NO166835B

NO166835B - Fremgangsmaate for fremstilling av en vandig opploesning som inneholder lipidopploeselig vitaminstoff og/eller ubikinon

Info

Publication number: NO166835B
Application number: NO843002A
Authority: NO
Inventors: Hiroyuki Ohashi; Toru Takami; Noritoshi Koyama; Yoshio Kogure; Katsumi Ida; Kazumi Iijima; Tomohiro Kobori
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1983-07-25
Filing date: 1984-07-24
Publication date: 1991-06-03
Also published as: NO166835C; CA1218598A; ES8600931A1; KR850000972A; EP0132821B1; JPH0510327B2; US4840970A; JPS6025918A; DE3477137D1; NO843002L; EP0132821A2; ZA845541B; ATE41307T1; EP0132821A3; ES534598A0; PH24125A; KR890000700B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en forbedret vandig oppløsning inneholdende en lipidoppløselig kilde av ett eller flere av vitamin A, E, K eller ubikinon og hydrogenert lecithin i en mengde på 0,1 til 15 vektdeler av angitte lipidoppløselige kilde av angitte vitaminer eller ubikinon.

Vitamin A har vært kjent som et stoff som er viktig for befordringen av vekst, synsfunksjonen og reproduksjonen. Det har i den senere tid tiltrukket seg oppmerksomhet på grunn av sine rapporterte karsinostatiske virkninger. På den annen side har vitamin E og vitamin K funnet utstrakt klinisk anvendelse hhv. på grunn av de biokjemiske antioxydasjons- og biomembranstabiliserende virkninger og som et stoff som hører til blodlevring og elektrontransportsystemet. Det er i dag ønskelig at disse vitaminer kan være tilgjengelige som vandige oppløsninger.

På den annen side kan uttrykket "ubikinon" slik det her er brukt, omfatte en rekke stoffer som hver for seg inneholder forskjellige antall isoprenrester i sine strukturer. Det er allerede funnet at alle disse ubikinonstoffer er virk-somme stoffer med hensyn til deres fysiologiske virkninger, eller, slike virkninger som energitilførsel til aktiviteter i celler, antioxydasjonsvirkninger, immunforsterkningsreaksjon og aldosteronantagonisme. Blant slike ubikinonstoffer er et ubikinonstoff som generelt kalles ubidecarenon eller CoQ1Q og inneholder 10 isoprenrester, blitt formulert i farmasøytiske preparater.

Som en gjenspeiling av at det er funnet anvendbarhet

for slike farmasøytiske stoffer på et enda bredere område i de senere år, har det fremkommet et nytt ønske om tilgjenge-lighet av slike farmasøytiske stoffer som vandige oppløsninger heller enn som faste former.

Som en fremgangsmåte for å oppløseliggjøre det ovenfor nevnte lipidoppløselige aktive vitaminstoff og/eller ubikinon, finnes det en vanlig kjent teknikk som gjør bruk av et ikke-ionisk overflateaktivt middel, f.eks. "HCO-60" (varemerke, produkt fra Nikko Chemical Co., Ltd., Japan). Denne tid-ligere kjente fremgangsmåte krever imidlertid ganske mye "HCO-60". Som et resultat av dette er den således fremstilte vandige oppløsning ansvarlig for frigjøring av histaminlign-ende stoffer på grunn av "HCO-60" når den administreres som et injiserbart preparat, eller når den administreres som et oralt doserbart preparat, fremkaller det vanskeligheter i fordøyelseskanalen og tilveiebringer således uønskede bivirkninger slik som diaré.

Det er også blitt kjent å anvende lecithin som emulger-ingsmiddel. Lecithin har imidlertid bare svak, emulgerende styrke. Denne fremgangsmåte krever derfor et spesielt apparat kalt "trykk-homogenisator". Videre anses ikke stabiliteten på lengre sikt for hver resulterende emulsjon å være til-strekkelig, derved kreves et slikt tilsetningsstoff som vege-tabilsk olje eller ethanol (se japansk patentsøknad som er offentliggjort med nr. 56315/1978).

Følgelig utviklet foreliggende oppfinnere teknikker som både fremviste innlemmelse av et hydrogenert lecithin med tanke på å gi en vandig oppløsning som inneholder et lipid-oppløselig aktivt vitaminstoff og/eller ubikinon og som for-blir stabilt over en lengre tidsperiode uten behov for tilsetning av noe tilsetningsstoff som har potensielle problemer

(se japansk patentsøknad nr. 209972/1981 og 212695/1982).

Deretter gjorde foreliggende oppfinnere en ytterligere undersøkelse på slike vandige oppløsninger som resulterte i en fastslåelse av at det er foretrukket å justere pH i en slik vandig oppløsning til 5,5 - 8. Ettersom den vandige oppløs-ning primært brukes som et injiserbart preparat eller oralt doserbart preparat for farmsøytiske anvendelser, er det ønskelig å justere dets pH til det fysiologiske pH-område for levende vesener, nemlig fra 5,5 - 8. Tilsetningsstoffer ble følgelig valgt fritt for å justere pH-nivået i den ovenfor nevnte vandige oppløsning. Slike tilsetningsstoffer ble innlemmet for å få sluttprodukter. Som et resultat hadde de resulterende vandige oppløsninger en tendens til å fremvise noe turbiditet som lot seg registrere med øynene. Når de ble utsatt for sterilisering under egnede betingelser, ble det iakttatt en betydelig klarhetsforandring etter steriliseringen. Det ble følgelig nødvendig å lete etter et tilsetningsstoff som var i stand til å justere pH til 5,5-8 uten å fremkalle noen betydelig turbiditet ved en slik justering, og en lang rekke stoffer ble undersøkt, hvilket førte til full-førelsen av foreliggende oppfinnelse.

På bakgrunn av det ovenfor nevnte er formålet ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en vandig oppløsning som inneholder et lipid-oppløselig aktivt vitaminstoff og/eller ubikinon, idet opp-løsningen er fri for ulempene ved de ovenfor beskrevne tid-ligere kjente teknikker og har en pH justert til 5,5 - 8 og god stabilitet uten behov for noen tilsetningsstoffer med potensielle problemer.

Det tilveiebringes således en vandig oppløsning som inneholder et lipidoppløselig aktivt vitaminstoff og/eller ubikinon med den forbedring som består i at oppløsningen videre om-fatter hydrogenert lecithin og en nøytral aminosyre innlemmet deri, og at pH i oppløsningen ligger mellom 5,5 og 8.

Den vandige oppløsning har bemerkelsesverdig fordelaktige virkninger ved det at den er stabil og ikke gir bivirkninger.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er således kjennetegnet ved at det i oppløsningen innarbeides én nøytral aminosyre valgt fra gruppen bestående av glycin, alanin, B-alanin, serin, threonin, valin, isoleucin, leucin, fenylalanin, methionin, histidin og taurin i en mengde på 0,05 til 6 vekt/vol% av den vandige oppløsning, og at pH-området på oppløsningen justeres fra 5,5 til 8.

Hovedtrekket ved den vandige oppløsning er at når den utsettes for dampsterilisering ved en pH fra 5,5-8 ved 100°C og i 1 time, og dens transmittans Tg^Q måles ved 640 nm både før og etter steriliseringen og dens prosentvise endring i transmittans (%) definert ved den følgende ligning beregnes, er den prosentvise endring i transmittans liten.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en vandig oppløsning som inneholder et lipid-oppløselig aktivt vitaminstoff og/eller ubikinon og har en liten prosentvis endring i transmittans på grunn av en ny kombinasjon av bestanddeler ifølge oppfinnelsen, hvilke bestanddeler vil bli beskrevet spesifikt nedenunder.

Uttrykket "lipidoppløselig aktivt vitaminstoff" slik det her et brukt, betyr ett eller flere stoffer valgt fra gruppen bestående av lipidoppløselige stoffer som inneholder aktivt vitamin A, lipidoppløselige stoffer som inneholder aktivt vitamin E og lipidoppløselige stoffer som inneholder aktivt vitamin K.

Som eksempler på lipidoppløselige stoffer som inneholder aktivt vitamin A og som kan nyttes ved utøvelsen av oppfinnelsen, kan nevnes vitamin A per se og dets estere, f.eks. vitamin A palmitat. Illustrerende for de lipidoppløselige stoffer som inneholder aktivt vitamin E, er vitamin E per se og dets estere, f.eks. vitamin E acetat og vitamin E nicotinat. På den annen side kan vitaminene K^-K^, deres dihydro-genderivater og demethylderivater nevnes som eksempler på lipidoppløselige stoffer som inneholder aktivt vitamin K og som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

En lang rekke ubikinoner kan brukes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, hvorav ubidecarenon (CoQ^q) er foretrukket.

Derimot betyr det her brukte uttrykk "hydrogenert lecithin" et lecithin hvor antioxydasjonsegenskapene er blitt forbedret ved dets hydrogenering. Nærmere bestemt kan eksem-pelvis hydrogenerte lecithiner omfatte hydrogenert soyabønne-lecithin, hydrogenert ovolecithin og lignende, idet hydrogenert soyabønne-lecithin er særlig foretrukket. Det er foretrukket at hvert av disse hydrogenerte lecithinene inneholder minst 85% av en fosfolipidbestanddel og at de har en jodverdi på 10 - 60, særlig 25 - 50. Disse jodverdiområder er blitt bestemt fordi jodverdier mindre enn 10 fører til lecithiner som i seg selv er blitt herdet i betydelig grad og gjør derved deres faktiske rådispersjoner vanskelige, mens jodverdier over 60 ikke forventes å gi de fordelaktige virkninger ifølge oppfinnelsen. Det hydrogenerte lecithin kan, som fosforlipid-betanddel, fortrinnsvis inneholde fosfatidylcholin i stor mengde. I tilfellet med en soyabønne-fosfolipidbestanddel kan den f.eks. inneholde 80 - 95% fosfatidylcholin. I tillegg kan også lysolecithin og fosfatidylethanolamin påvises. Særlig foretrukne hydrogenerte lecithiner er de som er oppregnet i japansk patentsøknad med utlegningsnumrene 83911/1977 og 62010/1980.

I den vandige oppløsning kan det lipidoppløselige aktive vitaminstoff og/eller ubikinonet og det hydrogenerte lecithin foreligge i de følgende mengder.

Fra det kliniske synspunkt kreves det for det første

at konsentrasjonen av et lipidoppløselig aktivt vitamin og/eller ubikinon i en vandig oppløsning er 0,1 - 1,0%. Det er populært å bruke konsentrasjoner i området 0,2 - 0,5% for vanlige anvendelser. En konsentrasjon på ca. 0,2% brukes ofte, særlig når slike vandige oppløsninger brukes som injiserbare preparater. Det bør imidlertid huskes på at konsentrasjonen av det lipidoppløselige aktive vitamin og/eller ubikinonet ikke nødvendigvis er begrenset til det ovenfor nevnte område.

Det hydrogenerte lecithin kan innlemmes ved mange forskjellige konsentrasjonsnivåer alt etter hvilken bruk som skal gjøres av de resulterende vandige oppløsninger. Når det er ønsket at en vandig oppløsning skal være klar på grunn av dens anvendelsesformål, fremstilles den ved å tilsette det hydrogenerte lecithin i en mengde fra 1-5 vektdeler pr. vektdel av det lipidoppløselige aktive vitaminstoff og/eller ubikinon. Når det kan toleres en lett uklarhet i en vandig oppløsning, kan det hydrogenerte lecithin innlemmes med så lite som 0,1 - 1 vektdeler og opp til så mye som 5-15 vektdeler, begge pr. vektdel av det lipidoppløselige aktive vitaminstoff og/eller ubikinonet. Av praktiske grunner kan det hydrogenerte lecithin tilsettes i en mengde fra 0,1 - 15 vektdeler pr. vektdel av det lipidoppløselige aktive vitaminstoff og/eller ubikinonet. Det er imidlertid ikke nødvendig å begrense konsentrasjonen av det hydrogenerte lecithin til de ovenfor nevnte områder ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.

I den vandige oppløsning kan en del

av vannet erstattes med et vannblandbart oppløsningsmiddel slik som ethanol, propylenglycol, en polyethylenglycol med lav molekylvekt, glycerol eller lignende. Disse oppløsnings-midlene bevirker i en betydelig utstrekning nedkorting av tiden som kreves for grovt sett og jevnt å dispergere det lipidoppløselige, aktive vitaminstoff og/eller ubikinon i det første trinn etter fremstilling av den vandige oppløsning. Således kan tiden som kreves for oppløseliggjøringen av det lipidoppløselige aktive vitaminstoff og/eller ubikinonet, nedkortes når det lipidoppløselige aktive vitaminstoff og/eller ubikinon på forhånd er dispergert grovt i det vannblandbare oppløsningsmiddel i nærvær av det hydrogenerte lecithin istedenfor å blande det lipidoppløselige aktive vitaminstoff og/eller ubikinon direkte med det hydrogenerte lecithin og deretter tilsette vann til den resulterende blanding. Det bør imidlertid huskes på at det vannblandbare opp-løsningsmiddel kan brukes til å lette fremstillingen av den vandige oppløsning, og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan således fremdeles utføres uten innlemmingen av et slikt vannblandbart oppløsningsmiddel.

Det er derfor ikke vesentlig for foreliggende oppfinnelse å tilsette et slikt oppløsningsmiddel.

Dersom det vannblandbare oppløsningsmiddel tilsettes for å lette fremstillingen av den vandige oppløsning,

kan det innlemmes i en mengde på 1 - 50 vekt-

deler pr. vektdel av det lipidoppløselige aktive vitaminstoff og/eller ubikinon og i en mengde på 2 - 10 vekt/volum% av den

vandige oppløsning.

Når den vandige oppløsning brukes

som et injiserbart preparat, er det mulig å tilsette et sukker og/eller en sukkeralkohol slik som glucose, xylitol, sorbitol, mannitol og/eller lignende, som er vanlig og mye brukt som isotoniseringsmidler i injiserbare preparater. Tilsetning av disse isotoniseringsmidler er nemlig effektivt for å unngå fremkomst av en uklarhet eller lignende etter sterilisering av injiserbare preparater uten skadelig å påvirke de fordelaktige trekk ved preparatene. Det er fordelaktig å tilsette et slikt isotoniseringsmiddel i en mengde fra 1 til 10% av den vandige oppløsning.

Dernest betyr uttrykket "nøytral aminosyre" slik det

her er brukt, en aminoholdig syre hvorav en vandig oppløsning har en pH i det nøytrale område. Som bestemte og representa-tive eksempler på en slik syre kan det nevnes glycin, alanin, |3-alanin, serin, threonin, valin, isoleucin, leucin, fenylalanin, methionin, histidin og taurin. Disse aminosyrer kan brukes enten alene eller i blanding.

Ettersom pH i en vandig oppløsning av hver av disse nøytrale aminosyrer faller innenfor det nøytrale område, kan den nøytrale aminosyre justere pH i den vandige oppløsning til 5,5 til 8. I noen tilfeller kan de

oppvise buffervirkninger på pH-nivået. Det har imidlertid vært ukjent at de samtidig tjener til å holde den prosentvise endring i transmittans i den vandige oppløsning på en liten verdi.

Det er foretrukket å begrense konsentrasjonen av en slik nøytral aminosyre til 0,05 - 6 vekt/volum% i den vandige opp-løsning. Selvfølgelig er det vesentlig å begrense konsentrasjonen av den nøytrale aminosyre til det ovenfor nevnte område.

pH i den vandige oppløsning er begrenset til 5,5 - 8. Denne begrensning for pH-området er et vesentlig krav til

den vandige oppløsning i betraktning av dens fysiologiske anvendelse. Et slikt pH-område kan oppnåes ved å innlemme én eller flere av de nøytrale aminosyrer og, om nødvendig, tilsette et surt eller alkalisk stoff for å gjøre en finjus-

tering av pH.

Den vandige oppløsning kan ifølge oppfinnelsen fremstilles på en måte som er redegjort for nedenunder. Først tilsettes en liten mengde vann til det lipidoppløselige, aktive vitaminstoff og/eller ubikinon og det hydrogenerte lecithin. Deretter dispergeres den resulterende blanding grovt og jevnt under oppvarming til 60 - 70°C. Av hensyn til effektiv dispergering er det foretrukket å påsette et trykk eller ultralydbølger mens blandingen rystes slik at blandingen tvinges til å dispergere. Den grove dispersjon kan lettes ytterligere når et vannblandbart oppløsningsmiddel slik som ethanol, propylenglycol, en polyethylenglycol med lav molekylvekt, glycerol eller lignende brukes istedenfor en del av vannet. Deretter tilsettes den nøytrale aminosyre, andre bestanddeler og det gjenværende vann til den således oppnådde grove dispersjon, og den resulterende blanding dispergeres jevnt, hvilket fører til tilveiebringelsen av den vandige oppløsning. Når den vandige oppløsning brukes som et injiserbart preparat, er det nødvendig å filtrere den vandige oppløs-ning, fylle den filtrerte, vandige oppløsning i ønskede ampuller og sterilisere den i ampullene. Forøvrig kan også et farmasøytisk akseptabelt germicid, isotoniseringsmiddel og/eller lignende, velges etter ønske som andre materialer som skal innlemmes. Det er imidlertid foretrukket å unngå tilsetning av enhver elektrolytisk bestanddel ettersom den hindrer dispersjonen, særlig oppløseliggjøringen.

Det hydrogenerte lecithin kan forresten fremstilles ved å fylle lecithin i en autoklav, tilsette et oppløsningsmiddel og en katalysator i autoklaven, og deretter få hydrogeneringen av lecithinet til å fortsette inntil et ønsket jodtall mens reaksjonsblandingen holdes i kontakt med hydrogen. Etter fullførelse av reaksjonen frafiltreres katalysatoren, og oppløsningsmidlet destilleres så bort slik at man får det hydrogenerte lecithin.

Som det hydrogenerte lecithin som kan brukes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er det særlig foretrukket å bruke et spesialrenset hydrogenert lecithin slik som det som er beskrevet i japansk patentsøknad med offentliggjørelsesnr. 62010/1980 som det ble henvist til ovenfor.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse vil nedenunder bli beskrevet nærmere i de følgende eksempler som kun gjengis som eksempler og ikke på noen måte for å begrense oppfinnelsen.

Eksempel 1

Til vitamin K2 (500 mg) ble det tilsatt hydrogenert soyabønne-lecithin (500 mg), propylenglycol (4 g) og vann (20 ml). Den resulterende blanding ble omrørt under oppvarming og ble så utsatt for en ultralydbehandling (20 KHz,

200 W) i 120 minutter i en nitrogen-erstattet atmosfære hvorved man fikk en vandig oppløsning. Sorbitol (5 g) og det gjenværende vann ble tilsatt til den således fremstilte vandige oppløsning slik at det totale volum ble 90 ml, etterfulgt av oppløsning av prolin (1 g). pH i den resulterende vandige blanding ble justert til 7,0 med en vandig oppløsning av natriumhydroxyd. Deretter ble vann tilsatt i en slik mengde at det totale volum av den resulterende blanding ble økt til 100 ml. Den således erholdte vandige oppløsning ble filtrert med et membranfilter, renset med nitrogengass og fylt i brune ampuller. Ampullene ble smelteforseglet og deretter sterilisert ved 115°C i 30 minutter, hvorved man fikk stabile injiserbare preparater som inneholdt vitamin K2«

Eksempel 2

Hydrogenert og renset ovolecithin (250 mg), glycerol

(3 g) og vann (30 mg) ble tilsatt til vitamin E nicotinat (200 mg). Den resulterende blanding ble rystet under oppvarming og ble deretter omrørt i 50 minutter i en nitrogen-erstattet atmosfære ved hjelp av en hurtigomrører, hvorved man fikk en vandig oppløsning. Deretter ble det tilsatt sorbitol (20), methylparaben (100 mg), appelsinessens og glycin (500 mg) til den vandige oppløsning etterfulgt av en justering av pH

i den resulterende blanding til 7,0 med en vandig oppløsning av natriumhydroxyd. Således ble det oppnådd en stabil sirup som inneholdt vitamin E nicotinat (100 ml i alt).

Det ble ikke iakttatt noen betydelig endring i trans-mittansen (t64q) ti1 sirupen selv etter at den hadde fått stå ved værelsetemperatur i 1 måned.

Eksempel 3

Til fritt vitamin E (500 mg) ble det tilsatt hydrogenert og renset soyabønne-lecithin (2 g) , renset sesamolje (500 mg), propylenglycol (6 g) som et tilsetningsstoff for oppløselig-gjøring og vann (30 ml). Den resulterende blanding ble om-rørt under oppvarming og ble så omrørt i en nitrogen-erstattet atmosfære i 90 minutter ved hjelp av en hurtigomrører slik at man fikk en vandig oppløsning. Det ble tilsatt sorbitol (5 g) og serin (500 mg) til den vandige oppløsning. pH og det totale volum av den resulterende blanding ble justert hhv. til 6,5 og 100 ml med en vandig oppløsning av natriumhydroxyd. Deretter ble fremgangsmåten ifølge eksempel 1 gjen-tatt stort sett på den samme måte slik at man fikk et stabilt, injiserbart preparat som inneholdt fritt vitamin E.

Eksempel 4

Hydrogenert og renset soyabønne-lecithin (300 mg), propylenglycol (3 g) som et tilsetningsstoff for oppløselig-gjøring, og vann (30 mg) ble tilsatt til vitamin A pulmitat (200 mg). Den resulterende blanding ble omrørt under oppvarming. Den ble behandlet i 60 minutter i en nitrogen-erstattet atmosfære ved hjelp av en hurtig omrører slik at man fikk en vandig oppløsning. Deretter ble det tilsatt xylitol (3 g), ethanol (10 g) og serin (300 mg) til den vandige oppløsning. pH og det totale volum i den resulterende blanding ble justert til hhv. 6,5 og 100 ml med en vandig oppløsning av natriumhydroxyd slik at man fikk en stabil oppløsning egnet for endermatisk anvendelse og som inneholdt vitamin A pulmitat.

Det ble ikke iakttatt noen betydelig endring i trans-mittansen (Tg^g) til oppløsningen selv etter at den hadde fått stå ved værelsetemperatur i 1 måned.

Eksempel 5

Vann (4 ml) ble tilsatt til en blanding av ubidecarenon (300 mg), hydrogenert og renset soyabønne-lecithin (400 mg)

og sorbitol (4 g). I en nitrogen-erstattet atmosfære ble den resulterende blanding utsatt for en ultralydbehandling i 5 minutter etterfulgt av ytterligere tilsetning av vann (20 ml) og propylenglycol (4 g). Ultralydbehandlingen ble utført i 10 minutter hvorved man fikk en klar, vandig oppløs-ning. Resten av vannet ble tilsatt til den vandige oppløs-ning for å øke dens totale volum til 90 ml etterfulgt av en tilsetning av alanin (300.mg). pH i den resulterende blanding ble justert til 6,5 med en vandig oppløsning av natriumhydroxyd. Vann ble så tilsatt til den resulterende oppløsning slik at det totale volum ble 100 ml. Deretter ble fremgangs-måtene ifølge eksempel 1 fulgt stort sett på samme måte, hvorved man fikk et stabilt injiserbart preparat som inneholdt ubidecarenon.

De fordelaktige virkninger av preparatene fremstilt

ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, vil nedenunder bli beskrevet i de følgende forsøk i sammenligning med noen sammenligningseksempler.

Forsøk 1

Hydrogenert og renset soyabønne-lecithin (220 mg), propylenglycol (3 g) som et tilsetningsstoff for oppløselig-gjøring, og vann (20 ml) ble tilsatt til ubidecarenon (250 mg). Den resulterende blanding ble omrørt under oppvarming. Deretter ble den utsatt for en ultralydbehandling i 90 minutter (20 KHz, 200 W) i en nitrogen-erstattet atmosfære, hvorved

man fikk en vandig oppløsning. Deretter ble sorbitol (5 g)

og det gjenværende vann tilsatt til den resulterende blanding slik at dens totale volum ble 90 ml. Ved å bruke de forskjellige pH-justerende midler angitt i tabell 1, ble det gjennomført pH-justering på de respektive vandige oppløsninger erholdt på den ovenfor beskrevne måte. Volumene av de resulterende vandige oppløsninger ble økt til det foreskrevne nivå slik at man fikk vandige oppløsninger som hver inneholdt 0,25% ubidecarenon. Hver av de resulterende prøveoppløsninger

ble filtrert gjennom et membranfilter, renset med nitrogengass og fylt i 2 ml porsjoner i ampuller. Ampullene ble smelteforseglet og deretter dampsterilisert ved 100°C i 1 time. Deres pH-verdier og transmittansverdier ble målt både før og etter steriliseringen. Endringer i transmittans ble beregnet på basis av transmittansverdiene. Resultater er oppsummert i tabell 1.

Av tabell 1 fremgår det tydelig at preparatet uten

noen tilsetning av pH-justerende middel hadde god tilsyne-latende stabilitet, mens dets pH ble senket ved steriliseringen til et nivå utenfor det stabile område for lecithin. Videre utviklet preparatene hvor pH-nivåene ble justert med de sure eller basiske aminosyrer, betydelige endringer i opptreden.

Når man på den annen side betrakter preparatene hvor pH-nivåene ble respektivt påvirket med de nøytrale aminosyrer anvendt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, varierte deres pH-nivåer fra 5,5 til 8, og det ble ikke iakttatt noen vesentlige endringer med hensyn til deres opptreden.

Forsøk 2

Til hvet av (250 mg) ubidecarenon, vitamin E acetat og vitamin K.^ ble det under oppvarming tilsatt hydrogenert og renset ovolecithin (220 mg), propylenglycol (5 g) som et oppløseliggjørende tilsetningsstoff og vann (20 ml). Den resulterende blanding ble utsatt for en ultralydbehandling i 90 minutter i en nitrogen-erstattet atmosfære. Deretter ble pH justert stort sett på den samme måte som i écsempel 1, hvorved man fikk en prøve. Prøven ble utsatt for dampsterilisering ved 100°C i 1 time. Dens pH-verdier og transmittansverdier ble målt, hhv. både før og etter steriliseringen.

En endring i transmittans ble så beregnet på basis av transmittansverdiene. Resultater er gjengitt i tabell 2.

Som man klart kan danne seg et bilde av fra tabell 2

og på lignende måte som for preparatene som gjør bruk av hydrogenert og renset soyabønne-lecithin, utviklet preparatene hvor pH-nivåene ble justert med de respektive nøytrale aminosyrer, mindre endringer sammenlignet med de som ble pH-justert ved anvendelse av hhv. fosforsyre og de sure aminosyrer og var følgelig vandige oppløsninger som var mer stabile enn de sistnevnte preparater.

Etter at oppfinnelsen nå er fullstendig beskrevet, vil det være åpenbart for en gjennomsnittsfagmann innen tek-nikken at mange endringer og modifikasjoner kan gjøres med oppfinnelsen uten at man fjerner seg fra oppfinnelsens ånd eller omfang som her er fremlagt.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av en forbedret vandig oppløsning inneholdende en lipidoppløselig kilde av ett eller flere av vitamin A, E, K eller ubikinon og hydrogenert lecithin i en mengde på 0,1 til 15 vektdeler av angitte lipidoppløselige kilde av angitte vitaminer eller ubikinon, karakterisert ved at det i oppløsningen innarbeides en nøytral aminosyre valgt fra gruppen bestående av glycin, alanin, $-alanin, serin, threonin, valin, isoleucin, leucin, fenylalanin, methionin, histidin og taurin i en mengde på 0,05 til 6 vekt/vol% av den vandige oppløsning,

og at pH-området på oppløsningen justeres fra 5,5 til 8.