JPH01135715A - 脂溶性物質の安定な水溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は脂溶性物質の安定な水溶液に関する。

更に詳細には、：Ａ製後、長期間経過した後も可溶化系
が安定で脂溶性物質が分離しない水溶液を注射剤、点眼
剤、ドリンク剤等の医薬品や食品飲料、化粧水等の水溶
液剤として提供することにある。

［従来技術］ ビタミンＥ１　　ビタミンにおよびこれらの誘導体など
の脂溶性物質は、栄養補給や疾病の治療を目的とした医
薬品、食品及び化粧品の重要な成分であることはよく知
られている。これらの脂溶性物質を注射剤、点眼剤、ド
リンク剤、ローション剤等にするためには、水に透明に
可溶化させることが必要である。このためには、従来か
ら非イオン性界面活性剤を可溶化剤として使用すること
が知られている。例えば、可溶化剤にポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油を用いる方法や、これを改良した方法と
して脂溶性物質、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン誘導
体、中性油、塩類を配合した水溶液の製法（特公昭５７
−１３５２３）、脂溶性物質、ポリエトキシ化ヒマシ油
、ポリオールを配合した水溶液（特開昭６０−２３３０
１０）、ビタミンＥ、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン
誘導体、及びソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エス
テルから選ばれた１種又は２種以上を２合した水溶液（
特開昭６ｌ−５０１１）等が提案されている。この他に
もポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸
エステル、ポリグリセリンエステル、ショ糖脂肪酸エス
テルなどの非イオン性界面活性剤を可溶化剤として、脂
溶性物質の水溶液を得ることができる。

［発明が解決しようとする問題点］ これらの界面活性剤の中で、ソルビタン脂肪酸エステル
、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エ
ステルは可溶化能が小さく、脂溶性物質の可溶化には多
量に配合することが必要である。

さらにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレン
グリコール脂肪酸エステルを初め前述の界面活性剤を使
用して得られる脂溶性物質の可溶化液は、狭いｐＨ範囲
の中性域では比較的安定であるが、酸またはアルカリ性
域では非常に不安定であり、経時的には沈殿、懸濁ある
いはクリーミングという現象を招き、末だ脂溶性物質の
安定な水溶液を得るには至っていない。

したがって、より少量の可溶化剤で調製後、長時間経過
した後も可溶°イヒ系が安χで脂溶性物質が分離せず、
広いｐＨ域で安定な脂溶性物質の水溶液の開発が望まれ
ていた。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者は、脂溶性物質を水に透明に可溶化するために
従来用いられてきた界面活性剤以外の可溶化剤について
研究の結果、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
エーテルを可溶化剤としてビタミンＥ、ビタミンＫ及び
これらの誘導体の中から選ばれたーまたは二以上を組み
合わせた脂溶性物質の水溶液が、可溶化剤が少量で、調
製後長期間の保存によっても脂溶性物質が分離せず、広
いｐＨ域で安定であることを見出し、本発明を完成した
。

本発明に用いるポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ンエーテルとしては、例えばプルロニックＦ６８．Ｆ８
３．Ｐ８５．Ｌ６４（いずれも商品名；旭電化工業株式
会社製）等が知られている。

これらのポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエー
テルを用いて脂溶性物質の安定な水溶液を得るためには
、脂溶性物質に対して５０〜５゜０重量％を配合するこ
とが好ましい。しかし本発明は、当該範囲に限定す′る
ものではない。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ンエーテルを用いて脂溶性物質の安定な水溶液を得るた
めには通常の可溶化方法を用いることができる。

例えばポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテ
ルと脂溶性物質を加温溶解し、均一に攪拌後、水を加え
て水溶液を得ることができる。

本発明の脂溶性物質の安定な水溶液には、エタノール、
プロパツール、ブタノール等のアルコール類、グリセリ
ン、ジグリセリン、　トリグリセリン等のグリセリン類
、ソルビトール、マンニ）−ル等の糖アルコール類、エ
チレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレ
ングリコール等のエチレングリコール類、プロピレング
リコール、ジプロピレングリコール等のプロピレングリ
コール類、グルコース、シュークロス等の糖類などを併
用することにより、安定性はさらに向上する。

また、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸等の有
機酸及びその塩類、グリシン、グルタミン酸などのアミ
ノ酸及びその塩類、ビタミン８１％ビタミンＢ２、ビタ
ミンＣ等のビタミン類などを配合した場合にも、本発明
の脂溶性物質の安定な水溶液は得られる。

［効果コ このようにして調製した脂溶性物質の水溶液から求めた
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルの可
溶化力を従来から用いられている代表的な界面活性剤と
し比較して、実験例１に示す。

（実験例１） ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルとし
てプルロニックＦ６８と第１表の各界面活性剤の各々に
１０ｍｇのトコフェロールを加え、約８０°Ｃの水浴上
で溶解し、均一に攪拌後、約８０℃の蒸留水を加え、充
分に攪拌し、さらに蒸留水を加え、全Ｊ１１００ｍｌの
水溶液とした。

種々濃度のプルロニックＦ６Ｂ、あるいは界面活性剤か
ら得られたトコフェロール水溶液の透過率を波長６４０
ｎｍで測定して第２表に示す。

付加モル数である。

ソルビタンセスキオレエート、グリセリルモノステアレ
ート、デカグリセリルモノオレエート、ショ糖モノステ
アレート他（ショ糖脂肪酸エステル）は、いずれも１０
００ｍｇ／１００ｍ１において白濁しており、トコフェ
ロール１０ｍｇを可溶化するために必要なこれらの界面
活性剤量は１０００ｍｇ／１００ｍ１以上である。

この結果から、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ンエーテルは、ポリオキシエチレン便化ヒマシ油、ポリ
エチレングリコール脂肪醗エステル、ソルビタン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、グリセリン脂肪酸エステルなどの従来から用いられ
ている界面活性剤より明らかに可溶化力が大きく、より
少ない量で脂溶性物質の安定な水溶液を得ることができ
た。

次にポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテル
と他の界面活性剤を用いて種々ｐＨの脂溶性物質の水溶
液を調製し、その安定性を実験例２で比較した。

（実験例２） ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルとし
てプルロニックＦ６Ｂ及びポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油としてＰＯＥ　（６０）硬化ヒマシ油また、ポリエ
チレングリコール脂肪酸エステルとしてＰＯＥ　（４０
）モノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステルとしてＰＯＥ　（２０）ソルビタンモノオ
レエートを可溶化剤にして、脂溶性物質の水溶液を調製
した。

製法は、各可溶化剤の２００ｍｇにトコフェロール１０
ｍｇを加え、約８０℃の水浴上で溶解し、均一に攪拌後
、約８０℃の蒸留水を加え、これを緩衝液でｐＨ３また
は５，７．９に調整して蒸留水で全量１００　ｍ　ｌの
水溶液とした。この水溶液を０．２２μｍメンブランフ
ィルタ−でろ過後、５ｍｌの褐色ガラスアンプルに充填
し、ヘッドスペースを窒素ガスで置換して溶閉した。

ｐＨ３と５のｐＨ：Ａ整にはクエン酸−クエン酸ナトリ
ウム緩面液の適量を、また、ｐＨ７と９については第一
リン酸カリウム−ホウ砂緩衝液の適量を使用した。

得られた水溶液の６０℃、４０℃及び室温保存後の外観
変化を第３表に示す。

第３表 −：沈澱・懸濁等を認めない ＋　　　：沈澱・懸濁等をわずかに認める十＋：　沈澱
・懸濁等を認める ＋＋＋：　　沈澱・懸濁等を多量に認めるこのように、
従来から用いられている界面活性剤を可溶化剤とした製
剤は、経時的に沈殿・懸濁・クリーミング等を生じるの
に対して、本発明で得られた製剤は経時的な外観の劣化
を全く生じず非常に安定であり、顕著な効果がある。

［実施例］ 次に実施例により本発明の詳細な説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。

（実施例１：注射剤） トコフェロール　０．５ｇ、　　ポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレンエーテルとしてプルロニックＦ６８
　２．０ｇ、プロピレングリコール　３．０ｇを約８０
℃の水浴上で溶解し、均一に撹拌後、約８０℃の蒸留水
を加え、全ｆＪ　１００　ｍ　ｌとした。

この水溶液を０．２２μｍメンブランフィルタ−でろ過
後、５ｍｌ褐色ガラスアンプルに充填し、ヘットスペー
スを窒素ガスで置換して溶閉し、加熱滅菌して、　ン主
射剤とした。

（実施例２：　注射剤） ビタミンに２　０．５ｇ、プルロニックＦ６８２．０ｇ
、　　プロピレングリコール　３．Ｏｇを実施例１と同
様にして注射剤とした。

（実施例３：　点眼剤） トコフェロール　０．１ｇ＝　　プルロニックＦ６８０
．３ｇを約８０℃の水浴上で溶解し、均一に攪拌後、予
めマンニトール　５ｇ、エデト酸ナトリウム　０．００
５ｇ、バラオキシ安息香酸エチル　０．０４ｇを溶解し
た約８０℃の蒸留水を加え、１゜％水酸化ナトリウム溶
液でｐＨ６，５に調整し、蒸留水で全量１００ｍ１とし
た。この水溶液を０．２２　Ｉｔ　ｍメンブランフィル
タ−でろ過後、１０ｍ１点眼容器に充填し、密栓後、加
熱滅菌して点眼剤とした。

（実施例４：　ドリンク剤） トコフェロール　０．１ｇ、　　プルロニックＦ６Ｂ０
．３ｇを約８０℃の水浴上で溶解し、均一に攪拌後、約
８０℃の蒸留水を加え、これにアスコルビン酸　０．５
ｇ、塩酸ピリドキシン　０．０１ｇ、クエンｉ　　０．
３ｇ、白糖　１０ｇ、安息香酸ナトリウム　０．０５ｇ
及び微量の香料を加え、１０％水酸化ナトリウム溶液で
ｐＨ３，０に調整後、蒸留水を加えて、全ｆｉ　１００
　ｍ　ｌとした。

この水Ｒ液を０．２２μｍメンブランフィルタ−でろ過
後、　１００　ｍ　ｌガラス瓶に充填し、密栓後、加熱
減菌してドリンク剤とした。

（実施例５：　ローション剤） トコフェロール　０．５ｇ、プルロニックＦ６８１．５
ｇ、グリセリン　５ｇ、エタノール　ＩＱｍｌを約８０
℃の水浴上で溶解し、均一に攪拌後、蒸留水を加え、こ
れにパラオキシ安息香酸ブチル０．１ｇ、　　ざらに微
轟量の香料を加えて蒸留水で１００ｍ１とした。この水
溶液を０．２２μｍメンブランフィルタ−でろ過後、　
１００　ｍ　ｌガラス瓶に充填し、密栓してローション
剤とした。

（比較例１） トコフェロール　０．５ｇ、　　ポリエチレン硬化ヒマ
シ油　２．　Ｑ　ｇ、　　プロピレンゲリレコール３．
０ｇを実施例１と同様にして注射剤とした。

（比較例２） トコフェロール　０．１ｇ、ポリエチレン硬化ヒマシ油
　０．５ｇ、アスコルビン酸　０．５ｇ、塩酸ピリドキ
シン　０．０１ｇ、クエン酸　０．３ｇ。

白糖　１０ｇ、安息香酸ナトリウム　０．０５ｇ。

微量の香わ［及び１０％水酸化ナトリウム水溶液を実施
例４と同様にしたドリンク剤とした。

実施例１〜５及び比較例１．２で得られた製剤の６０℃
、４０℃及び室温保存後の外観変化を第５表に示す。

第５表 −二　沈澱・懸濁等を認めない 十　　　二沈澱・懸濁等をわずかに認める＋＋：　　沈
澱・懸濁等を認める ＋＋＋：　沈澱・懸濁等を多量に認める二のようにポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルを可溶化
剤とした脂溶性物質の水溶液は、従来から用いられてい
る界面活性剤を可溶化剤とした脂溶性物質の水溶液より
広いｐＨ域で非常に安定である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）脂溶性物質とポリオキシエチレンポリオキシプロ
   ピレンエーテルとを配合することを特徴とする脂溶性物
   質の安定な水溶液。
2. （２）脂溶性物質がビタミンＥ、ビタミンＫ及びこれら
   の誘導体の中から選ばれた一種または二種以上の組み合
   わせである特許請求の範囲第一項記載の安定な水溶液。