NO153418B - Fremgangsmaate for fremstilling av et preparat av terapeutisk brukbar galaktomannan. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat av terapeutisk brukbar galaktomannan, spesielt guargummi og johannesbrødgumihi, hvorved gelatineringen av gummien hemmes eller forsinkes inntil den er kommet' ned i magen.

Galaktomannaner er naturprodukter som ekstraheres fra forskjellige planter, da spesielt erteplanter såsom Cyamopsis tetragonolobus (guar) og Ceratonia siliqua L (johannesbrød-tre) (R. L. Whistler, Industrial Gums, 2. utgave, Academic Press, New York og London, 1973, F. Smith og R. Montgomery, The Chemistry of Plant Gums and Mucilages, Reinhold

Publishing Corp., New York, 1959). Medisinsk bruk av disse gummityper innbefatter behandling av forskjellige tarm-sykdommer (Cummins, Lancet (1978), 5) og hyperkolesteraemi (Jenkins, Lancet, (1976), 1351) og som tilsetning ved insulinbehandling av sukkersyre (Jenkins, Lancet, (1977),

779) .

Den terapeutiske effekten av galaktomannaner står i forbindelse med deres evne til å danne viskøse geler i vandig oppløsning, noe som skyldes interpartikkelkrefter mellom galaktomannanmolekylene ved tilstøtende partikkeloverflater. Når slike geler oppstår i magen, kan de innfange og

dermed hemme absorpsjonen av glukose, kolesterol og eventuelt legemidler.

Dannelsen av slike viskøse geler er et problem ved til-

førsel av galaktomannaner til pasienter. Hvis de tas i drikkevann, så vil en oppløsning inneholdende mer enn 0,5 vekt-% galaktomannan være vanskelig å drikke, og man må anvende et stort volum av en mer fortynnet oppløsning. Galaktomannan kan tilføres i tørr form, f.eks. bakt inn i kjeks eller brød. Slike tilførselsformer er imidlertid relativt unøyaktige, og typisk kan bare ca. 10 vekt-% polysakkaridmel tilsettes slike produkter, og man må følge-lig innta relativt store mengder av slikt bakverk for å

oppnå en egnet daglig dose. Videre kan selve bakingen ødelegge eller gjøre galaktomannanen ineffektiv. Alternativt kan galaktomannanen pensles på matvarer, men dette gir disse en gummiaktig og ofte viskøs overflate som ikke er særlig akseptabel .

Ovennevnte problem er lettet ved varmebehandling (US patent 3.415.927) eller en overflatebehandling med kjemikalier (US patent 3.330.706) som senker gelatineringshastigheten til en viss grad, skjønt galaktomannan enda hydratiseres så

raskt at oppløsningene må inntas umiddelbart. Visse typer kjemisk behandling innbefatter bruken av toksiske kjemikalier, såsom borater, og disse er følgelig ikke egnet for fremstilling av medisinske produkter. Varmebehandling kan nedbryte selve kjeden i polymeren, slik at den ofte ikke lenger kan danne viskøse geler.

I US patent nr. 3.313.800 angis det at guargummipreparater

i vannoppløsning kan brukes for behandling av f.eks. hyper-kolesterolemi, og det beskrives i en modifikasjon av hydrati-seringsegenskapene til guargummi. Det skal påpekes at gummiens hydratiseringshastighet ikke bør endres utover visse grenser av følgende to grunner. For det første, dersom guargummien hydratiserer for langsomt, blir viskositeten aldri tilstrekkelig adekvat til å nedsette de absorberende egenskaper for mat og således kolesterol. For det annet, dersom prosessen er for hurtig, blander guargummien seg aldri på riktig måte med maten og danner kun en guarplugg som ikke har noen klinisk effekt. Foreliggende oppfinnelse er ikke forbundet med slike uønskede begrensninger ettersom det farmasøytiske preparat som fremstilles ifølge kravene ikke i noen betydelig grad inhiberer den fundamentale hydratisering av guarpartiklene. Den forstyrrer imidlertid geldannelses-mekanismen.

I US patent 3.313.800 midifiseres guargummien med formaldehyd og gelatin. Bruken av formaldehyd er ganske sikkert en ulempe ettersom noe av formaldehydet sannsynligvis forblir som en rest tilbake i guargummiproduktet i dette patentet. Dette resterende formaldehyd kan godt utgjøre en irritasjon. Det faktum at metoden i US patent 3.313.800 må benytte formaldehyd antyder den radikalt forskjellige virkningsmekanismen i forhold til den som omfattes av foreliggende oppfinnelse.

Videre benyttes det i sistnevnte patent gelatin, mens gelatinhydrolysat anvendes i foreliggende oppfinnelse. Dette repre-senterer på ingen måte en uvesentlig forandring; det angis f.eks. i systemet i US patentet at større andeler gelatin enn et l:l-forhold av gelatin til guargummi er upraktisk,

mens det i foreliggende oppfinnelse foretrekkes et forhold for gelatin til guargummi på opptil 6:1. Det angis også i US patent 3.313.800 at modifikasjon av gummimaterialet nødvendiggjør utfelling sammen med gelatin fra hydroalkoho-liske medier. Den modifiserte gummi må deretter tørkes, idet vannet, og alkoholen fordampes. Dette er en tungvint prosess sammenlignet med sammenblandingen av galaktomannan og gelatinhydrolysat i foreliggende oppfinnelse.

Man har nå funnet at visse vannoppløselige makromolekylære forbindelser hemmer eller forsinker gelatineringen av kollo-idale oppløsninger av galaktomannan, og at denne hemmingen ikke desto mindre fordelaktig kan reverseres etter at galaktomannanmaterialet er kommet ned i magesekken og videre inn i tarmen.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt

en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat av terapeutisk brukbar galaktomannan i form av et tørt pulver som er egnet for rekonstituering ved blanding med drikkevann

for oral tilførsel som legemiddel, og denne fremgangsmåten

er kjennetegnet ved at man blander galaktomannan med en tilstrekkelig andel gelatinhydrolysat som hemmer gelatineringen av det rekonstituerte preparatet, og eventuelt dessuten med et alkaliserende middel.

En terapeutisk brukbar galaktomannan er en som er i stand

til å danne tilstrekkelig viskøse geler. En hensikts-

messig prøve på denne evne er å fremstille en 1 vekt-% oppløsning av gummien i vann, og la denne stå i 24 timer ved 25°C. På dette tidspunkt skal viskositeten på den terapeutisk brukbare galaktomannan ligge mellom 2 og 6 x 10<3 >mPa s.

Mange kvaliteter og former av galaktomannan, guargummi og johannesbrødgummi er kommersielt tilgjengelig. Enkelte av disse er imidlertid uegnet for terapeutisk bruk idet de har vært behandlet kjemisk eller behandlet med varme, og kan følgelig ikke danne tilstrekkelig geler slik dette er be-skrevet ovenfor.

Gelatinhydrolysatet i det fremstilte preparat er her be-tegnet som en hemmer. Mengden av en slik hemmer forstås med den mengde som er tilstrekkelig til i alt vesentlig å hindre gelatinering av den rekonstituerte blandingen i en lengre periode, fortrinnsvis minst 15 min. og fortrinnsvis 30 min. eller lengre.

For at hemmingen skal opptre relativt fort før det skjer en gelatingering av guargummien, er det hensiktsmessig at gelatinhydrolysatet er oppløselig i en mengde på minst 1 vekt-% i kaldt vann (15°C), fortrinnsvis ca. 5 vekt-% eller mer, og mest foretrukket fra 10 vekt-% og oppover.

For at det rekonstituerte preparat skal være drikkbart, må suspensjonen ha en viskositet som ikke overstiger 1,5 x 10<3 >mPa s, fortrinnsvis under 1 x 10 3mPa s og mest foretrukket mindre enn 0,5 x 10 3 mPa s. Størstedelen av denne viskositeten vil skyldes galaktomannan, men - noe uavhengig av kjedelengden på hemmeren - så kan denne til en viss grad bidra til viskositeten. Følgelig er midlere kjedelengde på

hemmeren begrenset til en øvre størrelse som er forenlig med et drikkbart rekonstituert preparat. Når kjedelengden er liten, vil hemmeren være mindre effektiv, og man må bruke

for store mengder av hemmeren. Således bør kjedelengden på hemmeren velges slik at det rekonstituerte preparat har en akseptabel viskositet samtidig som mengden av hemmeren er relativt liten.

Man antar at hemmingen av gelatineringen først skjer når galaktomannan er hydratisert. Overflaten av galaktomannan-partiklene blir raskt hydratisert og assosierer seg enten med en hydrogenbinding eller ved hjelp av elektrostatiske krefter med hemmeren, som allerede er oppløst. Hydrogen-bindingen mellom galaktomannanmolekylene som ellers ville forårsake gelatineringen, blir derved hindret ved nærvær av hemmeren. Således forblir en suspensjon av sammensetningen bevegelig over et lengre tidsrom når man har tilstrekkelig hemmer til stede.

Hemmingen kan reverseres i magesekken ved pH-forandring,

ved fortynning med mageinnholdet og ved nedbryting av hemmeren på grunn av mågens enzymer. Videre skjer det en ytterligere nedbryting i tarmkanalen på grunn av enzymer fra skjoldbruskkjertelen. Det er foretrukket at hemmingen bør være reversibel på grunn av pH-forandring, og mest foretrukket ved en kombinasjon av alle tre mekanismer.

Reversering av hemmingen ved fortynning vil til en viss grad skje med alle typer hemmere. Proteinholdige hemmere er foretrukket, ettersom de også kan nedbrytes ved hjelp av enzymer fra magen.

For at det skal kunne skje en reversering av hemmingen ved en pH-forandring, er det vesentlig at den ladning som bæres av hemmeren, bør være pH-avhengig, dvs. at hemmeren er negativt ladet ved høye pH-verdier, mens det ved sure pH-verdier av den type som finnes i magesekken, så vil hemmeren være nøytral eller fortrinnsvis positivt ladet.

Hemmere som oppfyller de krav med hensyn til oppløselighet og molekylvekt som er gitt ovenfor, og med den angitte av-

hengighet med hensyn til pH, er hydrolysater av gelatin.

De er mottagelig for pH-forandring, fortynning og enzyma-tisk nedbrytning for reversering av hemmingen. Okse- og svinegelatinhydrolysater er foretrukne, og de med en midlere molekylvekt (målt med kromatografi) på mindre enn 5 x 10 4 har tilstrekkelig lav viskositet, mens hydrolysater

4

med midlere molekylvekt over ca. 1 x 10 er effektive i egnede lave mengder. Storfe- eller svinegelatinhydrolysater med en midlere molekylvekt på ca. 3 x 10 4 (målt ved kroma-tograf i) er spesielt foretrukne.

Forholdet mellom hemmer og galaktomannan i preparatet er hensiktsmessig fra 0,5:1 til 6:1 pr. vekt, fortrinnsvis fra 0,5:1 til 3:1, og mest foretrukket fra 0,5:1 til 1,5:1.

Hemmingen er mest effektiv i alkaliske eller svakt sure media, og et alkaliserende middel kan derfor tilsettes til preparatet for å justere pH på det rekonstituerte preparat til en egnet verdi.

Foreliggende oppfinnelsejangår følgelig også fremstilling

av et preparat slik dette er definert tidligere som også innbefatter en effektiv justerende mengde av et alkaliserende middel.

Med "alkaliserende middel" menes her en farmasøytisk akseptabel vannoppløselig forbindelse som er i stand til å heve pH på den rekonstituerte sammensetningen til en verdi som ligger i området pH 5-10,5. "En effektiv justerende mengde" av et alkaliserende middel er følgelig den mengde som er tilstrekkelig til å bringe pH i det rekonstituerte preparat til den valgte pH i nevnte område. Egnede alkaliserende midler i så henseende innbefatter natriumglycinat, kalsiumhydroksyd eller trinatriumortofosfatdodekahydrat. Natriumglycinat og kalsiumhydroksyd er foretrukne.

De relative mengder av galaktomannan, hemmer og alkaliserende middel vil være avhengig av det væskevolum man ønsker etter rekonstitueringen, mengden av galaktomannan som skal til-føres pasienten og preparatets valgte pH.

Mer fortynnede suspensjoner av galaktomannan krever

relativt større mengder hemmer enn mer konsentrerte suspensjoner. Således kan forholdet mellom hemmer og galaktomannan ligge i området fra 0,5:1 til 6:1 pr. vekt. Ved høyere pH-verdier vil det være nødvendig med relativt mindre mengder av hemmeren for en gitt konsentrasjon av galaktomannan enn med en lavere pH. Det er følgelig nødvendig å bruke en større mengde av alkaliserende middel for å nå

den ønskede høye pH-verdien.

Galaktomannan og/eller hemmeren kan ha en buffereffekt på det rekonstituerte preparat, hvorved man må øke den mengde av nevnte alkaliserende middel som er nødvendig for å nå en spesielt valgt pH. På grunn av dette og på grunn av at hemmingen lettere lar seg reversere i magen når det er mindre hemmer til stede, så er det foretrukket at forholdet hemmer og galaktomannan er lavt, og at preparatet har en høy pH, fortrinnsvis fra pH 7,5-10,5.

Typiske preparater innbefatter enten guargummi eller johannesbrødgummi sammen med storfe- eller svinegelatinhydrolysater med en midlere molekylvekt på 3 x 10 4 som hemmer.

De mest foretrukne preparater med johannesbrødgummi har et forhold mellom hemmer og gummi på 0,5:1 pr. vekt, og innbefatter som nevnte alkaliserende middel kalsiumhydroksyd som er til stede i en mengde på 7,5-10 mg pr. gram johannesbrødgummi, fortrinnsvis ca. 8,5 mg. pr. gram av nevnte gummi.

De mest foretrukne preparater med guargummi har et forhold mellom hemmer og gummi på 2:1 ved pH 8 og 1,5:1 ved ved pH ca. 10, og innbefatter som nevnte alkaliserende middel natriumglycinat til stede i en mengde på 20-40 mg. pr. gram

guargummi, fortrinnsvis ca. 30 mg pr. gram guargummi,

eller kalsiumhydroksyd som brukes i mengder på 30-50 mg pr. g, fortrinnsvis ca. 40 mg pr. gram guargummi.

Preparatet kan videre innbefatte farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, søtstoffer, smaksmidler og overflate-aktive midler. Det er foretrukket at polysakkaridgummien og hemmeren har omtrent lik partikkelstørrelse, hvorved man hindrer en separasjon ved rekonstituering. De er fortrinnsvis til stede i enhetsdoseform i form av små pulverdoser.

Preparater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan hensiktsmessig rekonstitueres for bruk ved å bruke 10-25, fortrinnsvis 15-20, da mer spesielt ca. 17 ml vann pr. gram galaktomannan. Typisk vil en pose inneholde 5-15 g galaktomannan, mer spesielt ca. 10 g, og kan følgelig rekonstitueres med 75-300 ml vann, fortrinnsvis 150-200 ml vann.

Terapeutiske doser at galaktomannaner for mennesker vil typisk være fra 5-30 g pr. døgn. Preparatet kan tilføres flere ganger pr. døgn for å oppnå den ønskede terapeutiske dose .

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

I disse eksempler er "Omprem 18" og "MP 128" registrerte varemerker for henholdsvis guargummi og johannesbrødgummi. "Croda Protein "s"" er et registrert varemerke for storfe-gelatinhydrolysat med en typisk midlere molekylvekt på

3 x IO<4>.

Eksempel 1

Preparater bestående av 10 g guargummi og varierende mengder av hemmer ble rekonstituert til et volum på 160 cm 3 ved pH 8, og en mengde alkaliserende middel ekvivalent til 130 mg natriumhydroksyd var nødvendig for å oppnå denne pH. Viskositeten ble målt etter 20 min. ved å bruke et

Brookfield-viskometer, spindel 5 ved 20 omdr./min.

Et foretrukket preparat av guargummi ble fremstilt ved standard farmasøytiske metoder og plassert i poser som hver inneholdt følgende ingredienser:

Preparatet ble rekonstituert ved å drysse innholdet i en pose over i 160 cm^ vann ved 25°C og riste det hele i et lukket glass i 20-30 sek. Det rekonstituerte preparatet hadde en pH på ca. 7,5. Den forble drikkbar i minst 2 timer.

Fordøyelse av et slikt preparat ble simulert ved å helle den over i 400 cm^ buffer ved pH 4 ved 37°C. Viskositeten øket eksponensialt i de første 15 min., og blandingen var meget viskøs etter 45 min.

Eksempel 2

Preparater bestående av 8 g guargummi og varierende mengder

hemmer ble rekonstituert i et volum på 170 cm^ ved pH

9,8. En mengde alkaliserende middel ekvivalent med 300 mg natriumhydroksyd var nødvendig for å oppnå denne pH-verdi.

Et foretrukket preparat av guargummi ble følgelig fremstilt ved vanlige standardmetoder og plassert i små doser, og hver av disse inneholdt de følgende ingredienser:

Preparatet ble rekonstituert ved å drysse innholdet i en pose over i 170 cm^ vann ved 22°C og riste det hele i et lukket glass i 5-10 sek. Det rekonstituerte preparat hadde en pH på ca. 9,8. Den forble drikkbar i minst 10 min.

Fordøyelse av et slikt preparat ble simulert ved å helle

den over i 400 cm^ buffer ved pH 6 og ved 37°C.

Viskositeten øket eksponensialt i de første 15 min., og blandingen var meget viskøs etter 30 min.

Eksempel 3

Preparater bestående av 8 g johannesbrødgummi og varierende mengder av hemmer ble ble rekonstituert i et vannvolum på 170 cm^ ved pH 9,8, og en mengde alkalisk forbindelse som tilsvarte 70 mg natriumhydroksyd var nødvendig for å

oppnå denne pH-verdi.

Et foretrukket preparat av johannesbrødgummi ble fremstilt ved hjelp av standard metoder og plassert i små poser som hver inneholdt de følgende ingredienser:

Preparatet ble rekonstituert ved å drysse innholdet i en pose over i 170 cm^ vann med 22°C og ryste blandingen i et lukket glass i 5-15 sekunder. Det rekonstituerte preparatet hadde en pH på ca. 9,8. Den forble drikkbar i minst 10 min.

Fordøyelse av et slikt preparat ble simulert ved å helle den over i 400 cm 3 av en sur oppløsning med en rekonstituert pH på 2,5. Viskositeten øket raskt i de første 15 min., og blandingen var meget viskøs etter 45 min.

E ksempel 4

Frivillige ble fastet ifra 11-12 timer og så tilført

et standardmåltid bestående av følgende:

og dette ble spist i ovennevnte rekkefølge i løpet av 10 min. 5 min. etter at måltidet var startet, ble guargummi tilført i følgende sammensetning:

som var rekonstituert ved utrysting i 150 cm 3vann. Hver frivillig tok også et lignende måltid uten guargummi som en kontroll. Plasmaglukosenivåer ble målt hver halvtime etter at måltidet ble startet. Resultatene er angitt i tabell 1.

Tabell 1

Plasmaglukosenivå (mM) hos fri-

villige i halvtimes intervaller etter inntak av et måltid med eller uten guargummi

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat av terapeutisk brukbar galaktomannan i form av et tørt pulver som er egnet for rekonstituering ved blanding med drikkevann for oral tilførsel som legemiddel, karakterisert ved at man blander galaktomannan med en tilstrekkelig andel gelatinhydrolysat som hemmer gelatineringen av det rekonstituerte preparatet, og eventuelt dessuten med et alkaliserende middel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som alkaliserende middel anvender natriumglycinat, kalsiumhydroksyd eller trinatrium-ortofosfatdodecahydrat.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at mar. som galaktomannan anvender guargummi eller johannesbrødgummi.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at man som gelatinhydrolysat anvender et som har en midlere molekylvekt fra 4 4 4 1 x 10 til 5 x 10 , fortrinnsvis ca. 3 x 10 .

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man anvender et innhold av gelatinhydrolysat til galaktomannan fra 0,5:1 til 6:1, beregnet på vekt.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man som galaktomannan anvender johannesbrødgummi, som gelatinhydrolysat et fra storfe eller svin med en midlere molekylvekt på ca. 3 x 10 4, og som alkaliserende middel kalsiumhydroksyd.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, karakterisert ved at man som galaktomannan anvender guargummi, som gelatinhydrolysat et fra storfe eller svin med en midlere molekylvekt på ca. 3 x 10 4, og som alkaliserende middel kalsiumhydroksyd eller natriumglycinat.