JPS6025918A - 脂溶性薬物含有水性液 - Google Patents

脂溶性薬物含有水性液

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JPS6025918A JP58134260A JP13426083A JPS6025918A JP S6025918 A JPS6025918 A JP S6025918A JP 58134260 A JP58134260 A JP 58134260A JP 13426083 A JP13426083 A JP 13426083A JP S6025918 A JPS6025918 A JP S6025918A
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小暮　芳男
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、脂溶性薬物、すなわち脂溶性ビタミン活性物
質又はユビキノンを含有する水性液の改良に関する。
本発明において、脂溶性ビタミン活性物質とは、脂溶性
ビタミンＡ活性物質、脂溶性ビタミンＥ活性物質及び脂
溶性ビタミンに活性物質よシなる群から選択した１種、
又は２種以上の組合せをいう。
〔従来技術〕
ビタミンＡは、発育促進、視覚機能、生殖に重要な物質
として知られておシ、最近はその制がん作用が注目され
ているビタミンであシ、またビタミンＥは、生体内抗酸
化作用及び生体膜安定化作用の点で、他方ビタミンには
、血液凝固及び電子伝達系に関連する物質として、臨床
上広く利用されるようになシ、最近は、水性液として提
供されることが望まれるに至っている。
更に、ユビキノンは、その構造中のイソプレン数により
各種の物質があるが、細胞活動のエネルギー供給、抗酸
化作用、免疫増強反応及びアルドステロン拮抗作用等の
生理作用の点て有効な物質であることが判明しておシ、
中でもユビデカレノン又は０ｏＱ１ｏ　と通称されるイ
ンプレン数１０個のものが製剤化されている。
しかしながら、近時当該薬物のより広範囲な適用が判明
するに伴い、当該薬物はむしろ水性液として提供される
ことが望まれるに至っている。
前記した脂溶性ビタミン活性物質又はユビキノンの水溶
化の方法として、非イオン界面活性剤、例えばＨＯＯ−
ＩＳ　Ｏ（日光ケミカル（網製〕を使用する従来技術が
存するが、多量のＨＯＯ−６０が必要であシ、その結果
例えば注射剤として投与する場合にはＨＯＯ−６０によ
るヒスタミン様物質の遊離を招き、内服剤として投与す
る場合にも、消化管に故障を招き、下痢など好ましくな
い副作用を呈する。
また、乳化剤としてレシチンを用いる方法も知られてい
るが、レシチンの乳化力が弱いので加圧乳化機という特
殊な装置を必要とし、しかも得られた乳化液の長期安定
性は十分とは言えず、植物油、エタノール等の助剤を特
徴とする特開昭５５−５６５１５号公報参照ン。
そこで本発明者等は、脂溶性ビタミン活性物質又はユビ
キノンを含有する水性液であって、問題のある助剤の添
加を必要としない長期安定型の水性液の提供を目的とし
て、水添レシチンを配合することを特徴とした技術を開
発した〔特願昭５６−２０９９．７２号及び同５７−２
１２６９５号〕。
その後本発明者等は、前記水性液について更に検討した
ところ、当該水性液のｐＨｆｆ：５．５〜８に調整する
ことが好ましいことが判明した。
すなわち、当該水性液は、主として注射剤又は内服剤と
して医薬用途に使用されるので、ｐＨが生体の生理的ｐ
Ｈである５、５〜８に調整されることが望ましい。そこ
で、ｐＨを調整するための添加剤を任意に選択して配合
し製品とした。
しかしながら、その結果、水性液は外観的に混濁を呈す
る傾向を有するようにな９、例えば適当なる条件によっ
て滅菌を行った場合に、滅菌の前後において透過度の著
しい変化が観察されるようになった。そこで、ｐＨを５
．５〜８に調整することができ、かつ当該調整によって
も著しい混濁を呈することがなく、例えば滅菌の前後に
おける透過度に著しい変化を引起すことのない添加剤を
検索することが必要となった。そして、種種の物質につ
いて検索を行った結果、本発明を完成するに至った。
〔発明の目的〕
本発明の目的は、前記した従来技術の欠点がなく、問題
のある助剤を必要とせず、ｐＨが５．５〜８に調整され
、かつ安定性の良い、脂溶性ビタミン活性物質又はユと
キノン含有水性液を提供することにある。
〔発明の構成〕
本発明を概説すれば、本発明は、水添レシチン及び中性
アミノ酸が配合されておシ、かつそのｐＨが５．５〜８
であることを特徴とする脂溶性ビタミン活性物質又はユ
ビキノン含有水性液に関する。
本発明水性液の特徴は、ｐＨ５，５〜８において、１０
０℃で１時間の流通滅菌を行い、その前後における６　
４０　ｎｍ　での透過度Ｔａ４０を測定し、下記に規定
した透過度変化率（％）を算出した場合に、当該変化率
が小さいことである。
したがって、本発明は、以下に具体的に説明する発明の
構成要件によって、上記透過度変化率の小さな脂溶性ビ
タミン活性物質又はユビキノン含有水性液を提供するも
のである。以下、本発明を具体的に説明する。
既述のように、本発明において、脂溶性ビタミン活性物
質とは、脂溶性のビタミンＡＳｌ及びに活性物質よシな
る群から選択した１種、又は２種以上の組合せをいう。
本発明における脂溶性ビタミンＡ活性物質の例には、ビ
タミンＡ自体又はそのエステル、例、ｌｆパルミチン酸
エステルがある。次に本発明における、脂溶性ビタミン
Ｅ活性物質の例には、ビタミンＥ自体、又はそれらのエ
ステル、例えば酢酸エステル若しくはニコチン酸エステ
ルがある。また、本発明における、脂溶性ビタミンに活
性物質の例には、ビタミンＫｌ−に３、又はそれらのジ
ヒドロ体若しくはデメチル体がある。
本発明におけるユビキノンの中では、ユビデカレノンが
好適である。
また、本発明に係る水添レシチンとは、水素添加によシ
耐酸化性が高められたレシチンを言い、具体的には、水
添大豆レシチン、水添卵黄レシチン等を含み、特に好ま
しいのは水添大豆レシチンである。これらの水添レシチ
ンはリン脂質成分を８５チ以上含有し、ヨウ素価が１０
〜６０、特に２５〜５０のものが好ましい。それは１０
未満においてはレシチン自体が著しく硬化しておシ、実
用的に粗分散化の操作が困難であシ、６０超では本発明
の効果が期待できない。リン脂質としてはホスファチジ
ルコリン含量の高いものがよく、例えば、大豆リン脂質
の場合はホスファチジルコリンを８０〜９５チ含有し、
それ以外にリゾレシチン、ホスファチジルエタノールア
ミンが検出されるものでよい。
特に好ましいのは特開昭５２−８３９１１号公報及び特
開昭５５−．６２０１０号公報に記載の水添レシチンで
ある。
次に本発明水性液における脂溶性ビタミン活性物質又は
ユビキノンと水添レシチンの配合量は以下のごとくであ
る。
まず臨〜床上、水性液中にめられる脂溶性ビタミン活性
物質又はユビキノンの濃度は０．１〜１．０％であシ、
通常は０．２〜０．５チが多用される。特に水性液を注
射剤とする場合には０．２チ程度がよく用いられる。し
かし、この範囲に限定されるものではない。
水添レシチンの配合量は水性液の使用目的によって異な
り、使用目的上、水性液が透明であることが望まれる場
合には脂溶性ビタミン活性物質又はユビキノンの１重量
部に対して水添レシチンは１〜５重量部配合されるのが
好ましく、また水性液について多少の白濁が許される場
合には、０４１〜１重量部又は５〜１５重量部で十分で
ある。したがって、実用的には、脂溶性ビタミン活性物
質又はユビキノンの１重量部に対して０．１〜１５重量
部の水添レシチンが配合されればよい。しかし、本発明
について特に当該範囲に限定されなければならない理由
はない。
また本発明水性液においては、水の一部をエタノール、
プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコー
ル、グリセリン等の水溶性溶剤をもって置換することが
できる。これらの溶剤は製造時においてまず脂溶性ビタ
ミン活性物質又はユビキノンを均一に粗分散させるのに
要する時間を著しく短縮する上で効果がある。
すなわち、脂溶性ビタミン活性物質又はユビキノンと水
添レシチンとをそのまま直接に混合して水を加えるよシ
も、水添レシチンを用いて脂溶性ビタミン活性物質又は
ユビキノンをあらかじめ水溶性溶剤中に粗分散させ、し
かる後に水を加えるようにすれば、可溶化に要する時間
は短かくてよい。しかし、水溶性溶剤は本発明水性液を
製造する上で便宜上使用されるものであシ、特に配合さ
れることがなくても、本発明の目的は達成される。
しだがって、本発明はこれらの溶剤の添加によって限定
されない。
もし、製造を容易にする目的で水溶性溶剤を添加する場
合には、その添加量は脂溶性ビタミン活性物質又はユビ
キノンの１重量部に対して１〜５０−重量部であシ、且
つ本発明水性液に対して２〜１０チでよい。
また本発明水性液が注射剤として使用される場合には、
注射剤の等張化剤として一般に多用されるグルコース、
キシリット、ソルビット、マンニット等の糖及び／又は
糖アルコールを添加することができる。すなわち、これ
ら等張化剤の添加は本発明の特徴を阻害することがなく
、むしろ注射剤の滅菌時におけるモヤの発生を防止する
上で有効であシ、その配合量は本発明水性液に対して１
〜１０チとなるようにするのが好ましい。
次に、本発明における中性アミノ酸とは、その水溶液が
中性領域のｐＨを示すアミン基含有酸をいう。その具体
的な代表例としては、グリシン、アラニン、β−アラニ
ン、セリン、トレオニン、バリン、インロイシン、ロイ
ン／、フェニルアラニン、メチオニン、ヒスチジン、タ
ウリンを挙げることができる。
これら中性アミノ酸は、その水溶液のｐＨが中性領域に
あるので、本発明水性液中において、そのｐＨを５．５
〜８に調節することができ、更に場合によっては、当該
ｐＨに対する緩衝作用を示すことができる。しかしなが
ら、同時に、本発明水性液における透過度変化率を小さ
な値に抑制する作用があることについては従来未知であ
った。
これら中性アミノ酸の配合量は、本発明水性液に対して
０．０５〜６重量／容量裂であることが好ましいが、こ
の範囲に限定されるものではない。
本発明水性液のｐＨは、５．５〜８に限定される。この
限定範囲は、本発明水性液の生理的用途からみて必須要
件である。当該ｐＨ範囲は、本発明における中性アミノ
酸を単独又は複数組合せて配合した上で、必要に応じて
、酸又はアルカリを添加して微調整することによシ達成
される。
次に本発明水性液の製造は概要以下のごとく行う。まず
脂溶性ビタミン活性物質又はユビキノン、水添レシチン
を少量の水に加え、好ましくは６０〜７０℃に加温しな
がら均一に粗分散させる。分散のためにはかくはんと同
時に加圧処理あるいは超音波処理等を行い、強制的に分
散させるとよい。また水の代シに、エタノール、プロピ
レングリコール、ポリエチレンクリコール、グリセリン
等の水溶性溶剤を使用すれば、粗分散は一層容易になる
。得られた粗分散液に本発明における中性アミノ酸、他
の配合成分及び残余の水を加えて均一に分散すれば、本
発明水性液を得ることができる。本発明水性液を注射剤
とする場合には、濾過して所定のアンプルに充てんし、
滅菌すればよい。なお、他の配合成分として殺菌剤、等
張化剤等を選択することは自由であるが、電解質成分は
分散化とシわけ可溶化を破壊するので、添加を避けるの
が好ましい。
なお水添レシチンの製法としては、オートクレーブにレ
シチンを加え、溶媒、触媒を加えて水素と接触させ、所
望のヨウ素価まで水添を行えばよい。反応終了後、触媒
をｒ別し、溶媒を留去すれば、水添レシチンが得られる
。
また本発明で使用する水添レシチンは前記特開昭５５−
６２０１０号公報に示されているような、特別の精製を
行った水添レシチンが特に好適なものである。
〔発明の実施例〕
以下に記載する実施例をもって本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ ビタミンに２　のｓ　ｏ　ｏ　ｍｙ　に水添精製大豆レ
シチン５００ｍ？、プロピレングリコール４ｆ及び水２
０ｔｎｔを加えて加温混合し、窒素置換下で１２０分間
超音波処’ｆｌ　（２０ＫＨ２，２Ｑ　ＯＷ　）して水
性液を得た。この水性液にソルビット５を及び残余の水
を加えて全量を９０−とし、プロリン１ｆを溶解し、水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨをＺＯとし、水を加えて全
量を１００７！とじた。この水性液をメンブランフィル
タ−で１過し、窒素ガス置換し、褐色アングルに充てん
し、溶閉し、１１５℃で３０分間滅菌して安定なビタミ
ンに２　含有注射液を得た。
実施例２ ビタミンＥニコチン酸エステルの２００　ｍｔに、水添
精製卵黄レシチン２５０　ｍＶ、グリセリン５を及び水
３０−を加えて加温混合し、窒素ガス置換下、高速かく
はん機で５０分間かくはんして水性液を得た。この水性
液にソルビット２０ｆ、メチルパラベン１００　ｍＷ、
オレンジエツセンス及びグリシン５００　ｍｆ　を添加
し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７，０に調整し、全
量を１００ゴとして、安定なビタミンＥニコチン酸エス
テル含有シロップ液を得た。
この液の室温１か月後における透過度（Ｔａ２Ｏ）には
大きな変化が認められなかった。
実施例５ 遊離のビタミンＥの５００　ｖｄｌ　に、水添精製大豆
レシチン２１、精製ゴマ油５００　ｐｎｆ、溶解補助剤
プロピレングリコール６２及び水５０づを加えて加温混
合し、窒素ガス置換下、高速かくはん機で９０分間かく
はんして水性液を得た。
この水性液にソルビット５２、セリｉ　５００　ｍＷを
添加し、水酸化ナトリウム水浴液でｐＨ６，５とし、全
量を１００ゴとし、以下実施例１と同様な操作を行って
、安定な遊離のビタミンＥ含有注射液を得た。
実施例４ ビタミンＡパルミチン酸エステルの２００　ｍＷに、水
添精製大豆レシチンｉｓ　００　ｎ’Ｌｆ、溶解補助剤
プロピレングリコール３７及び水３０ｍｇを加えて加温
混合し、穿索ガス置換下、高速かくはん機で６０分処理
して水性液を得た。次いで、キシリット５Ｆ、エタノー
ル１ａｔ及びセリン３００　ｍＷ　を添加し、水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨ６，５に調整し、全量を１００ｄ
として、安定なビタミンＡパルミチン酸エステル含有外
用液を得た。
この液の室温１か月後の透過度（Ｔ６ａｏ　）　には大
きな変化が認められなかった。
実施例５ ユビデカレノンの５００　ｍＷ、水添精製大豆レシチｙ
４ｏｏｍり、ソルビット４ｆに水ｋ　４　ｍｌ添加し、
窒素ガス置換下、５分間超音波処理し、更に水２０ゴ、
プロピレングリコール４２を添加し、超音波処理を１０
分間行って、透明な水性液を得た。この水性液に残余の
水を添加して全量を９０ゴとし、アラニン５’　００　
ｍｔ　を添加し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６，５
に調整し、水を加えて全量を１００−とし、以下実施例
１と同様な操作を行って、安定なユビデカレノン含有注
射液を得た。
〔発明の効果〕
以下、実験例によって本発明の効果を比較例と対比して
示す。
実験例１ ユビデカレノン２５０　ｍＷ　に、水添精製大豆レシチ
ン２２０　ｍＷ、溶解補助剤プロピレングリコール３ｇ
及び水２０ｍ７！を加えて加温混合し、窒素ガス置換下
で９０分間超音波処理（２０ＫＨ２，２００Ｗ）ｌ／て
水性液を得た。これにツルピッ）５ｆ及び残余の水を加
えて全量を９０−とし、下記表１に示した各種ｐＨ調整
剤を用いてｐＨ調整を行い、所定量にメースアップして
、ユビデカレノン含量０．２５％水性液を得た。
各試料液をメンブランフィルタ−で１過し、窒素置換し
てアンプルに２−ずつ充てんし、溶閉し、１００℃で１
時間流通滅菌した。この滅菌の前後におけるｐｕ　値及
び透過率の変化を下記表１に示す。
表　１ 表１　（続］ 表１から明らかなように１未添加処方は、外観安定性は
良好であるが、ｐＨが滅菌によシ低下し、レシチンの安
定領域外となる。また、酸性アミノ酸又は塩基性アミノ
酸でｐＨ調整を行った試料は、外観変化が著しい。
他方、本発明による中性アミノ酸でｐＨ調整を行った試
料についてみると、ｐＨは５．５〜８にあシ、かつ外観
変化はほとんど認められない。
実験例２ ユビデカレノン、ビタミンＥ酢酸エステル、及びビタミ
ンＫｌ　のいずれか２５０　ｍＷ　に、水添精製卵黄レ
シチン２２０　ｍＷ、溶解補助剤プロピレングリコール
５１及び水２０−を加えて加温混合し、窒素ガス置換下
で９０分間超音波処理し、以下実験例１と同様にｐＨ調
整して試料を得た。１００℃で１時間流通滅菌し、その
前後におけるｐＨ値及び透過率の変化を調べた。
表２から明らかなように、そして精製水添大豆レシチン
を使用した場合と同様に、中性アミノ酸を用いてｐＨ調
整した本発明による試料は、リン酸又は酸性アミノ酸を
用いてｐＨ調整した試料に比べて、外観変化も少なく、
安定な水性液である。
以上詳細に説明したように、本発明による脂溶性薬物含
有水性液は、副作用なく安定なものである点で、顕著な
効果がある。
特許出願人　味の素株式会社 同　エーザイ株式会社 代理人　中本　宏 同　井　上　昭 同　吉　嶺　桂

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、　水添レシチン及び中性アミノ酸が配合されておシ
    、かつそのｐＨが５．５〜８であることを特徴とする脂
    溶性ビタミン活性物質又はユビキノン含有水性液。 ２　水添レシチンの配合量が、該脂溶性ビタミン活性物
    質又はユビキノンの１重量部に対して［１１〜１５重量
    部である特許請求の範囲第１項記載の水性液。 乙　中性アミノ酸の配合量が、該水性液に対してＱ、０
    ５〜６重量／容量チである特許請求の範囲第１項又は第
    ２項記載の水性液。 屯　該水性液が、水溶性溶剤及び／又は等張化剤を含有
    するものである特許請求の範囲第７項〜第３項のいずれ
    かに記載の水性液。
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