JP4524559B2

JP4524559B2 - 眼科用組成物及びビタミンａ類の安定化方法

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Publication number: JP4524559B2
Application number: JP2003429748A
Authority: JP
Inventors: 玲子石井
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2003-12-25
Filing date: 2003-12-25
Publication date: 2010-08-18
Anticipated expiration: 2023-12-25
Also published as: JP2005187383A

Description

本発明は、眼科用組成物に関し、詳しくは、薬物の安定性、組成物のｐＨ安定性に優れた眼科用組成物に関するものである。

クロロブタノールは、局所麻酔剤や防腐剤として点眼剤等の眼科用組成物に用いられている。例えば、局所麻酔剤として点眼剤に用いる場合、眼に対して刺激性のある成分と同時にクロロブタノールを配合することにより、刺激を緩和することができる。しかし、クロロブタノールは、熱、光等の環境下において経時的に分解して点眼剤のｐＨを低下させ、点眼剤中の他の成分、例えば有効成分の分解を促進したり、眼刺激を生じさせる等の問題点があった。

一方、組成物のｐＨ低下を抑えるためには組成物に緩衝能を付与する等の方法がある。また、組成物中の薬物の分解を抑制する通常の手段としては、可溶化剤、キレート剤、抗酸化剤等の安定化剤の配合が有効であることが知られている。

しかしながら、上述したように他の配合成分に起因して薬物が分解する場合、これらの安定化剤では薬物の安定性を顕著に高めることは困難であった。また、薬物の安定化効果を高めるためや、緩衝能を高めるためにこれらの安定化剤や緩衝剤を大量に配合すると、例えば、点眼剤として使用する際に眼刺激を生じる等、生体への安全性に対して問題があった。

これを解決したものとしては、薬物及びクロロブタノールを含有した組成物において、トロメタモールを配合して薬物及びクロロブタノールの安定性が向上した外用剤組成物が提案されているが（特許文献１：特開２００２−１１４７１１号公報）、さらに、薬物の安定性、組成物安定性に優れた眼科用組成物が望まれていた。
特開２００２−１１４７１１号公報特開平６−２６３６３０号公報特開２００１−１１４７００号公報特開２００２−３２２９３６号公報特開２００２−１２８６７１号公報特開２００３−１９２５８３号公報特開２００３−１８３１５７号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、点眼剤や洗眼剤等の眼科用組成物として好適に使用され、薬物、クロロブタノールを含有する眼科用組成物において、安全性を損なうことなく薬物の安定性、組成物のｐＨ安定性を向上させた眼科用組成物を提供することを目的とする。

本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、薬物と共にクロロブタノールを含有する眼科用組成物に、弱酸及び炭酸水素ナトリウムを配合することにより、生体に対する安全性を損なうことなく、クロロブタノールの分解による組成物のｐＨ低下を抑制し、併用する薬物の分解も抑制できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記眼科用組成物及びビタミンＡ類の安定化方法を提供する。
［１］．ビタミンＡ、ビタミンＡ油及びビタミンＡ脂肪酸エステルから選ばれるビタミンＡ類と、クロロブタノールと、ホウ酸、ホウ酸塩、クエン酸及びクエン酸塩から選ばれる１種又は２種以上と、炭酸水素ナトリウムとを含有してなることを特徴とする眼科用組成物。
［２］．ビタミンＡ、ビタミンＡ油及びビタミンＡ脂肪酸エステルから選ばれるビタミンＡ類と、クロロブタノールと、ホウ酸又はその塩と、クエン酸又はその塩と、炭酸水素ナトリウムとを含有してなることを特徴とする眼科用組成物。
［３］．さらに、ノニオン界面活性剤を含有する［１］又は［２］記載の眼科用組成物。
［４］．ｐＨが４．５〜７．０である［１］、［２］又は［３］記載の眼科用組成物。
［５］．ビタミンＡ、ビタミンＡ油及びビタミンＡ脂肪酸エステルから選ばれるビタミンＡ類と、クロロブタノールとを含有する眼科用組成物に、ホウ酸、ホウ酸塩、クエン酸及びクエン酸塩から選ばれる１種又は２種以上と、炭酸水素ナトリウムとを配合することを特徴とする、該ビタミンＡ類の安定化方法。

本発明によれば、薬物と共にクロロブタノールを含有する眼科用組成物に、弱酸又はその塩と、炭酸水素ナトリウムとを配合することによって、クロロブタノールの分解による組成物のｐＨ低下が抑制され、併用する薬物の分解も抑制された、安全で安定な眼科用組成物を提供することができる。

以下、本発明につき、さらに詳しく説明する。
本発明に用いられる薬物は、眼科用組成物に配合可能なものであれば、その種類が特に制限されるものではない。薬物としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン等）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、アズレンスルホン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、脂溶性ビタミン類［ビタミンＡ類（パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等）、ビタミンＥ類（酢酸ｄ−α−トコフェロール等）等］、水溶性ビタミン類（活性型ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６（塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ_１２、ビタミンＣ等）、アミノ酸類（Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）を挙げることができる。これらは１種単独又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。

上記薬物の中でも、特にビタミンＡ類、ε−アミノカプロン酸、酢酸ｄ−α−トコフェロール、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ_６）、メチル硫酸ネオスチグミン、グリチルリチン酸及びグリチルリチン酸二カリウム等のグリチルリチン酸塩、アズレンスルホン酸及びアズレンスルホン酸ナトリウム等のアズレンスルホン酸塩、アラントイン、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−アスパラギン酸カリウム等のＬ−アスパラギン酸塩、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸ナトリウム等のコンドロイチン硫酸塩等が好ましい。より好ましくは、ビタミンＡ類、メチル硫酸ネオスチグミン、塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸クロフェニラミンである。

本発明のビタミンＡ類は、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が含まれる。ビタミンＡ類として具体的には、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノールが挙げられるが、パルミチン酸レチノールが特に好ましい。パルミチン酸レチノールは通常１００万〜１８０万国際単位（以下、Ｉ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ロッシュ・ビタミン・ジャパン（株）製パルミチン酸レチノール（１７０万Ｉ．Ｕ．／ｇ）等がある。

本発明の外用剤組成物における上記薬物の配合量は、特に制限されるものではなく、薬物の種類、剤型等によって、適宜選定することができる。配合量の下限は、組成物中０.００１ｗ／ｖ％（質量／容量％以下同じ）以上が好ましく、より好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上である。上限は５ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは４ｗ／ｖ％以下である。薬物の配合量が多すぎると、充分な安定化効果が得られ難くなる場合があり、少なすぎると充分な薬効が得られない場合がある。

特に、ビタミンＡ類を配合する場合、配合量の下限は、組成物中０．００１ｗ／ｖ％（１，０００Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬ）以上が好ましく、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％（１０，０００Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬ）以上である。上限は０．５ｗ／ｖ％（９００，０００Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬ）以下が好ましく、より好ましくは０．２ｗ／ｖ％（３６０，０００Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬ）以下、さらに好ましくは、０．１ｗ／ｖ％（２００，０００Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬ）以下である。ビタミンＡ類の配合量が少なすぎると、薬効が得られない場合があり、一方、多すぎると、安定性が損なわれる場合がある。

本発明に用いられるクロロブタノールは、眼に対して刺激性のある成分と同時にクロロブタノールを配合することにより刺激を緩和することができるため、刺激の少ない眼科用組成物を得ることができる。

本発明の外用剤組成物におけるクロロブタノールの配合量は、特に制限されるものではなく、剤型等によって、適宜選定することができる。配合量の下限は、組成物中０．００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．０２ｗ／ｖ％以上である。上限は３ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは２ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは１ｗ／ｖ％である。配合量が多すぎると、ｐＨ低下を抑制し共存薬物を充分に安定化することが困難となる場合があり、少なすぎるとクロロブタノール配合の効果が充分に得られない場合がある。

本発明に用いられる弱酸及び／又はその塩は、ｐＫａ＝２〜７、好ましくは３〜７の化合物である。弱酸としては、ホウ酸、リン酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、グルタミン酸、そのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。弱酸及び／又はその塩は、１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。この中でも好ましくは、ホウ酸（塩、ホウ砂等）、クエン酸（塩）、グルタミン酸（塩）であり、特に好ましくはホウ酸（塩）である。本発明においては、弱酸等を２種以上組み合わせて用いることが好ましく、特に好ましい組み合わせは、ホウ酸（塩）とクエン酸（塩）、ホウ酸（塩）とグルタミン酸（塩）の組み合わせである。

本発明の外用剤組成物における弱酸の配合量は、特に制限されるものではなく、剤型等によって、適宜選定することができる。配合量の下限は、組成物中０．００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．０２ｗ／ｖ％以上である。上限は５ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは３ｗ／ｖ％以下である。配合量が少なすぎると、緩衝能を付与するこが困難となり、充分な安定性が得られない場合があり、配合量が多すぎると眼への刺激性が強くなる等の使用感が悪くなる場合がある。

本発明に用いられる炭酸水素ナトリウムは、市販のものを使用することができる。具体的には小堺製薬（株）製の日本薬局方炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本発明においては、炭酸ナトリウムを配合することにより、特にビタミンＡ類の安定化に効果がある。

本発明の外用剤組成物における炭酸水素ナトリウムの配合量は、特に制限されるものではなく、剤型等によって、適宜選定することができる。配合量の下限は、組成物中０．００５ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上である。上限は２ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは１ｗ／ｖ％以下である。配合量が少なすぎると、炭酸水素ナトリウム配合による効果が充分に得られない場合があり、多すぎると、眼への刺激性が強くなる等のように使用感を悪くなる場合がある。

薬物、クロロブタノール、弱酸及び／又はその塩、炭酸水素ナトリウムの組み合わせとしては、パルミチン酸レチノールとクロロブタノールを含有する眼科用組成物において、ホウ酸（塩）及び炭酸水素ナトリウムを配合することにより、パルミチン酸レチノールの分解を抑制し、眼刺激性を緩和した眼科用組成物が得られる。さらに、パルミチン酸レチノール、クロロブタノールを含有する眼科用組成物において、ホウ酸（塩）及びクエン酸（塩）、炭酸水素ナトリウムを配合することにより、より一層パルミチン酸レチノールの分解を抑制することができる。

本発明の眼科用組成物は、その剤型、用法等が特に制限されるものではなく、例えば点眼剤、洗眼剤、眼軟膏、ゲル剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア剤等である。これらの中でもより好ましくは点眼剤、洗眼剤の形態である。

本発明の眼科用組成物には、前述した必須成分の他に前記した点眼剤、洗眼剤等の製剤の調製に通常使用する全ての各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、安定化剤、清涼化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、等張化剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤等が挙げられる。これらは、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩等が挙げられる。清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、リナロール、シネオール、ベルガモット油、ユーカリ油、エタノール等が挙げられる。

溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエート等のポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等のノニオン界面活性剤、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等の多価アルコールが挙げられる。

抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンＥ類、アスコルビン酸類等が挙げられる。特に、ジブチルヒドロキシトルエン、ビタミンＥ類はビタミンＡの安定性を高めることができる。抗酸化剤は、通常、０．００１〜１．０ｗ／ｖ％配合すると好適であり、より好ましくは０．００１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲である。

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。
粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース等が挙げられる。これらの配合量は、組成物中０．００１〜２０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％である。

本発明の眼科用組成物の好ましい粘度は、２０℃における円すい・平板回転粘度計による測定で、１〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１〜５０ｍＰａ・ｓである。

キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸又はその塩、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、フェニルエチルアルコール、アルキルポリアミノエチルグリシン等が挙げられる。

本発明の眼科用組成物のｐＨは、ｐＨ４．５〜７．０、好ましくは５．０〜６．５であり、弱酸及び炭酸水素ナトリウムの量で調整できない場合は、塩酸や水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤を使用して調整する。

また、本発明の眼科用組成物は、その浸透圧が特に制限されるものではなく、その用途等に合わせて適宜選定することができ、例えば、通常、０．５〜５圧比に調整すると好適であり、０．８〜２圧比に調整すると、より好適である。なお、浸透圧を調整する場合、調整方法は、例えば点眼剤において通常行われる方法によって調整することができる。

本発明の眼科用組成物は、その調製方法が特に制限されるものではなく、その剤型、形態の常法に準じて調製することができ、例えば、ビタミンＡ類を配合する点眼剤の場合は、まずビタミンＡ類を例えば非イオン性界面活性剤等によって精製水に可溶化し、次いで各配合成分を加えてｐＨを調整することにより調製することができる。

本発明の眼科用組成物は、眼科的に許容される範囲であれば投与量が特に制限されるものではなく、例えば点眼剤として用いる場合、通常、１回量１〜３滴を１日４〜６回投与することが好ましい。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

［実施例１，２及び比較例１］
表１に示す組成に従って常法に準じて実施例１，２及び比較例１の点眼剤を調製し、これらを６０℃、７日間の過酷条件で保存した。保存前後の製剤のｐＨを測定し、また薬物（パルミチン酸レチノール）の含量を下記定量法に従って定量し、残存率（％）を算出した。

パルミチン酸レチノール定量法
製造直後及び上記条件の保存後の点眼剤中のパルミチン酸レチノール含量を、高速液体クロマトグラフィー法（カラム：内径約４ｍｍ，長さ約１５ｃｍのステンレス管に約５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填、移動相：メタノール、検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ））により測定し、下記式により残存率を算出した。
残存率（％）＝（保存後の含量／製造直後の含量）×１００

表１の結果から、ホウ酸及び炭酸水素ナトリウムを含有した実施例１の点眼剤におけるパルミチン酸レチノールの安定性は、比較例１の点眼剤より向上し、ｐＨ低下も抑制されていた。クエン酸を配合した実施例２は、ｐＨ低下が抑えられ、パルミチン酸レチノールの安定性がさらに向上することが示された。

保存後の点眼剤をウサギ眼に対し、５分おきに９回ずつ点眼し、眼に対する刺激性を観察した。その結果、充血が生じた比較例１の点眼剤に対して、ｐＨ低下が抑制された実施例１の点眼剤では眼刺激がなく、安全性が高いことが示された。

［実施例３〜１８］
表２及び３に示す組成に従って常法に準じて実施例３〜１０の点眼剤及び実施例１１〜１８の洗眼剤を調製し、これらを上記実施例１と同様にして、６０℃、７日間の過酷条件で保存した。保存前後の製剤のｐＨを測定し、各組成物中のパルミチン酸レチノールの残存率を算出した。その結果、ホウ酸、炭酸水素ナトリウムを含有した実施例３〜１８の眼科用組成物は、いずれもｐＨ安定性及びパルミチン酸レチノールの安定性が良好であった。

Claims

ビタミンＡ、ビタミンＡ油及びビタミンＡ脂肪酸エステルから選ばれるビタミンＡ類と、クロロブタノールと、ホウ酸、ホウ酸塩、クエン酸及びクエン酸塩から選ばれる１種又は２種以上と、炭酸水素ナトリウムとを含有してなることを特徴とする眼科用組成物。
ビタミンＡ、ビタミンＡ油及びビタミンＡ脂肪酸エステルから選ばれるビタミンＡ類と、クロロブタノールと、ホウ酸又はその塩と、クエン酸又はその塩と、炭酸水素ナトリウムとを含有してなることを特徴とする眼科用組成物。
さらに、ノニオン界面活性剤を含有する請求項１又は２記載の眼科用組成物。
ｐＨが４．５〜７．０である請求項１、２又は３記載の眼科用組成物。
ビタミンＡ、ビタミンＡ油及びビタミンＡ脂肪酸エステルから選ばれるビタミンＡ類と、クロロブタノールとを含有する眼科用組成物に、ホウ酸、ホウ酸塩、クエン酸及びクエン酸塩から選ばれる１種又は２種以上と、炭酸水素ナトリウムとを配合することを特徴とする、該ビタミンＡ類の安定化方法。