JPH0283314A - 安定な脂溶性物質の水溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は安定な脂溶性物質の水溶液に関する。

更に詳細には、凋Ｗｉ後、長期間経過した後も可溶化系
が安定で脂溶性物質が分離しない水溶液を含有する注射
剤１点眼剤、　ドリンク剤又はローション剤に関する。

［従来技術］ ビタミンＥ、ビタミンにおよびこれらの誘導体などの脂
溶性物質は、栄養補給や疾病の治療を目的としだ医栗品
、食品及び化粧品の重要な成分であることはよく知られ
ている。これらの脂溶性物質を注射剤１点眼剤、　ドリ
ンク剤、　ローション剤等にするためには、水に透明に
可溶化させることが必要である。このためには、従来か
ら非イオン性界面活性剤を可溶化剤として使用すること
が知られている。例えば、可溶化剤にポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油を用いる方法や、これを改良した方法と
して脂溶性物質、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン誘導
体、中性油、塩類を配合した水溶液の製法（特公昭５７
−１３５２３）、脂溶性物質、ポリエトキシ化ヒマシ油
、ポリオールを配合した水溶液（特開昭６Ｏ−２３３０
１０）、ビタミンＥ、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン
誘導体、及び安定化剤としてソルビタン脂肪酸エステル
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
グリセリン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレングリ
セリン脂肪酸エステルから選ばれた１種又は２８１以上
を配合した水溶液（特開昭６ｌ−５０１１）等が提案さ
れている。この他にもポリエチレングリコール脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリンエステル
、　シヨＶ！脂肪酸エステルなどの非イオン性界面活性
剤を可溶化剤として、脂溶性物質の水溶液を得ることが
できる。

［発明が解決しようとする課題］ これらの界面活性剤の中で、ソルビタン脂肪酸エステル
、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エ
ステルは可溶化能が小さく、脂溶性物質の可溶化には多
量に配合することが必要である。

さらにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレン
グリコール脂肪酸エステルを初め前述の界面活性剤を使
用して得られる脂溶性物質の可溶化液は、狭いＰＨ範囲
の中性域では比較的安定であるが、酸またはアルカリ性
域では非常に不安定であり、経時的には沈殿、懸濁ある
いはクリーミングという現象を招き、末だ脂溶性物質の
安定な水溶液を得るには至っていない。

したがって、より少量の可溶化剤でｍｔｎｎ、長時間経
過した後も可溶化系が安定で脂溶性物質が分離せず、広
いｐＨ域で安定な脂溶性物質の水溶液の開発が望まれて
いた。

ｃｌＪＡｍを解決するための手段］ 本発明者は、脂溶性物質を水に透明に可溶化するために
従来用いられてきた界面活性剤以外の可溶化剤について
研究の結果、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
エーテル及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を可溶化
剤として用いた場合、ビタミンＥ、ビタミンに等の脂溶
性物質の水溶液が、可溶化剤が少量で、調製後長期間の
保存によっても脂溶性物質が分離せず、広いＰＨ域で安
定であることを見出した。

すなわち、可溶化剤としてポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレンエーテル及びポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレンエーテルに対して２〜２０重量部のどリオ
キシエチレン硬化とマシ油を用いた安定な脂溶性物質の
水溶液を提供するものである。

本発明に用いるポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ンエーテルとしては、プルロニックＦ６８、Ｆ８３．Ｐ
８５．Ｌ６４　（いずれも商品名；ＭＷｉ化工業株式会
社製）等が挙げられる。また、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油としては１例えば、　　　ＨＣＯ−１０，ＨＣ
Ｏ−４０，ＨＣＯ−３０゜ＨＣＯ−６０（いずれも商品
名；　日光ケミカルズ社製）等が挙げられる。

本発明の脂溶性物質の水溶液を得るためには、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレンエーテルを脂溶性物質
に対して０．　５〜５重量部を配合することが好ましい
。しかし本発明は、当該範囲に限定するものではない。

また、どリオキシェチレン硬化ヒマシ油はポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレンエーテルに対して２〜２０
重量部を用い、好ましくは３〜９重量部を配合すること
により効果が得られる。

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテル及び
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いて脂溶性物質の
水溶液を得るためには通常の可溶化方法を用いることが
できる。例えばポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ンエーテル及びビリオキシエチレン硬化ヒマシ油と脂溶
性物質を加温溶解し、均一に攪拌後、水を加えて水溶液
を得ることができる。

本発明の脂溶性物質の水溶液には、エタノール、プロパ
ツール、ブタノール等のアルコール類、グリセリン、　
ジグリセリン、　トリグリセリン等のグリセリン類、ソ
ルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、エチレ
ングリコール、ジエチレングリコール、　トリエチレン
グリコール等のエチレングリコール類、プロピレングリ
コール、ジプロピレングリコール等のプロピレングリコ
ール類、グルコース、　シュークロース等の語順などを
併用することにより、安定性はさらに向上する。

また、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩、　クエン酸、エデト酸、リンゴ酸、
酒石酸等の有機酸又はその＠類、グリシン、　グルタミ
ン酸などのアミノ酸又はその＠類、ビタミンＢ＋、　　
ビタミンＢ２、ビタミンＣ等のビタミン類、パラオキシ
安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオ
キシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸アルキル
エステル類、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムなどの
ソルビン酸塩類、デヒドロ酢酸及びデヒドロ酢酸ナトリ
ウムなどのデヒドロ酢酸塩類、安息香酸及び安息香酸ナ
トリウムなどの安息香Ｓ＠Ｗ、塩化ベンザルコニウム、
塩化ベンゼトニウムなどの四級アンモニウム塩類、クロ
ロブタノールなどを剤型に従い適宜選択してもよい。

次に実施例により本発明の詳細な説明するが。

本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ トコフェロール０．５ｇ、　　ポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレンエーテルとしてプルロニックＦ６８（
商品名、旭電化工業株式会社製、以下間１）　　１．０
ｇ、　　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としてＨＣＯ
−６０（商品名１日光ケミカルズ社製。

以下間４Ｍ）　　４．０ｇ及びプロピレングリコール３
．０゜を約８０℃の水浴上で溶解し、均一に攪拌後、約
８０℃の蒸留水を加え、全量１００ｍ１とした。この水
溶液を　０．２２μｍメンブランフィルタ−でろ適役、
５ｍｌ褐色ガラスアンプルに充填し、ヘッドスペースを
窒素ガスで置換して溶閉し、加熱滅菌して注封剤とした
。

実施例２ ビタミンに２０．５（、ポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレンエーテルｉ　、　Ｏｇ、　　ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油４．Ｏｇ及びプロピレングリコール３
．０ｇを用い実施例１と同様にして注射剤とした。

実施例３ トコフェロール０．１ｇ、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレンエーテル　０．２ｇ及びポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシｉ＋ｈｏ、８ｇを約　８０℃の水浴上で溶
解し、均一に攪拌後、あらかじめマンニトール５ｇ、　
　エデト酸ナトリウム　０．００５ｇ、パラオキシ安息
香酸エチル０．０４ｇを溶解した約８０℃の水溶液を加
え、１０％水酸化ナトリウム溶液でＰ１１６．５に調節
し、蒸留水で全量　１００ｍ１とした。この水溶液を０
．２２μｍメンブランフィルタ−でろ適役、１０ｍ１点
限容点眼充填し、密栓後、加熱滅菌して点眼剤とした。

実施例４ トコフェロール０．１ｇ、　　ポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレンエーテル　０．２に及びポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油０．８区を約８０℃の水浴上で溶解
し、均一に攪拌後、約８０℃の蒸留水を加え、これにア
スコルビンＮ！！　０．５ｇ、　　塩酸ピリドキシン０
．０１．、　　クエン１１０．３ｇ、白糖１０ｇ、安息
香酸ナトリウム０．０５ｇ及び微量の香料を加え、１０
２水酸化ナトリウム溶液でＰＨ３，０に調節後、蒸留水
を加えて全量　１００ｍ１とした。この水溶液を　０．
２２μＩメンブランフィルタ−でろ適役、・１００ｍ１
ガラス瓶に充填し、密栓後、加熱滅菌してドリンク剤と
した。

実施例５ トコフェロール０．５ｇ、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレンエーテル　１　、　ｏｇ、　　ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油４．Ｏｇ及びグリセリン５ｇ・を
エタノール１（１＋＋１に約８０℃の水浴上で溶解し、
均一に攪拌後、蒸留水を加え、これにパラオキシ安息香
酸ブチル０．１＝、　　さらに微量の香料を加えて蒸留
水で　１００ｍ１とした。この水溶液を　０．２２μｍ
メンブランフィルタ−でろ適役、　１００ｍ１ガラス瓶
に充填し、密栓してローション剤とした。

比較例１ トコフェロール０．５ｇ、ポリエチレン硬化ヒマシ油２
．Ｏｚ及びプロピレングリコール３、Ｏｇを用い実施例
１と同様にして注射剤とした。

比較例２ トコフェロール０．１ｇ、ポリエチレン硬化ヒマシ油０
．５ｇ、アスコルビン酸０．５．、塩酸ピリドキシン０
．０１（、りＺン＠０．３ｚ、白ｉｌｌ　１０ｇ、安息
香酸ナトリウム　０．０５区、微量の香料及び１０％水
酸化ナトリウム水溶液を用い実施例４と同様にしてドリ
ンク剤とした。

［作用コ 実施例１〜５及び比較例１．２で得られた製剤の６０℃
、４０℃又は室温保存後の外観変化を第１表に示す。

（以下余白） 第１表 ：　沈澱・懸濁等を認めない ＋　　　：　沈澱・懸濁等をわずかに認める＋＋：　　
沈ト懸濁等を認める ＋＋＋：　　沈澱・懸濁等を多量に認める実施例１〜５
で得られた製剤は、各条件ですべて安定であった。

次に、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテ
ル及びポリエチレン硬化ヒマシ油と、従来から使用され
てきた界面活性剤を用いて、種々ｐ　Ｉ−Ｔの脂溶性物
質の水溶液を下記の通り！ＩＩｍし、その安定性を比較
した。

（調整例） ■ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルと
してプルロニックＦ６８及びポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油としてＨＣ○−６０を１：４、■ポリエチレング
リコール脂肪酸エステルとしてポリオキシエチレン（４
０）モノステアレート、■ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステルとしてポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノオレエートを可溶化剤にして、脂溶性物質
の水溶液を調製した。　　製法は、■〜■の可溶化剤２
００ｍｇにトコフェロール１０ｍｇを加え。

約８０℃の水浴上で溶解し、均一に攪拌後、約８０’Ｃ
の蒸留水を加え、これをａ街液でｐＴ−１３，５゜７、
又は９に調整して蒸留水で全量１００ｍ１の水溶液とし
た。この水溶液を０，２２μｍメンブランフィルタ−で
ろ適役、５ｍｌの褐色ガラスアンプルに充填し、ヘッド
スペースを窒素ガスで置換して溶閉した。

ｐＨ３及び５のｐＨ！ｌ整にはクエン酸−クエン酸ナト
リウム緩衝液の適量を、また、　ｐＨ７及び９について
は第一リン酸カリウム−ホウ砂１２液の適量を使用した
。

得られた水溶液の６０℃・３０日間、　４０　’Ｃ・６
０日間及び室温・３年間保存した時の外観変化を第２表
に示す。

（以下余白） 第２表 表から明らかなように１本発明の可溶化剤（■）を使用
した場合、いずれのｐＨにおいても高温、長期間保存に
て安定であった。

［発明の効果コ 本発明は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエ
ーテル及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を可溶化剤
とした脂溶性物質の水溶液に関し、従来から用いられて
いる界面活性剤を可溶化剤とした脂溶性物質の水溶液よ
り、可溶化剤の量がより少なくて脂溶性物質を可溶化で
き、かつ、高温。

長期間の保存及び広いｐ　Ｉ−Ｉ　Ｖｊ、においても非
常に安定であるので、注封剤１点眼剤、　ドリンク剤又
はローション剤として極めて有用である。

出願人　ゼリア新薬工業株式会社 ＋　→− ＋＋＋ ：　沈澱・懸濁等を認めない ：　沈澱・懸濁等をわずかに認める ：　沈澱・懸濁等を認める ：　沈澱・懸濁等を多量に認める

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）脂溶性物質、ポリオキシエチレンポリオキシプロ
   ピレンエーテル及びポリオキシエチレンポリオキシプロ
   ピレンエーテル１重量部に対して２〜２０重量部のポリ
   オキシエチレン硬化ヒマシ油を配合することを特徴とす
   る脂溶性物質の水溶液。
2. （２）脂溶性物質がビタミンＥ、ビタミンＫ又はこれら
   の誘導体の中から選ばれた一種または二種以上の組み合
   わせである請求項（１）記載の脂溶性物質の水溶液。
3. （３）請求項（１）記載の脂溶性物質の水溶液を含有す
   る注射剤、点眼剤、ドリンク剤又はローション剤。