JPH02204411A - 水性製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明は、脂溶性薬物、又は２ｆ１以上の薬物の組合せ
もしくは薬物と添加剤の組合せにより沈澱を生じる成分
の水性製剤組成物に関し、更に詳細には、界面活性剤と
防腐剤の共存によっても、長期間の保存で防腐力が低下
しない水性製剤組成物及びそれを含有する注射剤、点眼
剤、　ドリンク剤、ンロップ剤に関する。

［従来技術１ 非イオン系界面活性剤は、ビタミンＡ１　　ビタミンＤ
１　　ビタミンＥ、ビタミンＫ及びそれらの誘導体等の
脂溶性物質を注射剤、点眼剤、内ＩＩＩＮ液剤及びロー
ン１ン剤等水性液剤とするために、溶解補助剤としてこ
れら液剤に配合されている。例えば、特公昭５７−１３
５２３号では硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン誘導体を
用いて、また、特開昭６１−５０１１号では硬化ヒマシ
油ポリオキシエチレン誘導体とソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキンエヂレンソルピット脂肪酸ニスデル、ポ
リグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシグリセリン脂
肪酸エステルから選ばれたｌ橿または２種以−」―を配
合し指温は物質を可溶化している。この他にもポリエチ
レングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エス
テル、シ１ｌＩＩｉ脂肪酸エステル等の非イオン系界面
活性剤が溶解補助剤として使用されている。

また、　ドリンク剤、シロップ剤等ではその処方中に生
薬を配合することが多いが、生薬成分としてアルカロイ
ド或はタンニンが念まれるとそれら相互、或はそれらと
他の成分とにより沈澱が生じることが知られている。こ
の沈澱生成防止を目的として非イオン系界面活性剤がド
リンク剤、シロップ剤等に配合されている。

一方、液剤の防腐剤としては、　ドリンク剤、シロップ
剤等の内服用液剤にはバラオキシ安息香酸エチル、パラ
オキシ安息香酸プロピル、パラオキ／安息香酸ブチル等
のパラオキ／安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸
及びソルビン酸カリウ五等のソルビン酸塩類、デヒドロ
酢酸及びデヒドロ酢酸ナトリウム等のデヒドロ酢酸塩類
、安す香酸及び安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩類等
が、点眼剤にはバラオキシ安息香酸メチル、バラオキシ
安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のバラ
オキシ安息香酸アルキルエステル類の他に、塩化ベンザ
ルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の四級アンモニウム
塩類、クロロブタノール等が、注射剤にはバラオキシ安
息香酸アルキルエステル類、安息香酸及び安息香酸塩類
、四級アンモニウム塩類、クロロブタノール等が、ロー
／Ｗン剤にはバラオキシ安息香酸アルキルエステル類が
単独或は数種を併用するなどして一般に使用されている
。

［発明が解決しようとする課題］ しかし、これらの防腐剤と先に記載した非イオン系界面
活性剤との共存により、防腐剤の界面活性剤のミセルへ
の可溶化、或は界面活性剤と防腐剤とが疎水性の複合体
を生成するため、その防腐力効果は著しく低減すること
が知られている。

そのため、防腐力低鯖を出来る限り回避するには、非イ
オン系界面活性剤の量を極力抑える、数種の防腐剤を組
み合わせる、或は防腐剤をより多く用いるなどの方法が
とられてきたが、いずれの場合も防腐力低減を生じ、防
腐剤を多量に用いる場合では、安全性も問題になり、更
に操作も煩雑であるなど決定的な手法ではなかった。

したがって、非イオン系界面活性剤との共存においても
、防腐剤の効果が低下しない水性製剤の開発が望まれて
いた。

［３題を解決するための手段］ 本発明者らは、非イオン系界面活性剤と防腐剤とを用い
た水性製剤について、防腐力の面から種々の研究を行っ
た結果、非イオン系界面活性剤にポリオキシエチレンポ
リオ牛ジプロピレンエーテルを用いることにより防腐力
の低下がないことを見出し、本発明を完成した。

本発明に用いるポリオキシエチレンポリオキ／プロピレ
ンエーテルには、例えばプルロニｌりＦ１ａ、Ｆ１ａ、
ｌ”８５、及びＬ６４（いずれも商品名：　旭電化工業
株式会社製）等が挙げられる。

これらのうち、プルロニツクＦ６８はポリオキシエチレ
ン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グリコール
として日本薬局方外回薬品成分規格に収載されており、
ＬＤｓ＠値は　１５ｇ／ｋｇ程債であり、毒性、刺激性
が極めて低い安全な化合物である。

これらのポリオキシエチレンポリオ牛ジプロピレンエー
テルを溶解補助剤として液剤１こ用いるには、薬物活性
成分１重量部に対して０．５〜ＩＯ重重部を配合するこ
とが好ましい。

本発明の薬物活性成分としては、脂溶性薬物としてトコ
フェロール類、酢酸トコフＸロール類等のビタミンＥ類
、ビタミンＫｌ、ビタミンに２等のビタミンに類、レチ
ノール類等のビタミンＡ類、カルシフェロール類等のビ
タミンＤ類、２種以上の薬物の組合せもしくは薬物と添
加剤の組合せにより沈澱を生じる成分としてニンジンエ
キス、イカリ草エキス、曹根渦等の生薬成分の単独又は
二種以上の併用、フラビンアデニンジヌクレオチドナト
リウムとパラオキン安息香酸アルキルエステル類、フラ
ビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと第４級アンモ
ニウム塩類、グリチルリチン酸塩と第４級アンモニウム
塩類、グリチルリチン酸塩と塩化ベルベリン等の各成分
が挙げられる。

本発明の防腐剤としては、ドリンク剤、シロップ剤等の
内服用液剤にはパラオキシ安息香酸エチル、パラオキ／
安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラ
オキシ安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸及びソ
ルビン酸カリウム等のソルビン酸塩類、デヒドロ酢酸及
びデヒドロ酢酸ナトリウム等のデヒドロ酢酸塩類、安息
香酸及び安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩類等が、点
眼剤にはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香
酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ
安息香酸アルキルエステル類の他に、塩化ベンザルコニ
ウム、塩化ベンゼトニウム等の四級アンモニウム塩類、
クロロブタノール等が、注射剤にはパラオキシ安息香酸
アルキルエステル類、安息香酸及び安息香酸塩類、四級
アンモニウム塩１ｉｌ、クロロブタノール等が、ローシ
謬ン剤にはパラオキシ安息香酸アルキルエステル類が単
独又は２橿以上を併用するなどして使用する。

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルを用
いて防腐力の強い水性製剤組成物を得るためには通常の
調製方法を用いることができる。

例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエー
テルと防腐剤及び薬物活性成分を加温溶解し、均一に攪
拌後、水を加えて水溶液を得ることができる。または、
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルと薬
物活性成分を加温溶解し、これに予め防腐剤を水に加温
溶解して得た液を加えてもよい。また生薬成分を用いる
場合には、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエ
ーテルと防腐剤とを加温溶解し、均一に攪拌後、生薬成
分を加えればよい。

本発明の水性製剤組成物にエタノール、プロパツール、
ブタノール等のアルコール類、エデト酸、クエン酸等の
キレート剤を加えることにより、防腐力はより増大する
。

ま　た、　　グ　リ　セ　リ　ン、　　ジ　グ　リ　セ
　リ　ン、　　ト　リ　グ　リ　セリン等のグリセリン
類、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、
エチレングリコール、ジエチレングリコール、　トリエ
チレングリコール等のエチレングリコール類、プロピレ
ングリコール、ジプロピレングリコール等のプロピレン
グリコール類、グルコース、シラークロース等のｍ＊。

塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機塩、リンゴ酸、酒石酸等の有機酸及びその塩類
、グリシン、グルタミン酸等のアミノ酸及びアミノ酸類
、ビタミン８１、　　ビタミンＢ２、ビタミンＣ等のビ
タミン類を剤型に従い適宜配合してもよい。

こうして得られた水性製剤組成物を通常の方法により注
射剤、点眼剤、　ドリンク剤又はシロップ剤に調製する
。

次に実施例により本発明の詳細な説明するが、本発明は
これらに限定するものではない。また、比較例は溶解補
助剤として、従来の非イオン系界面活性剤を用いた例で
ある。

実施例１ トコフェロールｏ、　５ｇ　、　　ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレンエーテルとしてプルロニックＦ６
８（商品名、旭電化工業株式会社製、以下同様）　　２
．０ｇを約８０℃の水浴上で攪拌溶解し、これに　１０
駕塩化ベンザルコニウム液０．１１及びブドウ糖ｓ、　
Ｏｇを予め溶解した約８０”Ｃの注射用蒸留水を加え、
全量　１００−とじ、溶解確認後冷却した。

この水溶液を　０．２２μ粛メンブランフィルタ−でろ
過後５−褐色ガラスアンプルに充填し、ヘッドスペース
を窒素ガスで置換して溶閉し、加温滅菌して注射剤とし
た。

実施例２ ビタミンＫ　　Ｏ，３ｇ、　　クロロブタノールｏ、４
ｇ。

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテル　２
．０ｇ、　　フロピレングリフール　３．Ｏｇ　’ｊ：
約８０”ｃの水浴上で攪拌溶解し、これにパラオキシ安
息香酸メｆ　ｋ　Ｏ，０５ｇ、　　パラオキシ安息香酸
プロピル０、０５ｇを予め溶解した約８０℃　の注射用
蒸留水を加え全量　１０Ｇ−とじ、溶解確認後冷却した
。以下、実施例１と同様に操作して注射剤とした。

実施例３ ポリオキンエチレンｆす４４Ｉ−／プロピレンエテル０
５匡、バラオキン安息香酸プロピル００５ｇを注射用蒸
留水に加温溶解Ｉ２、・これにリン酸すＩＣＣフラノナ
トリウム　０２ｇ１　　バットテン酸カル／ウム　０２
ｇ１　　ブドウ糖　３．０ｇを溶解し、注射用蒸留水を
加え全ｆｆｉ　　１０１７１としｔ−６以下、実施例１
と同様に操作して注射剤と１、た。

実施例４ レチノールバルミチン酸Ｓステル　０３ｇ、クロロブタ
メール０４ｇ、ポリオキンエチレンポリオキ／プロピレ
ンエーテル　２０ｇ１　　エタノールＯ２−を約８０℃
　の水浴りで攬ｈ′溶解し、これ１：約３０℃　の精製
水を加え溶解確認後冷１１ＪＩ　Ｌ　ｉａ　　これ１．
′エデト酸ナトリウム　ｏ、　ＱＯ５［＋　ホウ酸　ｌ
ｏｇを溶解し、精製水で全ｍ　　ｔｏｏ−とし、ホウ砂
のａ量を加左　ｐｌ！７．２に３１製１、た。この水溶
液を　０．２２μ皺メツプランフイルターでろ過後１Ｏ
ＩＩ５！　点眼容器に充填し、施栓後、加熱滅菌して点
眼剤とした。

実施例５ レチノールパルミチン酸エステル　Ｇ、２ｇｂ　　）フ
フＳロール０２ｇ、ポリオキシエイレンポリオキンブロ
ビレンエーテル　２．０ｇ、　　エタノール０．２ｄを
約８０℃　の水浴上で畷拌溶解し、これに１０％塩化ベ
ンゼトニウム液０．１−及び約８０℃　の精製水を加え
溶解確認後冷却した。以下実施例４と同様に操作して点
眼剤とした。

実施例６ バラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇ、　　ポリオキ
シエチレンポリオキシブロビレンエーテル０５ｇを精製
水に加温溶解し、これに７ラビンアデニンジヌクレオン
ド（ビタミン８２）　０．０５ｇ、　　ホウ酸１．０ｇ
を溶解し、水で全Ｉ　ｔｏｏ−とし、以下実施例４と同
様に操作して点眼剤とｊ５た。

実１ル レチノールバルミチン酸Ｓステル　０．２ｇ　、　　ポ
リオキンエチレンポリオキ／プロピレンエーテル２０ｇ
を、約８０’Ｃの水浴上で攪拌溶解し、これに約８０℃
の精製水を加え溶解確認後冷却した。これにアスコルビ
ン酸ｏ、　５ｇ　、　　塩酸ピリドキシン０．１１１ｇ
。

クエン酸　０３ｇ、白ＴＩＮ　　ｌｅｇ、、安息へ酸ナ
トリウム０、０５ｇ及び微量の香料をか１え　１０％水
酸化ナトリウム溶液で、　１口５にＸＩ幣後、精製水を
加尤て全量＋００−　とし１：、　　この水溶液をろ過
後、　ｌ［ｌｏ−ガラス瓶に充填し施栓後加熱滅菌して
ドリンク剤とし。

た。

実施例８ ビタミンＤ２０１ｑ、　　ポリオキンエチレンポリオキ
／プロピレンエーテル　２０ｇｔ−、約８０″Ｃの水浴
にで撹拌溶解し、これに約　８０℃　の精製水を加え溶
解確認後ｌ合印１．た。これにアスコルビン酸０５ｇ＋
　塩酸ピリドキシン　０．０１ｇ、　　クエン酸［１，
３ｇ　。

白糖　１０ｇ、ソルビン酸カリウム００５ｇ及び微量の
香料を加え　！０％水酸化プトリウム溶液で、ｐＨ４，
５に調整後、精製水を加えて全１１００−　とＩ、た。

以下実施例７と同様に操作１．てドリンク剤とした。

実施例９ トコフェクール０５ｇ、ポリオキ／エチレンポリオキノ
ブロビレンエーテル　２．０ｇを、約８０′Ｃの水浴上
で撹拌溶解し、これに約　８０°Ｃの精製水を加λ溶解
確認後冷却１．た。これにアスコルビン酸　０５ｇ１　
　塩酸ピリドキシン　０．０１ｇ、　　クエン酸０３ｇ
、白糖　１０ｇ、　　デヒドロ酢酸ナトリウム　０．０
５ｇ及び微量の香料を加え　１０％水酸化ナトリウム溶
液で、ｐｌ＋４．５に調整後、精製水を７ＩＩＩ左て全
ＷｌｌｌＯｄとした。以下実施例７と同様に操作してド
リンク剤とした。

実施例１Ｏ トフフェロール　０４２ｇ、　　ビタミンＤ、、０．２
．、　　ポリオキノエチレンポリオキ／プロピレンエー
テル２．０ｇを約８０℃　の水浴上で攪拌溶解し、これ
にバラオキ／安息香酸エチル０．０２ｇ、　　バラオキ
／安息香酸ブチル０．０２ｇを予め溶解した約　８０℃
　の精製水を加左、溶解確認後冷却した。これにアスコ
ルビン酸ｏ、ｓｇ、　　塩酸ピリドキシン　０．０１ｇ
、　　クエン酸　０３ｇ、白糖　１０ｇ、　　ソルビン
酸カリウム０．０Ｓｇ及び機態の香料を加尤　ｌＯ駕氷
水酸化ナトリウム溶液、ｐｌ！４．５ニ！Ｉｌｌ後、精
製水を加エテ全ＩＩ　　＋００＋ａｌｌとした。以下実
施例７と同様に操作してドリンク剤とした。

実施例１１ パラオキシ安息香酸ブチル０．０２ｇ、　　ポリオキ／
エチレンポリオキシプロピレンエーテル１．Ｏｇを精製
水に加温溶解し、これにニンジンエキス　０．５ｇ１　
　イカリ草エキス　０．１ｇ　、　　アスコルビン酸０
．５ｇ１　　塩酸ピリドキシ７０．ＯＩｇ、　　クエン
酸０．３ｇ。

白糖　１０ｇ、　　安息香酸ナトリウムＯ，Ｏ５ｇ及び
微量の香料を加え　１０％水酸化ナトリウム溶液で、　
ｐｌ＋４．５に調整後、精製水を加えて全量！００−　
とじた。以下実施１１１１７と同様に操作してドリンク
剤とした。

実施例１２ パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、　　パラオキシ
安息香酸ブチル０．０２ｇ、　　ポリオ牛ジエチレンポ
リオキンプロピレンエーテル　１．　Ｏｇを精製水に加
温溶解し、これに葛根湯乾燥エキス　Ｓｇ、　　白糖　
３０ｇを溶解し、精製水を加えて　１００−とじた。こ
の水溶液をろ過後、＋００−ガラス瓶に充填し施栓後加
熱滅菌してシロツブ剤とした。

比較例１ トコフェロールｏ、　Ｓｇ　、　　ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油６０２．０ｇを約８０℃　の水浴上で攪拌
溶解し、これに　１０％塩化ベンザルコニウムｆｉ０．
１−及びブドウ糖３．０ｇを予め溶解した約８０”Ｃの
注射用蒸留水を加え、全量　１００−とじ、溶解確認後
冷却した。以下、実施例１と同様に操作して注射剤とし
た。

比較例２ ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレート）　　Ｏ，Ｓｇ、　　パラオキシ安息香酸エ
チルｏ、　０５ｇを注射用蒸留水に加温溶解し、これに
リン酸リボフラビンナトリウム　０．２ｇ、　　パント
テン酸カルシウム０．２ｇ　１　　ブドウ糖３．０ｇを
溶解し、注射用蒸留水を加え全量　１００−とじた。

以下、実施例１と同様に操作して注射剤とした。

比較例３ レチノールパルミチン酸エステル０．３ｇ、　　クロロ
ブタノール０．４ｇ、　　ステアリン酸ポリオキンル４
０　２．０ｇ、　　エタ／−ルＱ、２−を約　８０’Ｃ
の水浴上で攪拌溶解し、これに約８０’Ｃの精製水を加
え溶解確認後冷却した。これにエデト酸ナトリウム０．
００５ｇ、ホウ酸１．０ｇを溶解し、精製水で全量１０
０−とし、ホウ砂の適量を加え　ｐＨ１，２に調整した
。

以下実施例４と同様に操作して１点眼剤とした。

比較例４ レチノールパルミチン酸エステル０．２ｇ１）コフェロ
ール０．２ｇ　、　　ポリオキシエチレン硬化ヒマン油
６０　２．０ｇ、　　エタ／−ルＱ、２−　を約　８０
”Ｃ１７）水浴上で攪拌溶解し、これに　１０％塩化ベ
ンゼトニウム液０．１−及び約８０”Ｃの精製水を加え
溶解確認後冷却した。以下実施例４と同様に操作して点
眼剤とした。

比較例５ パラオキシ安息香酸エチル０．０５ｇ、　　ポリソルベ
ート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
）　　Ｏ，Ｓｇを精製水に加温溶解し、これに７ラビン
アデニンジヌクレオシド　０．０５ｇ、　　ホウ酸１、
０ｇを溶解し、水で全量１００−とじ溶解確認後冷却し
た。以下実１１と同様に操作して点眼剤とし　た。

比較例６ トコフェロール　０．２ｇ　１　　ビタミンＤ２０．２
ｇ、　　ステアリン酸ポリオキシル４０２．Ｏｇを約８
０℃　の水浴上で攪拌溶解し、これにパラオキシ安息香
酸エチルｏ　、　ｏ　ｚｇ、　　パラオキシ安息香酸ブ
チル０．０２ｇを予め溶解した約８０℃　の精製水を加
え、溶解確認後冷却した。これにアスコルビン酸ｏ、　
Ｓｇ　、　　塩酸ピリドキシン０　、０１ｇ、　　クエ
ン酸　０．３ｇ　、　　白糖Ｏｇ、ソルビン酸カリウム
０．０５ｇ及び微量の香料を加え　１１水酸化ナトリウ
ム溶液で、ｐＨ４，５に調整後、精製水を加えて全量１
００−とした。以下実施例７と同様に操作してドリンク
剤とした。

比較例７ パラオキシ安息香酸ブチル０．０２ｇ、　　ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油６０１．０ｇを精製水に加温ｍ解
し、これにニンジンエキス　０．５ｇ、　　イカリ草エ
キス　０．１ｇ　、　　アスコルビン酸０５ｇ１　　塩
酸ピリドキシン　Ｏ、ＯＩｇ、　　クエン酸０３ｇ１　
　白Ｎ　Ｊｏｇ、　　安息香酸ナトリウム　０１０５ｇ
及び微量の香料を加え０％水酸化ナトリウム溶液で、　
ｐＨ４，５に調整後、精製水を加えて全量　＋００−と
じた。以下実施例７と同様に操作［、てドリンク剤とし
た。

［作用］ 実施例１−１２及び比較例１〜７で得られた製剤を、各
製剤　ｌ−当り約千個の大腸菌を接種し、２５℃で５日
間保存した。保ｔｆ後の各製剤について大ｌ１Ｉ１１１
の発育程度を注射剤（実施例！〜３及び比較ＩＰ１１１
．２）及び点眼剤（実施ＩＦ４４〜６及び比較例３〜５
）では日本薬局方無ｍ試験法で、　ドリンク剤（実施例
７〜１１及び比較例６，７）及びプロップ剤（実施例１
２）では最確法で判定した。

無菌試験法による判定結果を第１表に、最確法による判
定結果を第２表に示す。

（以下余白） 第１表 第２表 面活性剤を溶解補助剤とした水性製剤組成物より防腐剤
の防腐力効果が低減しないので、注射剤、点眼剤、　ド
リンク剤又はＶロブプ剤として極めて有用である。

出願人　ゼリア新薬工業株式会社 表から明らかなように、溶解補助剤としてポリオキンエ
チレンポリオキシプロピレンエーテルを使用した場合、
いずれの製剤についても大１ｉ！ＩＩの発育を阻止した
。一方、従来の非イオン系界面活性剤は、いずれも大腸
菌が著しく発育し、防腐剤の効果はほとんど無力化して
いた。

［発明の効果］

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬物活性成分とポリオキシエチレンポリオキシプ
   ロピレンエーテルと防腐剤とを配合する水性製剤組成物
   。
2. （２）薬物活性成分が脂溶性薬物、又は２種以上の薬物
   の組合せもしくは薬物と添加剤の組合せにより沈澱を生
   じる成分である請求項（１）記載の水性製剤組成物。
3. （３）防腐剤がパラオキシ安息香酸アルキルエステル類
   、ソルビン酸及びその塩類、デヒドロ酢酸及びその塩類
   、安息香酸及びその塩類、塩化ベンザルコニウム、４級
   アンモニウム塩類、クロロブタノールの中から選ばれた
   １種又は２種以上の組合せである請求項（１）記載の水
   性製剤組成物。
4. （４）請求項（１）記載の水性製剤組成物を含有する注
   射剤、点眼剤、ドリンク剤又はシロップ剤