용기는 안과학적 용도에 적합한 크기로 각각의 방울들을 제공하기 적합한 임의의 용기이다. 적합한 용기는 또한 본 발명의 치료용 조성물의 단일 투여량을 보유하고, 환자의 한쪽 또는 양쪽 눈에 단일 투여될 동안 하나 이상의 방울로서 이의 투여량을 제공할 수 있는 용기이다. 또는, 적합한 용기는 둘 이상의 구획, 본 발명의 건조 비공유 복합체를 포함하는 한 구획과 안과학적으로 사용가능한 부형제를 포함하는 다른 한 구획을 가질 수 있으며, 이러한 두 개의 구획은 본 발명의 치료용 조성물을 형성하기 위한 적당한 시기에 연결된다. 본 발명의 치료용 조성물은 또한 둘 이상의 상기 용기를 포함하는 키트의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 치료용 조성물을 제공하기 위한 또 다른 키트는 본 발명의 건조 비공유 복합체를 포함하는 용기 및 안과학적으로 사용가능한 부형제를 포함하는 다른 용기를 포함할 수 있다.
본 발명의 치료용 조성물은 고안압증 및 녹내장의 치료를 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 환자는 필요한 눈의 한쪽 또는 양쪽에 치료용 조성물의 하나 또는 두 개의 방울(약 30㎕의 부피에 상응함)을 매일 투여한다. 눈마다 전달되는 프로스타글란딘 유도체의 양은 0.1 내지 30㎍, 바람직하게는 1 내지 10㎍이다. 일반적으로, 치료하는 의사는 환자를 관찰하고 안압을 감소시키는 약물 요법(drug regimen)의 효능을 결정한다. 이러한 관찰을 기반으로, 투여량과 투여의 빈도가 최적화될 수 있다. 본 발명의 치료용 조성물은 단일 약물 또는 다른 항-녹내장 약물과의 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료 요법은 본 발명의 조성물 및 적절한 α-아드레날린성 작용제 또는 국소성 또는 전신성 탄소 탈수 효소 억제제(carbonic anhydrase inhibitor)를 혼합할 수 있다. 티몰롤(timolol)과 같은 β-아드레날린성 길항제와본 발명의 조성물의 조합은 또한 치료 효능을 강화시킴이 발견되었다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 실시예는 당업계의 숙련인에게 설명을 제공하기 위함이며 청구항에 기재된 바와 같이 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 그러므로, 본 발명은 제공된 실시예에 의해 한정되지 않으며, 본원에 기재된 결과로서 명백한 임의의 모든 변형이 가능하다.
실시예
실시예 1: 라타노프로스트의 가용화
수집되어있는 비치환된, 모노 치환된 사이클로덱스트린들을 스크리닝하여 라타노프로스트의 가용화력이 가장 높은 사이클로덱스트린 유도체를 확인하였다. 복합화는 사이클로덱스트린 유도체와 라타노프로스트를 각각 115.58mM, 23.12mM의 농도에 상응하는 사이클로덱스트린 유도체 대 라타노프로스트의 5:1 몰비로 초순수에서 실시되었다. 라타노프로스트가 광, 고온 및 산화에 민감하다고 알려져 있기 때문에 실험은 암흑, 질소 대기 하의 실온에서 실시되었다. 선택적인 결과를 표 1에 나타내었다. 글루코오스 유닛의 단일 C6 위치에 -NH2 +-(CH2)p-NH3 + 또는 -NH2 +-(CH2)p-OH(p는 2 내지 6) 종류의 치환기를 포함하는 β-사이클로덱스트린의 이용은 모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린 및 모노-6-데옥시-6-아미노프로판올-β-사이클로덱스트린의 예와 같은 라타노프로스트의 수중 용해도의 극적인 증가를 초래함을 알 수 있었다. 형성된 비공유 복합체는 상기 사이클로덱스트린 유도체 및 라타노프로스트를 5:1의 몰비로 함유한다. 실험된 다른 종류의 모노 치환된 사이클로덱스트린은 라타노프로스트의 수중 용해도를 유사한 정도로 증가시키지 못하였다.
라타노프로스트의 가용화
사이클로덱스트린 유도체 복합체 내의 사이클로덱스트린:라타노스로스트 질량비 복합체 내의 사이클로덱스트린:라타노프로스트 몰비 라타노프로스트의 최대 용해도 (㎎/㎖) 용해도 증가(S/S0)
무첨가 N/A N/A 0.045(Exp. S0) N/A
β-사이클로덱스트린1 59 0.255 5.67
α-사이클로덱스트린2 >50 <0.200 <4.44
모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린3 14 5 9.57 213
모노-6-데옥시-6-아미노프로판올-β-사이클로 덱스트린4 14 5 10.2 227
모노-6-데옥시-6-메틸티오우레이도-β-사이클로 덱스트린5 106 38 1.30 28.9
모노앤하이드로-β-사이클로덱스트린6 65 25 2.00 44.4
1:β-사이클로말토헵타오스, 2: α-사이클로말토옥타오스, 3: 6Ⅰ-(3-아미노-프로필아미노)-6Ⅰ-데옥시사이클로말토헵타오스, 4: 6Ⅰ-(3-하이드록시-프로필아미노)-6-Ⅰ데옥시사이클로말토헵타오스, 5: 6Ⅰ-(메틸티오우레이도-6Ⅰ-데옥시사이클로말토헵타오스, 6:3Ⅰ,6Ⅰ-앤하이드로사이클로말토헵타오스
실시예 2: 50 mM 모노-6- 데옥시 -6- 디아미노프로필 -β- 사이클로덱스트린 , 모노-6-데옥시-6- 아미노프로판올 -β- 사이클로덱스트린 또는 물에서의 라타노프로스트 , 비마토프로스트 및 트라보프로스트의 용해도
프로스타글란딘 유도체의 가용화
프로스타글란딘 유도체 물 50mM 모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린 50mM 모노-6-데옥시-6-아미노프로판올-β-사이클로덱스트린
라타노프로스트(g/lt) 0.089 5.90±0.06 5.72±0.08
비마토프로스트(g/lt) 3.019 10.68±0.67 10.77±0.05
트라보프로스트(g/lt) 0.032 4.94±0.13 4.95±0.02
실시예 3: 복합화의 특징: 라타노프로스트 - 사이클로덱스트린 복합체
115mM 모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 용액 내에서 게스트 분자, 즉 라타노프로스트의 최대 용해도에 도달하기 위해 필요한 최소 시간 주기를 결정하였다. 라타노프로스트의 첨가에 이어서, 생성된 현탁액을 5분 동안 초음파 분해시킨(ultrasonicated) 후, 실온, 암흑에서 48시간 동안 자석으로 교반하였다. 0, 1, 3, 6, 12, 24 및 48시간에 분취량(Aliquot)을 추출하였다. 각각의 분취량을 0.45㎛ PVDF(밀리포어/왓트맨) 막으로 여과시키고, HPLC에 의한 라타노프로스트의 정량 분석을 위하여 여과물을 희석시켰다. 이 결과는 용해도 평형이 약 24시간에 도달함을 나타내었다. 그 이후의 실험은 평형의 24시간 후에 실시되었다.
상 용해도 다이어그램(phase solubility diagram)은 증가된 농도의 모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린의 존재 하에 라타노프로스트의 용해도 증가를 평가하기 위해 고안되었다. 실험은 다양한 농도에서 함유물의 화학량론을 평가하고 라타노프로스트-사이클로덱스트린 유도체 복합체의 제조(물, 실온에서)를 위한 최적의 몰비를 결정하는 것을 목적으로 한다. 결과(도 1)는 약 20mM 이상의 라타노프로스트의 농도에서는 5:1 내지 2mM 미만의 라타노프로스트의 농도에서는 약 8:1 범위의 최적 비율을 나타내었다.
실시예 4: 라타노프로스트 - 사이클로덱스트린 복합체의 단기간 안정성
라타노프로스트의 수용성 용해도가 농도와 온도에 영향을 받지 않는 상태를 한정하기 위하여 실험을 실시하였다. 물에서의 라타노프로스트-모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린 복합체는 사이클로덱스트린과 라타노프로스트를 각각 5:1, 6:1, 7:1 및 8:1로 포함하도록 제조하였다. 여과에 이어, 복합체를 냉동 건조하여 건조시켰다. 다른 복합체들을 물에 다른 농도로 용해시키고, 실온 또는 60℃에서 7일 동안 저장하였다. 정기적인 간격으로 분취량을 획득하여 여과, 희석하고 HPLC에 의하여 라타노프로스트의 정량 분석을 실시하였다. 결과는 라타노프로스트의 고농도(10㎎/㎖에 가까움)에서는 5:1 및 6:1 복합체에서 라타노프로스트 농도의 감소가 있었으나, 저농도(50㎍/㎖)에서는 없음을 나타내었다. 반면, 7:1 및 8:1 복합체는 전체 관찰 기간에 걸쳐 모든 농도와 두 개의 온도에서 안정하였다.
실시예 5: 고체 라타노프로스트 - 사이클로덱스트린 복합체의 특성
상기한 바와 같이 라타노프로스트 및 모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린의 고체 비공유 복합체를 물에서 복합화로 수득하였다. 모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린의 용액을 물에서 제조하였다. 라타노프로스트를 첨가하여 라타노프로스트 대 사이클로덱스트린의 1:8 화학량론을 얻었다. 이렇게 얻은 용액을 실온, 암흑에서 24시간 동안 교반하였다. 여과 후, 투명한 용액을 냉동 건조하여 건조시켰다. 결과 생성물은 저밀도의 박편으로 된 흰색 분말이었다. 복합체의 분취량을 HPLC에 의한 정량 분석을 위하여 물에 재용해하였다. HPLC에 의해 결정된 상기 복합체의 기본 특성을 표 3에 기재하였다.
라타노프로스트-모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린 복합체
몰비(라타노프로스트: 사이클로덱스트린 유도체) 1:8.3
질량비 1:23.1
복합체의 용해도 한계치 370㎎/㎖
라타노프로스트의 용해도 한계치 16.1㎎/㎖
실시예 6: 복합화된 라타노프로스트의 안정성
라타노프로스트-모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린 복합체를 상기 실시예에 기재된 바와 동일하게 제조하였다. 복합체를 물에 용해시켜 각각 15㎎/㎖ 및 7.5㎎/㎖의 라타노프로스트를 함유하는 용액(pH 6.7) 또는 표준 등장성 인산염 완충액(pH 6.7)에 50㎍/㎖의 라타노프로스트를 함유하도록 제조하였다. 인산염 완충액에서 50㎍/㎖의 대조 용액이 또한 제조되었다. 상기 용액 1㎖들을 프리-스코어(pre-scored) 밀폐 열-포장된 앰풀로 전달하였고, 포장된 앰풀을 실온, 37℃ 또는 60℃에서 자연광의 존재 또는 부재하에서 총 30일 동안 저장하였다. 분취량을 주기적으로 추출하고, UV 다이오드 어레이 검출기(210nm) 또는 증기화 광산란 검출기(ELSD)를 모두 사용하는 HPLC로 분석하였다. ELSD를 사용하여 얻은 결과를 표 4에 나타내었다. 그 결과는 본래 라타노프로스트 및 분해(degradation) 생성물(라타노프로스트의 유리산 형태로 추측됨)의 합계 퍼센트에 대한 저장 30일 후 잔여하는 본래 라타노프로스트의 상대량을 나타낸다. 복합화된 라타노프로스트, 특히 고농도의 복합화된 라타노프로스트는 온도 및 광의 모든 조건 하에서 안정한 반면, 비복합화된 라타노프로스트(대조 용액)는 특히 25℃에서 불안정성을 나타냄이 관찰되었다. 이러한 불안정성은 이전에 관측되어 있었다(Morgan (2001) J. Glaucoma 10, 401-405; Yusuke Sakai (2005) Int. J. Pharmaceutics 305, 176-179. 국제 특허 출원 WO 2004/024164).
라타노프로스트-모노-6-데옥시-6-아미노프로판올-β-사이클로덱스트린 복합체의 안정성을 확인하기 위하여 유사한 실험을 실시하였다. 표 5는 본 실험의 결과를 포함한다. 상기한 실험에서 관측된 바와 같이, 복합화된 라타노프로스트, 특히 고농도의 복합화된 라타노프로스트는 온도 및 광의 모든 조건 하에서 두드러지게 안정함을 발견하였다. 복합화 및 비복합화된 라타노프로스트의 불일치는 25℃에서 극적으로 나타났으며, 이 온도에서 복합화된 라타노프로스트는 극미한 분해가 있는 반면, 비복합화된 라타노프로스트는 많은 분해가 발생하였다.
저장 30일 후 비복합화된 라타노프로스트 및 모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린과 복합화된 라타노프로스트의 HPLC 분석
제형 저장 조건 30일 후 라타노프로스트의 상대면적(%)
온도(℃) 노출
pH 6.7의 증류수에서 모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린으로 가용화된 15g/l 라타노프로스트 25 광 100
암흑 100
37 광 100
암흑 100
60 광 99.0
암흑 99.0
pH 6.7의 증류수에서 모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린으로 가용화된 7.5g/l 라타노프로스트 25 광 99.9
암흑 100
37 광 99.5
암흑 99.9
60 광 98.4
암흑 98.7
표준 등장성 인산염 완충액에서 모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린으로 가용화된 50㎎/l 라타노프로스트 25 광 100
암흑 100
37 광 100
암흑 100
60 광 93.0
암흑 98.8
표준 등장성 인산염 완충액에서의 라타노프로스트 25 광 76.9
암흑 85.9
37 광 99.8
암흑 100
60 광 94.7
암흑 98.5
시료 분석 및 정량을 P680 펌프, ASI-100 자동화 주입기, TCC-100 컬럼 오븐, UVD340U 다이오드 어레이 검출기, 폴리머 실험 증기화 광산란 검출기(PL-ELS 2100), 머크 크로몰리쓰(Chromolith)® 성능 RP-18 엔드캡 (100-4.6 mm) 컬럼 및 머크 크로몰리쓰® 가드 카트리지 RP-18e (5-4.6 mm)가 장착된 주문 제작 다이오넥스 서미트 듀얼-그라디언트(Dionex Summit Dual-Gradient) HPLC 시스템에서 실시하였다. 이동상은 HPLC-등급 아세토나이트릴 및 물로부터 제조되고 100㎕/ℓ의 농도로 TFA에 의해 산성화되었다. 아세토나이트릴/물의 구배를 하기와 같이 설정하였다: 10분에 10/90으로부터 90/10으로; 2분 동안 안정, 이어서 0.5분에 10/90으로; 마지막으로 2.5분 동안 안정. 유속은 1㎖/min이었다. 컬럼 오븐의 온도는 30℃로 설정하였따. 주입 부피는 20㎕이었다. 모든 크로마토그래프 데이터 관리는 크로밀리언(Chromeleon) 소프트웨어의 6.7 버젼(다이오넥스, 미국)에 의해 보증되었다.
저장 30일 후, 비복합화된 라타노프로스트와 모노-6-데옥시-6-아미노프로판올-β-사이클로덱스트린("사이클로덱스트린")과 복합화된 라타노프로스트의 HPLC 정량 분석
라타노프로스트의 사이클로덱스트린 복합체 또는 라타노프로스트의 수용액 라타노프로스트 농도(g/lt) 온도(℃) 노출 0일째 복합체 내의 라타노프로스트(g/lt)[또는 수용액 내의 라타노프로스트*] 30일째 복합체 내의 라타노프로스트(g/lt) [또는 수용액 내의 라타노프로스트*] 30일째 라타노프로스트의 분해 생성물(약물과 분해 생성물 합계의 %)
사이클로덱스트린 복합체 9 25 광 8.77 +/- 0.399 8.64 +/- 0.329 0
사이클로덱스트린 복합체 9 25 암흑 8.77 +/- 0.399 8.64 +/- 0.307 0
사이클로덱스트린 복합체 9 37 광 8.77 +/- 0.399 8.40 +/- 0.606 0
사이클로덱스트린 복합체 9 37 암흑 8.77 +/- 0.399 8.66 +/- 0.123 0
사이클로덱스트린 복합체 9 60 광 8.77 +/- 0.399 8.66 +/- 0.791 0
사이클로덱스트린 복합체 9 60 암흑 8.77 +/- 0.399 8.59 +/-0.149 0
사이클로덱스트린 복합체 1 25 광 0.94 +/- 0.050 0.93 +/- 0.050 0
사이클로덱스트린 복합체 1 25 암흑 0.94 +/- 0.050 0.94 +/- 0.007 0
사이클로덱스트린 복합체 1 37 광 0.94 +/- 0.050 0.91 +/- 0.552 0
사이클로덱스트린 복합체 1 37 암흑 0.94 +/- 0.050 0.94 +/- 0.087 0
사이클로덱스트린 복합체 1 60 광 0.94 +/- 0.050 0.85 +/- 0.011 0
사이클로덱스트린 복합체 1 60 암흑 0.94 +/- 0.050 0.76 +/- 0.239 0
사이클로덱스트린 복합체 0.05 25 광 0.050 +/- 0.004 0.029 +/- 0.007 0.63
사이클로덱스트린 복합체 0.05 25 암흑 0.050 +/- 0.004 0.013 +/- 0.009 0.24
사이클로덱스트린 복합체 0.05 37 광 0.050 +/- 0.004 0.048 +/- 0.001 0
사이클로덱스트린 복합체 0.05 37 암흑 0.050 +/- 0.004 0.048 +/- 0.023# 0#
사이클로덱스트린 복합체 0.05 60 광 0.050 +/- 0.004 0.027 +/- 0.001 3.40
사이클로덱스트린 복합체 0.05 60 암흑 0.050 +/- 0.004 0.025 +/- 0.010 2.40
수용액 25 광 0.063 +/- 0.003 0.006 +/- 0.004 77.9
수용액 25 암흑 0.063 +/- 0.003 0.002 +/- 0.001 93.4
수용액 37 광 0.063 +/- 0.003 0.061 +/- 0.003 0
수용액 37 암흑 0.063 +/- 0.003 0.051 +/- 0.001 0
수용액 60 광 0.063 +/- 0.003 0.043 +/- 0.007 0
수용액 60 암흑 0.063 +/- 0.003 0.058 +/- 0.002 0
실험은 pH 5.0의 인산염-시트레이트 완충액 내에서 실시함. #15일 측정.
실시예 7: 염색된 토끼에서의 라타노프로스트 - 사이클로덱스트린 복합체의 투여 이후 라타노프로스트의 눈 침투 및 활성
36마리 염색된 토끼(Fauve de Bourgogne 종, 수컷, 2-2.5kg)를 임의로 9 마리씩 4개의 처리군으로 나눴다. 각 처리군들은 라타노프로스트 제형의 최종 투여 후 희생되는 세 가지 선택된 시점(15min, 1h 및 2h)에 상응하도록 3 마리씩 3개의 소그룹으로 나눴다. 상기 동물은 각 눈에 20분 주기 내 각각 50㎕ 의 실험 제형이 5회 점적 주입되었다. 상기 기간이 지난 후, 동물을 희생시켰다. 수용성 체액을 샘플링하고, LC/MS 방법을 이용하여 라타노프로스트와 라타노프로스트의 산성 형태(라타노프로스트의 활성화된 형태)를 분석하였다. 시험 물질은 다음과 같다:
1. 600㎍/㎖의 라타노프로스트를 함유하는 라타노프로스트-모노-6-데옥시-아미노프로판올-β-사이클로덱스트린 복합체의 수용액 (1:5 몰비)
2. 200㎍/㎖의 라타노프로스트를 함유하는 라타노프로스트-모노-6-데옥시-아미노프로판올-β-사이클로덱스트린 복합체의 수용액 (1:5 몰비)
3. 20㎍/㎖의 라타노프로스트를 함유하는 라타노프로스트-모노-6-데옥시-아미노프로판올-β-사이클로덱스트린 복합체의 수용액 (1:5 몰비)
4. 라타노프로스트 50㎍/㎖를 함유하는 라타노프로스트의 상품화된 수용성 제형(잘라탄R)
표 6은 수용성 체액 내에서 라타노프로스트의 활성화된 형태(산)의 측정 결과를 나타내고, 표 7은 라타노프로스트에 상응하는 데이터를 나타낸다.
라타노프로스트의 산성 형태의 함량(수용성 체액의 ng/㎖)
최종 주입 후 시간(h) 시험 물질 1 시험 물질 2 시험 물질 3 시험 물질 4
0.25 971 +/- 406 255 +/- 59.6 99.4 +/- 37.2 72.1 +/- 25.5
1 1510 +/- 582 509 +/- 139 212 +/- 48.7 162 +/- 39.3
2 1560 +/- 275 496 +/- 133 165 +/- 33.9 169 +/- 31.0
라타노프로스트의 함량(수용성 체액의 ng/㎖)
최종 주입 후 시간(h) 시험 물질 1 시험 물질 2 시험 물질 3 시험 물질 4
0.25 ND* ND ND ND
1 ND ND ND ND
2 ND ND ND ND
*ND는 검출되지 않음. 검출 한계는 투명한 체액의 10ng/㎖임.
상기 표 6의 데이터는 라타노프로스트-모노-6-데옥시-6-아미노프로판올-β-사이클로덱스트린 복합체의 형태로 투여된 라타노프로스트가 상품화된 수용성 제형보다 적어도 2.5배 눈에 침투하는 것을 나타내었다. 표 7에서의 데이터와 비교하면, 사이클로덱스트린 복합체로부터 전달된 라타노프로스트는 침투 동안 또는 침투 직후에 활성 형태로 완전히 전환되었다. 이러한 결과로 치료적으로 효과적인 라타노프로스트의 안구 내 농도는 라타노프로스트가 본 발명의 사이클로덱스트린 복합체로 투여될 경우 라타노프로스트의 투여량을 충분히 감소시킬 수 있으며, 라타노프로스트로 인해 감소된 외부 부작용을 예상할 수 있었다. 또는, 필요한 경우 본 발명의 라타노프로스트-사이클로덱스트린 복합체가 증가된 농도로 투여되어 시판된 수용성 제형의 투여시 얻어지는 라타노프로스트산의 안구 내 농도보다 여러 배 높은 농도를 얻을 수 있다.
실시예 8: 증가된 안압 및 녹내장 치료에 유용한 국소 투여용 대표적인 치료 조성물
성분 % w/v
본 발명의 프로스타글란딘 유도체 0.002-0.06
본 발명의 사이클로덱스트린 유도체 0.0046-1.38
NaOH/HCl q.s. pH 3.5-8.0
정제수 q.s. 100㎖
실시예 9: 증가된 안압과 녹내장의 국소 치료에 유용한 라타노프로스트를 포함하는 대표적인 치료용 조성물
성분 % w/v
라타노프로스트 0.002-0.06
모노-6-데옥시-6-아미노프로판올-β-사이클로덱스트린 0.0046-1.38
NaOH/HCl q.s. pH 3.5-8.0
정제수 q.s. 100㎖
실시예 10: 증가된 안압과 녹내장의 국소 치료에 유용한 바람직한 치료용 조성물
성분 % w/v
라타노프로스트 0.005
모노-6-데옥시-6-아미노프로판올-β-사이클로덱스트린 0.115
NaOH/HCl q.s. pH 5.5
정제수 q.s. 100㎖
실시예 11: 증가된 안압과 녹내장의 국소 치료에 유용한 보다 바람직한 치료용 조성물
성분 % w/v
라타노프로스트 0.005
모노-6-데옥시-6-아미노프로판올-β-사이클로덱스트린 0.115
폴리헥사메틸렌 비구아니딘 0.005
에데테이트 디소듐 0.01
염화나트륨 0.9
NaOH/HCl q.s. pH 5.5
정제수 q.s. 100㎖
실시예 12: 증가된 안압과 녹내장의 국소 치료에 유용한 보다 바람직한 치료용 조성물
성분 % w/v
라타노프로스트 0.005
모노-6-데옥시-6-디아미노프로필-β-사이클로덱스트린 0.115
폴리헥사메틸렌 비구아니딘 0.005
염화나트륨 0.9
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5
에데테이트 디소듐 0.01
NaOH/HCl q.s. pH 5.5
정제수 q.s. 100㎖

Claims (26)

  1. (a) 하기 화학식 1의 일반 구조를 갖는 프로스타글란딘의 유도체
    [화학식 1]
    Figure pct00015

    (여기서, A는 PGA, PGB, PGD, PGE 또는 PGF의 지방족 고리 C8-C12를 나타내며; 상기 알파 사슬은 하기 화학식 2의 구조이고,
    [화학식 2]
    Figure pct00016

    여기서, R1은 바람직하게는 1-10개의 탄소, 특히 1-6개의 탄소를 갖는 알킬옥시 또는 알킬아미노기이며;
    상기 오메가 사슬은 하기 화학식 3으로 나타내고,
    [화학식 3]
    Figure pct00017

    여기서, B는 단일 결합 또는 이중 결합이고, C는 괄호 안에 표시된 번호의 탄소 원자이고, D는 2-5개, 특히 3개의 탄소 원자를 갖는 탄소 사슬로서, C15는 카르보닐 또는 (S)-OH 치환기를 갖고 C16-C19는 저급 알킬 치환기 또는 바람직하게 H를 가지며, R2는 알킬, 알콕시 및 불화탄소(fluorocarbon)기 중에서 선택된 치환기들을 임의로 갖는 페닐 고리이다.) 및
    (b) 하기 화학식 4의 구조를 갖는 β-사이클로덱스트린 유도체의 비공유 복합체.
    [화학식 4]
    Figure pct00018

    (여기서, n은 6이고, R은 (산성 pH에서) -NH2 +-(CH2)p-OH 또는 -NH2 +-(CH2)p-NH3 +(p는 2-6의 정수)이다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 유도체의 오메가 사슬에서 B가 단일 결합이고, D가 3개 탄소 원자의 사슬이고, R2가 페닐기인 것을 특징으로 하는 복합체.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 프로스타글란딘의 유도체가 15-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르(trinor)-PGF2 α-이소프로필에스테르, 13,14-다이하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGA2-이소프로필에스테르, 15-(R)-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α, 라타노프로스트(latanoprost), 비마토프로스트(bimatoprost) 및 트라보프로스트(travoprost)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합체.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 프로스타글란딘의 유도체가 라타노프로스트(latanoprost), 비마토프로스트(bimatoprost) 및 트라보프로스트(travoprost)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합체.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 프로스타글란딘의 유도체가 라타노프로스트인 것을 특징으로 하는 복합체.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 β-사이클로덱스트린의 유도체의 R이 -NH2 +-(CH2)3-NH3 + 또는 -NH2 +-(CH2)3-OH인 것을 특징으로 하는 복합체.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 유도체 및 프로스타글란딘의 유도체가 1:1 내지 30:1의 몰비로 존재하는 것을 특징으로 하는 복합체.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린의 유도체 및 프로스타글란딘의 유도체가 5:1 내지 10:1의 몰비로 존재하는 것을 특징으로 하는 복합체.
  9. 비공유 복합체 및 안과학적으로 사용가능한 부형제를 포함하는 고안압증 및 녹내장의 국소 치료를 위한 치료용 조성물로서,
    상기 비공유 복합체가 (a) 하기 화학식 1의 일반 구조를 가지는 안압을 감소시키기 충분한 양의 프로스타글란딘의 유도체
    [화학식 1]
    Figure pct00019

    (여기서, A는 PGA, PGB, PGD, PGE 또는 PGF의 지방족 고리 C8-C12를 나타내며; 상기 알파 사슬은 하기 화학식 2의 구조이고,
    [화학식 2]
    Figure pct00020

    여기서, R1은 바람직하게는 1-10개의 탄소, 특히 1-6개의 탄소를 갖는 알킬옥시 또는 알킬아미노기이며;
    상기 오메가 사슬은 하기 화학식 3으로 나타내고,
    [화학식 3]
    Figure pct00021

    여기서, B는 단일 결합 또는 이중 결합이고, C는 괄호 안에 표시된 번호의 탄소 원자이고, D는 2-5개, 특히 3개의 탄소 원자를 갖는 탄소 사슬로서, C15는 카르보닐 또는 (S)-OH 치환기를 갖고 C16-C19는 저급 알킬 치환기 또는 바람직하게 H를 가지며, R2는 알킬, 알콕시 및 불화탄소(fluorocarbon)기 중에서 선택된 치환기들을 임의로 갖는 페닐 고리이다.) 및
    (b) 하기 화학식 4의 구조를 갖는 β-사이클로덱스트린 유도체로 구성되는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
    [화학식 4]
    Figure pct00022

    (여기서, n은 6이고, R은 (산성 pH에서) -NH2 +-(CH2)p-OH 또는 -NH2 +-(CH2)p-NH3 +(p는 2-6의 정수)이다.)
  10. 제 9항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 유도체의 오메가 사슬에서 B가 단일 결합이고, D가 3개 탄소 원자의 사슬이고, R2가 페닐기인 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 프로스타글란딘의 유도체가 15-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르(trinor)-PGF2 α-이소프로필에스테르, 13,14-다이하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGA2-이소프로필에스테르, 15-(R)-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α, 라타노프로스트(latanoprost), 비마토프로스트(bimatoprost) 및 트라보프로스트(travoprost)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 프로스타글란딘의 유도체가 라타노프로스트, 비마토프로스트 및 트라보프로스트로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
  13. 제 9항에 있어서, 상기 프로스타글란딘의 유도체가 라타노프로스트인 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
  14. 제 9항에 있어서, 상기 β-사이클로덱스트린 유도체의 R이 -NH2 +-(CH2)3-NH3 + 또는 -NH2 +-(CH2)3-OH인 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
  15. 제 9항에 있어서, 점도 증강제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
  16. 제 9항에 있어서, 보존제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
  17. 제 9항에 있어서, 항산화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
  18. 제 13항에 있어서, 점도 증강제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
  19. 제 13항에 있어서, 보존제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
  20. 제 13항에 있어서, 항산화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물.
  21. 제 9항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 치료용 조성물을 포함하여 환자의 눈에 드랍-와이즈(drop-wise) 방식으로 상기 조성물을 제공할 수 있는 용기.
  22. 제 21항에 따른 둘 이상의 용기를 포함하는 키트(kit).
  23. 환자의 눈에 드랍-와이즈 방식으로 치료용 조성물을 제공할 수 있는 용기로서, 상기 용기는 다중 구획을 포함하며, 여기서 제 1 구획은 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 비공유 복합체를 포함하고 제 2 구획은 안과학적으로 사용가능한 부형제를 포함하고, 상기 두 구획은 치료용 조성물이 형성될 때 연결될 수 있는 것을 특징으로 하는 용기.
  24. 제 23항에 따른 둘 이상의 용기를 포함하는 키트.
  25. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 비공유 복합체를 포함하는 제 1 용기 및 안과학적으로 사용가능한 부형제를 포함하는 제 2 용기로 이루어진 키트.
  26. 제 9항 내지 제 20항 중 어느 한 항의 치료용 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는 환자 눈의 녹내장 또는 고안압증의 치료 방법.
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