JPH0283323A - 安定な酪酸リボフラビン水溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、医薬として有用な酪酸リボフラビンの安定な
水溶液及びそれを含有する注射剤、点眼剤、　ドリンク
剤等の水性製剤に間する。

［従来技術］ 酪酸リボフラビンはビタミンＢ２欠乏症の予防及び治療
に使用されると同時に、他のビタミンＢ２誘導体にない
抗脂血症の予防及び治療にも広く使用されており、その
有用性が知られている。

また、酪酸リボフラビンは他のビタミンＢ２誘導体と比
較して、生体内からの消失が緩やかで、効果が持続的で
あることが知られている。

しかしながら、酪酸リボフラビンは脂質溶解性は高いが
、水に対しては不溶のため、一般に、粉末状を錠剤、顕
粒剤、散剤あるいは油に溶解して軟カプセル剤として利
用されてきた。

また、酪酸リボフラビンの水に対する溶解度の低さから
、注射剤、点眼剤、　ドリンク剤等の水性製゛剤とする
ためには、一般に、界面活性剤等の溶解補助剤により可
溶化して、水溶液とする方法が採用されている。

しかしながら、可溶化できる醋酸リボフラビン量は必ず
しも高いものではなく、ざらにこうして得られた水溶液
は、熱及び光に対して非常に不安定であることが知られ
ている。

［発明が解決しようとする課題］ 医薬として有用な酪酸リボフラビンを経口剤として用い
るには従来技術で充分可能である。しかし、注射剤、点
眼剤、　ドリンク剤等の水性製剤とするには、従来技術
では酪酸リボフラビンの可溶化量は少なく、更にその可
溶化液は熱及び光に対して不安定であった。そこで、酪
酸リボフラビンを多量に可溶化し、しかも熱及び光に対
して安定な水溶液が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは前記目的を達成する手段について鋭意研究
を重ねた結果、酪酸リボフラビンに非イオン性界面活性
剤を添加することにより可溶化した安定な水ｍ　ｉＩｙ
を得ることに成功し、更に、ビタミンＥ類及び／又は、
植物油等を添加することにより、更に安定な酪酸リボフ
ラビン水溶液が得られることを見出し、本発明を完成し
た。

本発明は非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油類又はポリエチレングリコール脂肪酸エ
ステル類のうちから選ばれる１種又は２種以上を用いて
ｉｖｌ＋故リボフラビンを可溶化することにより、熱及
び光にχ□Ｉ　シて安定な酪酸リボフラビン水Ｆｉｄｉ
＆を供するものである。

また、前記水溶液にビタミンＥ又はその脂肪酸エステル
誘導体なとのビタミンＥ　Ｂ、及び／又は植物油等を配
合することにより、更に酪酸リボフラビンの可溶化量を
増加するとともに、より安定な醋酸リボフラビン水溶液
を供するものである。

本発明で使用されろ非イオン性界面活性剤のうち、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油類としてはポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油４０．　　ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油！３０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等
が挙げられ、特にポリオキシエチレン硬化ヒマシ浦６０
が好ましく、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類
としてはポリエチレングリコールモノステアレート２５
、ポリエチレングリコールモノステアレート４０、ポリ
エチレングリコールモノステアレート４５等が挙げられ
、特にポリエチレングリコールモノステアレート４０が
好ましい。　これらの配合量は０．ＯＩ〜５．０χ（讐
／Ｖ）が好ましい。

本発明に使用されるビタミンＥ類としては、ｄ−α−ト
コフェロール、　ｄｌ−α−トコフェロール、又はこれ
らの酢酸、コハク酸等の脂肪酸エステルが用いられ、特
に好ましくは酢酸エステルである。

ビタミンＥ類の配合量は　０．００１〜０．５Ｘ（讐／
Ｖ）が好ましい。

植物油としては、一般に添加物として使用可能なもので
あればいずれでもよく、例えばサフラワー油、落花生油
、大ｑ油、　トウモロコシ油、綿実油又は胡麻油のうち
より選ばれるｌ！！又は２種以上が用いられろ。その配
合量！ｉ０．００１〜０．５！（Ｗ／Ｖ）が好ましい。

本発明の安定な酪酸りＪ＜フラヒン水溶液は、９りえば
、醋酸リボフラビン並びに１寸てリオキソエチレン硬化
ヒマシ浦頚又はポリエチレングリコール脂肪酸エステル
ｉｎのうちより迩ばれろ１種又は２種以上及びビタミン
Ｅ？ｌ′ｉ、必要に１．コ、して植物油を加温溶解した
のち、水を加えて均一になろまて攪ｒ卜することにより
得られる。

本発明の酪酸リボフラビン水ｌ′Ｂ濠は、必要に応して
ブａピレングリコール、　クロロブタノール、エタノー
ル、バラオキシ安口、香酸メチル、パラオキシ安已香酸
プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、コントロイチノ
ｒａ酸ナトリウム、白糖、グルコース、ソルビン酸カリ
ウム、ソルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、塩酸ピ
リドキシン、り工ン酸、アミノエチルスルホン酸、安息
８１１ナトリウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム
、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ホ
ウ砂、ホウ酸、香料などを適宜選択して添加するごとに
より、注射剤、点眼剤又はドリンク剤に調製することが
できる。

次に本発明を具体的に示すために実施例を挙げて説明す
るが、本発明はこれらになんら限定されるものではない
。

実施例１ 酪酸リボフラビン０．０１ｇ及びポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０（日光ケミカル社製）〕０．
５８を１す８０℃の水浴上で水に攪拌溶解したのち、全
１１００ｍ１としてｌ５１１１ｇ！２リボフラビン水溶
液を得た。

実施例２ 酪酸リボフラビン０．０１ｇ及びポリエチレングリコー
ルモノステアレート４０　（ＭＹＳ４０　（日光ケミカ
ル社製）　）　１．Ｏｇを約８０℃の水浴−Ｅで水に攪
拌溶解したのち、全量１００１として酪酸リボフラビン
水溶液を得た。

実施例３ 醋酸リボフラビンＯ，０１ｇ、　　ＨＣＯ−６０２，０
ｇ及びプロピレングリコール３．０８を約８０℃の水浴
上で攪拌溶解し、これにパラオキシ安息香酸プロピル０
．０５ｇ及び塩化ナトリウム０．６８を予め溶解した約
８０℃の注射用蒸留水を加え、全ａ　ｌｏＯｍｌとし溶
解確認後冷却した。この水？ａ液を０．２２μｍメンブ
ランフィルタ−でろ過ｆ１１５ｍｌｉ３色ガラスアンプ
ルに充填し、ヘッドスペースを窒素カスで置換して溶閉
し、加熱滅菌して注射剤とした。

実施例４ 酪酸リボフラビン０．０２ｇ、酢酸トコフェロール０　
、０２３、クロロブタノール０．４ｇ及びＨＣＯ−６０
０，３ｇを約８０℃の水浴上で攪拌溶解し、これに約８
０℃の精製水を加え溶解確認後冷却した。これにコンド
ロイチン硫酸ナトリウムＩ）、１ｇ、ホウ１ＩｉＩＪ　
１．Ｏｇを溶解し、精製水で全１１１００ｍｌとし、ホ
ウ砂の適量を加えｐＨ６，５に調整した。この水溶液を
０．２２μｍメンブランフィルタ−でろ退役１０ｍ　１
点眼容器に充填し、施栓後、加熱滅菌して点眼剤とした
。

実施例５ 酪酸リボフラビン０　、０１ｇ＋ｄ　＋−α−トコフェ
ロール０　、０２Ｆ、、ＨＣＯ−６００，３ｇを約８０
℃の水浴上で攪拌、ａ解し、これに１０Ｉ塩化ヘンザル
コニウム潰Ｏｍｌ及び約８０℃の１１１製氷を加え溶解
確認後冷却した。

これに７ミノエチルヌルホン酸０．１ｇ、ボウｉｌｉ！
１．ｏｇを溶解し、以下実施例４と同様に操作して点眼
剤とした。

スでも１５の１６ 酪酸リボフラビン０．００５ｇ、胡麻油ｏ、ｏ２．（、
Ｍ　Ｙ　５４ｆ）　　０．３ｇを約８０℃の水浴上で攪
拌溶解し、これに杓８０℃の精製水を加え溶解確認後冷
却した。これにアスコルビンｌｏ、５ｇ、塩酸ピリドキ
シン０．０１ｇ、クエン酸０．３ｇ、白糖１０８、安息
香酸ナトリウム０．０５ｇ及びＲ１の香料を加え１０ｘ
水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４，５に調整後、精製水を
加えて全ａ　ｌｏｏｍとした。この水溶液を０．２２／
１１１のメンブランフィルタ−でろ退役、１００１ガラ
ス瓶に充填し、施栓後加熱滅菌してドリンク剤とした。

実施例７ 酪酸リボフラビン０．００５ｇ、　　ＨＣＯ−６０１，
０ｇを約８０℃の水浴上で攪拌溶解し、これに約８０℃
の精製水を加え溶解確認後冷却した。これにアスコルビ
ンｆｌＪ　０　、５ｇ、塩酸ピリドキシン０　、　ＯＩ
ｇ、　クエン酸０３ｇ、白糖ｌｏｇ、デヒドロ酢酸ナト
リウムＯ，０１ｇ及び微壷の香料を加え１０χ水酸化ナ
トリウム溶液でｐＨ４，５に：Ａ整後、精製水を加えて
全ｆｆｉ１００ｍｌとした。この水「ｄ設を０．２２７
１ｍのメンブランフィルタ−でろ退役、１００１ガラス
瓶に充崩し、施栓後加熱滅菌してドリンク剤とした。

実施例８ 酪酸リボフラビン０　、０１ｇ、　　酢酸トコフェロー
ル０．０４ｇ、　　ＨＣＯ−６１）　　０．３０ｇを約
８０℃の水浴上で攪拌溶解し、これにパラオキシ安臼、
香酸エチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．
０２ｇを予め溶解した約８０℃の精製水を加え溶解確認
後冷却した。これに７スコルビン酸ｏ、ｓｇ、塩酸ピリ
ドキシン０．０１ｇ、クエンＭ０．３ｇ、　白糖＋ｏｇ
、ソルビン故カリウム０．０５ｇ及び重量の香料を加え
１０％水酸化ナトリウムｒＪ液でｐ　Ｉ＋　４　、５に
調！！後、精製水を加えて全ｆｉｌｏｏｍとした。この
水；ｄ液を０．２２μｍのメンブランフィルタ−でろ適
役、１００ｍｌガラス瓶に充填し、施栓後加熱滅菌して
ドリンク剤とした。

実施例９ 醋酸リボフラビンＯ、ＯＩｇ、酢酸トコフェロール０．
０４ｇ、ＭＹＳ４０　１．０ｇを約８０℃の水浴上で攪
拌溶解し、これにパラオキシ安息香酸エチルｏ、ｏ２ｇ
、パラオキシ安息香酸ブチル０．０２ｇを予め溶解した
約８０℃の精製水を加え溶解確認後冷却した。これにア
スコルビン酸０　、５ｇ、　　塩酸ピリドキシンｏ、ｏ
＋ｇ、クエン酸０．３ｇ、白糖１０ｇ、ソルビン酸カリ
ウムｏ、ｏｓｇ及び微量の香料を加え１０１水酸化ナト
リウム？ａ液でｐ　１１４　、５に調整後、精製水を加
えて全ｆｌｌｏＯｍｌとした。

この水？ａ液を０．２２μｍのメンブランフィルタ−で
ろ適役、ｌ００ｍ１ガラス瓶に充填し、施栓後加熱滅菌
してドリンク剤とした。

［作用］ 本発明の酪酸リボフラビン水ｍｌ及びその水性製剤の水
に対する溶解性及び保存安定性の試験を行った。

比較検体は次の通り調製した。

第１表 フ０ｈＯニプクＦ６８ （以下余白） 第２表 第３表 試験例　１ ネ２ 本４リソルヘ”−ト８０ 〈水に対する溶解度〉 （以下余白） 実施例１及び２並びに比較検体１より溶解状寸を比較し
たところ、第４表より明らかなように、非イオン性界面
活性剤を用いろことζこより酪酸すボフラビンの水にχ
・ｊするＬｄ解度が耳しく上昇する第５表 ことが確認された。

第４表 試験例　２ く（呆存安定性〉 ｌ）本発明の実施例３の注射剤並びに比較検体２及Ｕ３
を４０℃でｌＯ日日間遮光しないで保存したとぎの安定
性を外ｌＪｌ硝化及びｌＩ＆酸リボフラビンの残存墨か
ら求めた。その結果を第５表に示した。

残存率は試料３漬を０．２２μｍのメンブランフィルタ
−でるｆＡ後、４４５ｎ＋ｎの吸光度−り定法により求
めた。

（以下余白） 第５表より明らかなように本発明の１ｌｉｌ！酸リボフ
ラビン水ＷＩＮは安定性が改善されており、有用であ　
る。

２）本発明の実施例４の点眼剤及び比較検体４の調製直
後及び４０℃−１Ｏ日後の外観を第６表に、酪酸リボフ
ラビンの残存率を第７表に示す。醋酸リボフラビンの残
存率は、試験例２の１）と同様の方法により求めた。

（以下余白） 第６表 に有用である。

［発明の効果コ 本発明により得られる酪酸リボフラビン水溶液は、ａＭ
できる酪酸リボフラビン量が多く、かつ熱及び光にλ・
ｊする安定性が改善されたため、酪酸ノボフラビンの優
れた水性製剤として有用である。

出願人　　　　セリア所薬玉２株式会ン土？Ｒ７表

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）酪酸リボフラビンと非イオン性界面活性剤よりな
   る酪酸リボフラビン水溶液。
2. （２）酪酸リボフラビンと非イオン性界面活性剤、ビタ
   ミンＥ類及び／又は植物油を配合してなる酪酸リボフラ
   ビン水溶液。
3. （３）非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン硬化
   ヒマシ油類又はポリオキシエチレングリコール脂肪酸エ
   ステル類のうちより選ばれる１種又は２種以上である請
   求項（１）又は請求項（２）記載の酪酸リボフラビン水
   溶液。
4. （４）非イオン性界面活性剤の配合量が０．０１〜５．
   ０％（Ｗ／Ｖ）である請求項（１）又は請求項（２）記
   載の酪酸リボフラビン水溶液。
5. （５）ビタミンＥ類の配合量が０．００１〜０．５％（
   Ｗ／Ｖ）である請求項（２）記載の酪酸リボフラビン水
   溶液。
6. （６）植物油が、サフラワー油、大豆油、トウモロコシ
   油、綿実油、落花生油または胡麻油のうちより選ばれる
   １種または２種以上である請求項（２）記載の酪酸リボ
   フラビン水溶液。
7. （７）請求項（１）又は請求項（２）記載の酪酸リボフ
   ラビン水溶液を含有する注射剤、点眼剤又はドリンク剤
   。