NO329381B1 - Blandinger for nasal administrasjon for behandling av ereksjonsproblemer eller Parkinsons sykdom - Google Patents

Abstract

Blanding for nasal administrasjon av et medikament som er velegnet for å behandle ereksjons problemer hos patte- dyr, hvorved blandingen er tilpasset for å initiere en økning i plasma nivået, etterfulgt av et vedvarende medikament nivå i plasma.

Description

Oppfinnelsen angår blandinger for nasal administrasjon av medikamenter, og særlig blandinger for nasal administrasjon av medikamenter for behandling av ereksjonsproblemer, så som apomorfin.

Bakgrunn

Ereksjonsproblemer er et stort medisinsk problem hos middelaldrende menn. En mengde medisinske behandlinger har blitt foreslått, inkludert lokale injeksjoner, samt hormonbehandling. Prostaglandiner har vært særlig nyttige i denne sammenhengen.

Andre medikamenter som er egnet for behandling av problemet inkluderer alfa-adrenoreseptor-antagonister, for eksempel fentolamin, fenoksybenzamin, yohimbin, moxislyte delaquamin, forbindelser med sentral D2-reseptor antagonistaktivitet, for eksempel apomorfin, forbindelser som hovedsakelig virker ved å blokkere gjenopptaket av serotonin i nervepunkt, for eksempel trazadone og klorfenylpiperazine, konkurrerende og selektive inhibitorer avc-GMP type Vfosfodiesteraser, for eksempel sildenafil, L-arginin og papaverine.

Fram til nå har administrasjon av de nevnte medikamentene ofte involvert lokal injeksjon i penis, med de medfølgende problemene for aksept hos pasienten. En mer diskret, ikke-invasiv framgangsmåte for behandling av ereksjonsproblemer vil være en betydelig fordel.

Et medikament mot ereksjonsproblemer kan gis oralt for å absorberes i mage- og tarmsystemet, men det er velkjent for fagpersoner at oral absorpsjon kan være langsom, ettersom medikamentet må passere gjennom magen og inn i tynntarmen, til de absorberende områdene. Forekomsten av medikamentet i tarmen kan forsinkes av mat. Oral absorpsjon har derfor en tendens til å være uregelmessig og uforutsigbar. Derfor er ikke denne administrasjonsruten gjennomførbar. Kinn-hulen, inkludert det som er under tungen og kinnvevet, er et alternativt sete for administrasjon. Imidlertid er generell medikament-absorpsjon fra dette setet langsom, ettersom vevet i munnen ikke er ment for effektivt opptak av substanser, i motsetning til vevet i tarmene. Dessuten kan medikamenter som plasseres i munnen være både bitre og irriterende.

Lungene er et annet sete for administrasjon av medikamenter. Lungene kan gi hurtig absorpsjon, men administrasjonen må utføres med en anordning i form av en forstøver eller inhalator, og kan begrense dosen. Mange medikamenter er irriterende når de blåses på lungene, og kan føre til krampe i bronkiene.

Det er kjent at slimhinnene i nesen har god gjennomtrengelighet og god blodtilførsel, og at medikamenter som blir metabolisert etter oral administrasjon, kan absorberes godt fra nesen, ettersom denne ruten unngår den metabolske effekten ved første passering gjennom leveren. Derfor er nasal administrasjon av medikamenter for behandling av ereksjonsproblemer, potensielt attraktivt, og har vært forsøkt. Imidlertid har det vært vanlig med bivirkninger og uheldige reaksjoner.

Det er kjent at medikamentet (6aR)-5, 6,6a, 7-tetrahydro-6-metyl-4H-dibenzo(d, e, g) quinoline-10,11-diol hemihydrat kan være effektivt i behandlingen av ereksjonsproblemer (DanJou et al, Brit. J. Clin. Pharmacol. 26,733,1988). Imidlertid er medikamentet bedre kjent for bruk ved sykdom-stilstander så som Parkinsons, hvor oral, rektal og nasale ruter har vært brukt. Intranasal apomorfin har vist seg å være nyttig ved Parkinsons (Sam et al, Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 20,27,1995; Dewey et al. Clin. Neuropharmacol. 19,193,1996), men er forbundet med forbigående nasal blokkering, og en brennende følelse. (Kleedofer et al, Neurology 41,761,1991).

Omfanget av nasal administrasjon av apomorfin kan fremmes ved å bruke forskjellige forbindelser så som de som er beskrevet av Merkus som inkluderer syklodextriner (WO-91-22445). Biotilgjengeligheten, definert som mengden medikament som kommer fram i systemisk sirkulasjon, sammenlignet med en kontroll i form av en subkutan injeksjon, er fastlagt til omtrent 40 %.

Mens lokale reaksjoner og bivirkninger kan være akseptable for pasienten som mottar nasal apomorfin for behandling av Parkinsons, ville slike bivirkninger være totalt upassende for en tilsynelatende frisk person som inntar nasal apomorfin for behandling av ereksjonsproblemer.

Det har vært oppmerksomhet på administrasjonsruten av apomorfin, for bruk ved ereksjonsproblemer, med vekt på anvendelighet. Heaton et al (Neurology, 45,200-205) sammenlignet forskjellige administrasjonsruter i en pasientanalyse. De rapporterte at nasal administrasjon av apomorfin ga rask virkning, men var forbundet med uakseptable bivirkninger så som gjesping, kvalme, oppkasting, svimmelhet, uskarpt syn, diaforese, blekhet og mildt høyt blodtrykk, og var derfor ikke egnet. Deres foretrukne system var en utforming som ble administrert under tungen, som videre definert i US 5624677 og WO-95/28930. Imidlertid, som omtalt overfor, mens utforminger som administreres under tungen kan føre til absorpsjon av medikamenter, er det kjent at slik absorpsjon kan være langsom og variabel. Dessuten er mengden som kan absorberes begrenset på grunn av dårlig gjennomtrengelighet i de orale slimhinnene hos mennesket. I tillegg er det rapportert en grønn farge på tungen etter administrasjon av apomorfin under tungen, samt dårlig smak og sårdannelse på slimhinna.

Den nasale administrasjons-ruten har derfor vært beskrevet for apomorfin i kjent litteratur og i patenter. Utformingene som er beskrevet, er hovedsakelig enkle, og ville har ført til en pulsvis administrasjon av medikamentet, hvilket ville resultere i en skarp og høy initiell topp i plasmanivå/tid profilen, som igjen ville føre til lokale reaksjoner og bivirkninger. Imidlertid omfattet ingen av de nasale utformingene som er beskrevet i kjent teknikk, et tilsetningsstoff som var ment for å modulere den raske absorpsjonen av medikamentet.

I WO-94/27576 er det omtalt at den nasale administrasjonen av nikotin kan endres for å gi en kombinasjon av et topp-nivå (for å gi den såkalte "buzz" effekten av nikotin som blir administrert via en sigarett) og en etterfølgende styrt frigivings-fase. På denne måten omhandler WO-94/27576 problemet med å innføre nikotin i blodstrømmen over en lengre tidsperiode. Reduksjon i plasmanivå/tid profilen for å minimere bieffektene og uheldige reaksjoner for medikament som blir benyttet i behandlingen av ereksjonsproblemer, så som apomorfin, er verken nevnt eller foreslått.

Ugowk et al (J. Control. Rel 48,1997,302) har beskrevet slim-adhesive nasale former av apomorfin-hydroklorid for behandling av Parkinsons. Det ble gjort et forsøk på å inkorporere apomorfin i gelatin-mikrosfærer, men det ble rapportert at innkapslings-effektiviteten noen ganger var svært lav. Dessuten ble medikamentet frigjort raskt. Ugowk et al beskrev også pulver-utforminger av apomorfin sammen med polykarbofil eller karbomer (karboksy-polymetylen) hvor 100 mg apomorfin ble kombinert med 1 g polymer og deretter frysetørket. Blandingene i samsvar med foreliggende oppfinnelse ble ikke beskrevet.

På denne måten viser kjent teknikk nasal administrering av de fleste medikamenter for behandlingen av ereksjonsproblemer, som ofte er forbundet med uakseptable bivirkninger.

Nasale blandinger med styrt frigivelse for behandling av ereksjonsproblemer er ikke beskrevet tidligere.

Oppfinnelsen

Som et resultat av forskning på dette problemet, har søker oppdaget at de uheldige reaksjonene og bivirkningene som er forbundet med nasal administrasjon av medikamenter som behandler ereksjonsproblemer, så som apomorfin, kan være et resultat av en uegnet plasmanivå/tid-profil, og mer spesifikt, et resultat av en initiell høy topp i plasmanivået. Det er også oppdaget at slike bivirkninger kan reduseres og endog elimineres ved å kombinere medikamentet med enkelte farmasøytiske hjelpestoff som gir en styrt frigivelses-effekt, så som polysakkarider og blokk-kopolymere som inneholder etylenoksid- (oksyetylen) deler. Videre er det nå oppdaget nasale utforminger med styrt frigivelse av medikamenter som er ment for behandling av ereksjonsproblemer, som vil gi en initiell økning i medikament-nivået i plasma, etterfulgt av et mer vedvarende nivå i medikament-tilførselen. Disse nasale utformingene kan gi en jevnere plasmanivå/tid-profil etter nasal administrasjon, hvorved det er ment en reduksjon i topp-plasmanivået, men ikke nødvendigvis en reduksjon i arealet under plasmanivå mot tid, profilen.

I samsvar med foreliggende oppfinnelse er det framskaffet en blanding for nasal administrasjon omfattende et medikament som er egnet for behandling av ereksjonsproblemer, eller et medikament som er egnet for behandling av Parkinsons sykdom.

I samsvar med et første aspekt av foreliggende oppfinnelse er det framskaffet en blanding for nasal administrasjon, omfattende et medikament som er egnet i behandlingen av ereksjonsproblemer, hvorved blandingen er utformet for å gi en initiell økning i plasmanivået etterfulgt av et vedvarende nivå av medikamentet i plasma.

I samsvar med et andre aspekt av foreliggende oppfinnelse, er det framskaffet en blanding for nasal administrasjon, omfattende et medikament som er nyttig ved behandling av ereksjonsproblemer, for eksempel apomorfin eller et salt av det, og et eller flere hjelpestoff, for eksempel i form av anoiniske eller kationiske polysakkarider, avhengig av medikamentet, eller blokk-kopolymere som inneholder deler av etylenoksid, hvorved blandingen er utformet for å gi en initiell økning i plasmanivået, etterfulgt av et vedvarende medikament-nivå i plasma.

Det vil være opplagt for fagpersoner at noen av medikamentene som beskrives her som nyttige ved behandling av ereksjonsproblemer, også er kjent for å være nyttige ved behandling av andre forhold, og at blandingene i samsvar med oppfinnelsen som inneholder slike medikamenter også kan benyttes ved behandling av disse andre forholdene. Et spesielt eksempel er apomorfin for behandling av Parkinsons.

Med slike blandinger er det nå mulig å administrere medikamenter som er egnet for å behandle ereksjonsproblemer gjennom nesehulen for å gi en blodnivå/tid-profil av medikamentet i systemisk sirkulasjon, som kan gi en effektiv ereksjon hos pasienter med ereksjonsproblemer, men uten betydelige uheldige bivirkninger. Som diskutert overfor, er en enkel nesespray som inneholder et slikt medikament, en utilfredsstillende doseringsform, fordi det gir en initiell høy topp i medikament-nivået i blodet, etterfulgt av en hurtig nedgang i dette nivået, hvilket vil føre til uheldige reaksjoner og dårlig effektivitet.

Når medikamenter blir administrert ved hjelp av de nasale utforminger i samsvar med oppfinnelsen, er den initielle økningen av medikament-nivået i plasma rask, men ikke så rask som økningen som når de samme medikamentene administreres ved bruk av konvensjonelle nasale utforminger. Dessuten er ikke toppen av medikament nivået i plasma som oppnås med de nasale utformingene i samsvar med oppfinnelsen, så høy som de som oppnås med konvensjonelle nasale utforminger.

Med "initiell økning av medikament-nivået i plasma" er det ment at toppen av plasmanivået vanligvis vil oppnås i løpet av en periode kortere enn 45 minutter, fortrinnsvis kortere enn 30 minutter, og mer foretrukket på mindre enn 15 minutter etter nasalt inntak. Toppen av plasmanivå-konsentrasjon mot tid profilen, (f.eks. i ng/ml) vil vanligvis reduseres til 75% eller mindre, fortrinnsvis 50% eller mindre, av nivået som oppnås ved en utforming med umiddelbar frigivelse av medikamentet, for eksempel som oppnås med konvensjonelle nesespray-løsninger, som ikke er tilpasset for å gi en styrt frigivelses-effekt.

Hvert medikament vil ha sitt eget spesielle området for effektiv konsentrasjon, avhengig av egenskapene for medikamentet. For eksempel, for apomorfin, bør den "initielle økningen i plasmanivået" av medikamentet være på et nivå mellom 0,05 og 50 ng/ml, fortrinnsvis mellom 0,25 og 10 ng/ml og mer fordelaktig mellom 0,5 og 5 ng/ml på mindre enn 30 minutter, fortrinnsvis mindre enn 20 minutter, og mer fordelaktig på mindre enn 10 minutter, etter det nasale inntaket av blandingen.

Med et "vedvarende plasmanivå" av medikamentet, er det ment at plasmanivået vanligvis er opprettholdt på et nivå som er nødvendig for en klinisk effekt (effektiv konsentrasjon) mellom 5 og 120 minutter, fortrinnsvis mellom 10 og 60 minutter, og mer foretrukket mellom 15 og 45 minutter.

Medikamentene som benyttes i blandingene i samsvar med oppfinnelsen kan være en svak base eller syre. Med "en svak base" er det ment et medikament med pKa mindre enn 10, og med "en svak syre" er det ment medikamenter med en pKa på mer enn 2,5.

Medikamenter som er egnet for bruk i nasale blandinger i samsvar med oppfinnelsen, omfatter alfa-adrenoreseptor-antagonister, for eksempel fentolamin, fenoksybenzamin, yohimbin, moxislyte delaquamin, forbindelser med sentral D2-reseptor antagonistaktivitet, for eksempel apomorfin, forbindelser som hovedsakelig fungerer ved å blokkere gjenopptaket av serotonin i nervepunkt, for eksempel trazadon og klorfenylpiperazin, konkurrerende og selektive inhibitorer av c-GMP type V fosfodiesteraser, for eksempel sildenafil, L-araginin, og papaverine.

Farmasøytisk akseptable derivater av de ovenfor nevnte forbindelsene, så som de farmasøytisk akseptable saltene derav, kan også benyttes. En detaljert gjennomgang av disse medikamentene er inkludert i gjennomgangen benevnt "Drugs for the Treatment of Impotence" av Gascia-Reboll et al. Drugs and Aging 11,140-151 (1997).

Foretrukne medikamenter inkluderer de med sentral D2-reseptor antagonistaktivitet, eller alfa-adrenoreseptor-antagonistene. Medikamenter med sentral D2-reseptor antagonistaktivitet er av spesiell interesse, særlig apomorfin.

En mengde forskjellige farmasøytisk akseptable hjelpestoff kan brukes i blandingene i samsvar med oppfinnelsen, inkludert de som danner et kompleks med eller kapsler inn medikamentet. Spesielle materialer inkluderer polysakkarider og PEGylerte blokk-kopolymere, dvs. blokk-kopolymere som inneholder en blokk av repeterende etylenoksid-deler.

Egnete hjelpestoff i tilfellet for væskeblandinger inkluderer naturlige polymer-materialer, så som natrium-alginat, xanthan, gellan, welan, rhamsan, agar, carrageenan, dextransulfat, keratan, dermatan, pektin, hyaluronsyre og salter av disse. Modifiserte polysakkarid-materialer så som karbokysmetyl-cellulose kan også brukes, det kan også blokk-kopolymere som inneholder en eller flere blokker av repeterende etylenoksid-enheter. Disse materialene er gitt som eksempler, og listen skal ikke tolkes som uttømmende.

I en framgangsmåte for framstilling av flytende blandinger, oppløses hjelpestoffet så som et polysakkarid eller en blokk-kopolymer som inneholder etylenoksid-deler, i ultrarent vann, eller et buffersystem, eller i ultrarent vann som er tilsatt forskjellige salter så som natriumklorid. Løsningen røres over natta eller til materialet er løst. Med apomorfin kan medikamentet løses i et lignende vandig system og settes til løsningen av hjelpestoff. Alternativt kan apomorfinet løses direkte i hjelpestoff-løsningen. En egnet konsentrasjon av apomorfin i den endelige væske-blandingen er i området fra 1 mg/ml til 200 mg/ml, fortrinnsvis i området fra 2 mg/ml til 100 mg/ml, og mer fordelaktig i området fra 5 mg/ml til 50 mg/ml. Nødvendig konsentrasjon av hjelpestoffet er avhengig av typen materiale som benyttes, men er vanligvis mellom 0,01 og 50 vekt%, hvorved det er ment fra 0,01 til 50 g hjelpestoff per 100 ml væske, for eksempel vann. En foretrukket konsentrasjon av hjelpestoffet er i området 0,1 til 50 vekt%, dvs. 0,1 til 50 g hjelpestoff pr 100 ml væske, fortrinnsvis i området 0,5 til 50 vekt%, og mer foretrukket i området 1,0 til 30 vekt%.

For pulver-blandinger, er det mulig å bruke karboksylerte stivelses-mikrosfærer eller positivt ladde mikrosfærer som er tilgjengelig fra Perstorp (Sverige) og mikrosfærer produsert av naturlige polymere så som karboksylmetyl-cellulose, natrium-alginat og kitosan.

I en framgangsmåte for framstilling av pulver-blandinger, suspenderes mikrosfærer med en gjennomsnittlig diameter 0,5 u.m - 300 u.m i vann eller i vann som inneholder det løste medikamentet, og utformingen frysetørkes. Dersom mikrosfærene suspenderes i rent vann, settes medikamentet til denne suspensjonen før frysetørking. Med apomorfin, er den endelige konsentrasjonen av apomorfin per mg mikrosfære vanligvis mellom 0,01, og 5,0 mg/mg, fortrinnsvis mellom 0,02 og 2,5 mg/m& og mer fordelaktig mellom 0,025 og 0,25 mg/mg. Vektforholdet mellom medikament og mikrosfærer i området fra 1 del medikament til 5 til 10 deler mikrosfærer er særlig foretrukket.

I en annen framgangsmåte for framstilling av pulver-systemer i form av mikrosfærer, er medikamentet så som apomorfin, og mikrosfærene blandet mekanisk i tørr form.

Når andre medikamenter enn apomorfin benyttes, kan den prosessen og mengdene som er beskrevet overfor lett endres, i samsvar med teknikker som er velkjente for fagpersoner.

Det vil også være mulig å frysetørke en væske-blanding for rekondisjonering før bruk, ved tilsats av vann.

Foretrukne hjelpestoff for væske-blandinger inkluderer pektin, gellan, alginat, welan, rhamsan, xanthan og carrageenan, særlig pektin gellan, alginat, welan og rhamsam, og spesielt pekin og gellan.

Gellan er den deacetylerte formen av det ekstracellulære polysakkaridet fra Pseudomonas elodae. Naturlig/høyt acetylert gellan er sammensatt av en lineær sekvens av tetra-sakkarid repeterende enheter, inneholdende D-glucuronpyranosyl, D-glucopyranosyl, og L-rhamnopyranosyl-enheter og acyl-grupper.

Alginat er satt sammen av to bygge-blokker av monomeriske enheter, nemlig B-D-mannuron-pyranosyl, og a-guluronpyranosyl-enheter. Andelen av D-mannuronsyre og L-guluronsyre komponenter og sekvensen av disse, forutbestemmer egenskapene som er observert for alginater som er ekstrahert fra forskjellige alge-kilder.

Welan produseres av en Alcaligene art. Welan har de samme basis-repeterende enhetene som gellan, men med en enkel glykosyl-sidekjede-substituent. Side-enheten kan enten være en a-L-rhamnopyranosyl eller en a-L-mannopyranosyl-enhet, bundet (l->3) til den 4-0 substituerte B-D-glukopyranosyl-enheten i ryggraden.

Rhamsan er produsert av en Alcaligene art. Rhamsan har den samme repeterende ryggrad-enheten som gellan, men med en disakkarid-sidekjede på 0-6 av den 3-0-substituerte B-D-glukopyranosyl-enheten. Sidekjeden er en B-D-glukopyranosyl-(l-6)-a-D-glukopyranosyl-enhet.

Xanthan er produsert av et antall Xanthomonas arter. Polymer-ryggraden, laget av (l->4)-bundete B-D-glukopyranosyl-enheter er identisk med den for cellulose. For å alternere D-glukosyl-enhetene i 0-3 posisjonen, er det festet en trisakkarid-sidekjede, inneholdende en D-glukoronosyl-enhet mellom to D-mannosyl-enheter. Ende B-D-mannopyranosyl-enheten er glykosidalt bundet til 0-4 posisjonen av B-D-glukopyranosyluron-syre-enheten, som igjen er glykosidalt bundet til 0-2 posisjonen aven a-D-mannopyranosyl-enhet.

Carrageenan er en gruppe lineære galaktan-polysakkarider, ekstrahert fra røde sjøalger av Gigartinaceae, Hypneaceae, Solieriaceae, Phyllophoraceae og Furcellariaceae familiene.

Pektin er et spesielt foretrukket materiale, og oppnås fra den fortynnete syre-ekstrakten av den indre delen av skallet på sitrus frukt eller fra eple presserester. Det består av delvis metoksylerte polygalakturonsiske syrer. Gel-egenskapene av pektin-løsninger kan styres ved konsentrasjonen av pektin, pektin-typen, særlig graden av esterifisering og nærværet av tilsatte salter.

Det kan også benyttes blandinger av hjelpestoff, så som blandinger av pektin eller gellan med andre polymere så som alginat, geling av blandingen skyldes pekin eller gellan. Andre kombinasjoner av gummi kan også benyttes, særlig hvor kombinasjonen gir en synergetisk effekt, for eksempel i form av gelings-egenskaper. Et eksempel er kombinasjoner avxanthan-johannesbrødgummi.

Et foretrukket hjelpestoff for væskeblandinger er et som tillater at blandingen kan administreres som en bevegelig væske, men vil forårsake geling av blandingen i nesehulen, og framskaffer dermed en bioadhesiv effekt som fungerer for å holde medikamentet ved den absorberende overflata over en lengre tidsperiode. De anioniske polysakkaridene pektin og gellan er eksempler på materialer som, når de utformes i en egnet blanding, vil gele i nesehulen på grunn av nærværet av kationer i de nasale fluidene.

Væske-blandingene som omfatter pektin eller gellan, vil vanligvis omfatte fra 0,01 til 20 vekt% av pektinet eller gellanet i vann eller et vandig buffersystem, hvorved det er ment at pektinet eller gellanet vil være tilstede i en mengde fra 0,01 til 20 g per 100 ml vann eller vandig buffer. En foretrukket konsentrasjon av pektinet eller gellanet i vannet eller den vandige bufferen er i området fra 0,1 vekt% til 15 vekt%, fortrinnsvis 0,1 til 5,0 vekt%, og spesielt 0,2 til 1 vekt%.

For at geling skal forekomme i nesehulen med en væskeblanding omfattende et hjelpestoff som geler i nærvær av ioner, så som pektin eller gellan, er det sannsynligvis nødvendig å tilsette monovalente og/eller divalente kationer til blandingen, slik at det er nært punktet for elektrolytt-introdusert geling. Når en slik blanding administreres til nesehulen, vil de endogene kationene som er tilstede i de nasale fluidene forårsake at den bevegelige flytende blandingen vil gele. Med andre ord, ione-styrken av blandingen er holdt tilstrekkelig lavt til å oppnå en blanding med lav viskositet, slik at den er enklere å administrere, men tilstrekkelig høy for å sikre geling når den administreres inn i nesehulen hvor geling vil forekomme på grunn av nærværet av kationer i de nasale fluidene.

Egnete kationer for tilsats til blandingen, omfatter natrium, kalium, magnesium og kalsium, lone-konsentrasjonene er valgt i samsvar med graden av nødvendig geling, og det er tatt hensyn til

effekten ioniserte medikamenter som er til stede, kan ha på gelingen, ettersom enkelte medikament-molekyler som er svake baser og positivt ladd, så som apomorfin, også vil fungere som monovalente kationer, og vil tendere til å ha en effekt på gelings-egenskapenefor pektin eller gellan-systemer. For en væske-blanding omfattende for eksempel 0,2 vekt% gellan, dvs. 0,2 g gellan per 100 ml væske, gir de divalente ionene kalsium og magnesium maksimal gel-hardhet og modul ved en molar konsentrasjon på omtrent en førtidel (1/40) av det som er nødvendig med de monovalente ionene natrium og kalium. En begrenset konsentrasjon av hvert kation er påkrevd for å indusere geling.

lonestyrken av en flytende nasal blanding omfattende 0,5 vekt% pektin eller gellan kan være i området 0,1 - 50 mM, for monovalente kationer med det foretrukne området 1-5 mM og i området 0,1 - 5 mM for divalente kationer med det foretrukne området 0,15 -1 mM. For høyere konsentrasjoner av pektin eller gellan, bør ionestyrkene reduseres tilsvarende. Kationene vil konkurrere med positivt ladde medikamenter så som apomorfin for binding med det anioniske polysakkaridet, og konsentrasjonen av kationer bør styres slik at en tilstrekkelig mengde positivt ladde medikamenter vil bindes med det ionebyttende anioniske polysakkaridet.

Komplekset mellom et basisk medikament så som apomorfin og det ionebyttende anioniske polysakkaridet, dannes som et resultat av ione-vekselvirkning mellom det negativt ladete polysakkaridet og det positivt ladete medikamentet. pH i blandingen bør derfor være slik at de to artene er godt ionisert. Med apomorfin, bør pH holdes i området fra pH 3 til pH 8, fortrinnsvis i området pH 4 til pH 6, ved nærvær av egnete buffere eller syrer. For disse ionebyttende polysakkaridene, kan de positivt ladete medikamentene så som apomorfin tilsettes enten som basen eller som et salt. Når medikamentet benyttes i sin salt form, vil det tenderer til å ionisere straks i en vandig omgivelse, og dersom det er i sin basiske form, kan pH i systemet styres ved tilsats av egnete syrer, for å sikre at medikamentet er ionisert og i stand til å vekselvirke med polysakkaridet.

Som hjelpestoff i væske-blandinger kan det brukes blokk-kopolymere så som en poloxamer (polyoksyetylen-polyoksypropylen blokk-kopolymer) eller en blokk-kopolymer av polylaktisk syre og polyoksyetylen (PLA-PEG). Poloxamerene kan oppnås fra BASF som Pluronic™ ogTetronic™ serier med forskjellige molekylvekter og blokk-strukturer. En foretrukket blokk-kopolymer er Pluronic™, F127 også kjent som Poloxamer 407.

Andre polymere som kan brukes som hjelpestoff inkluderer PLA-PEG kopolymere som kan syntetiseres med framgangsmåter som er beskrevet i EP-A-0166596, eller med framgangsmåter som er beskrevet av Deng et al (J. Polymer Sei. Part C Polymer letters, 24,411,1988), Zhu et al (J. Polymer Sei. Polm. Chem. 27,2151,1989) eller Gref et al (Science, 263,1600,1994), PCT/WO95/03357. Vannløselige lineære triblokk-kopolymere av PLA-PEG som geler ved temperaturøkninger, er særlig foretrukket. Disse er beskrevet avJeong et al. Nature, 388, 860,1997. Egnet konsentrasjon av blokk-kopolymeren i væske-blandingen er fra 5 til 50 vekt%, hvorved det er ment fra 5 til 50 g kopolymer per 100 ml av væsken, for eksempel vann, med en konsentrasjon mellom 10 og 30 vekt% som særlig foretrukket.

Den flytende nasale blandingen i samsvar med oppfinnelsen kan også inneholde andre farmakologisk-akseptable, ikke-giftige ingredienser så som konserveringsmidler, antioksidanter og smakstilsetninger. Benzalkonium-klorid kan benyttes som konserveringsmiddel. Det er også kjent at apomorfin kan oppvise ustabilitet, sannsynligvis på grunn av selv-oksidasjon. Derfor kan stabiliserende forbindelser så som natrium-metabisulfitt eller askorbinsyre inkluderes i blandingene.

Når blandingen i samsvar med foreliggende oppfinnelse er i form av mikrosfærer, kan det benyttes polysakkarid-mikrosfærer, inkludert de som bærer egnete anioniske grupper så som karboksylsyre-rester, karboksymetyl-grupper, sulfopropyl-grupper og metylsulfonat-grupper eller kationiske grupper så som aminosyrer. Karboksylerte stivelses-mikrosfærer er særlig foretrukket. Karboksylerte stivelses-mikrosfærer (Cadexomer™) er tilgjengelig fra Perstorp (Sverige).

Andre egnete materialer for mikrosfærer inkluderer hyaluronsyre, chondroitin-sulfat, alginat, heparin og parvis sammenstilt heparin-albumin, som beskrevet i Kwon et al (Int. J. Pharm. 79,191, 1991).

Ytterligere materialer som kan brukes for mikrosfærene inkluderer karboksymetyl-dextran (f.eks. CM Sephatex™), sulfopropyl-dextran (f.eks. SP Sephadex™), karboksymetyl-agarose (f.eks. CM Sepharose™), karboksymetyl-cellulose, cellulose-fosfat, sulfoksyetyl-cellulose, agarose (f.eks. Sepharose™), cellulose kuler (f.eks. Sephacel™) og dextran kuler (f.eks. Sephadex™), alle er tilgjengelig fra Pharmacia, Sverige.

Begrepet mikrosfære, slik det brukes her, refererer særlig til hovedsakelig sfæriske partikler som kan være en monolitisk fast sfære eller en liten kapsel. For å sikre korrekt avleiring i nesehulen, har mikrosfærene fortrinnsvis en gjennomsnittlig diameter mellom 0,5 og 250 u.m, fortrinnsvis mellom 10 og 150 nm, og mer fordelaktig mellom 10 og 100 u.m, målt ved bruk av et vanlig lysmikroskop.

Mikrosfærer kan framstilles med prosedyrer som er velkjente innen faget, inkludert spraytørking, sammenvoksing, og emulgering (se for eksempel Davis et al, Microsphere and DrugTherapy, Elsevier, 1984; Benoit et al Biodegradable Microspheres: Advances in Production Technologies, kap. 3, Ed. Benita, S, Dekker, New York, 1996; Microencapsulation and related Drug Processes, Ed. Deasy, Dekker, 1984, New York, pp 82,181 og 225; US-2,730,457 og US-3,663,687).

I spraytørkings-prosessen er materialet som blir brukt for å danne kroppen av mikrosfærene, løst i et egnet løsningsmiddel (vanligvis vann), og løsningen spraytørkes ved passering gjennom ei atomiserings-dyse inn i et oppvarmet kammer. Løsningsmidlet fordampes for å gi faste partikler i form av mikrosfærer.

I sammenvoksings-prosessen kan mikrosfærer produseres ved å vekselvirke en løsning polysakkarider med positiv ladning, med en løsning polysakkarider med negativ ladning. Polysakkaridene vekselvirker for å danne en uløselig kobling som kan utvinnes som mikrosfærer.

I emulgerings-prosessen dispergeres en vandig løsning av polysakkaridet i en olje fase, for å gi en vann-i-olje emulsjon, hvorved polysakkarid-løsningen er i form av diskrete dråper i oljen. Mikrosfærene kan dannes ved varming, avkjøling eller ved å kryssbinde polysakkaridet, og utvinnes ved å løse oljen i et egnet løsningsmiddel.

Mikrosfærene kan hardnes før kombinasjon med medikamentet, med velkjente kryssbindende framgangsmåter så som varmebehandling eller ved bruk av kjemiske kryssbindende forbindelser. Egnete forbindelser inkluderer dialdehyder, inkludert glyoxal, malondialdehyd, butandisyreanhydrid, adipaldehyd, glutaraldehyd og ftalaldehyd, diketoner så som butadion, epiklorhydrin, polyfosfat og borat. Dialdehyder brukes for å kryssbinde proteiner så som albumin, ved vekselvirkning med amino-grupper og diketoner fra Schiff baser med amino-grupper. Epiklorhydrin konverterer forbindelser med nukleofile sentre så som amino- eller hydroksyl- til epoksid-derivater. Kryssbinderene som benyttes for ionebytter-mikrosfærer bør ikke være rettet mot de negativt eller alternativt positivt, ladde gruppene som er nødvendig for å binde medikamentet.

For mikrosfære-blandingene i samsvar med oppfinnelsen, er medikamentet så som apomorfin fortrinnsvis i saltform, for å sikre at det er ionisert. Medikamentet absorberes i mikrosfærene ved sammenblanding med mikrosfærene etter at de er dannet. Denne kan oppnås ved å suspendere mikrosfærene i en vandig buffer, og deretter sette medikamentet til løsningen. Mikrosfærene kan utvinnes ved en fryse-tørkings prosess.

Medikamentet kan kombineres med mikrosfærene i forskjellige forhold. En mengde mikrosfærer som er større enn mengden medikamenter på vektbasis, er foretrukket. Mengden som velges vil avhenge av medikamentet og komplekserings-egenskapene for mikrosfæren.

Det er mulig å styre formen av plasmanivå/tid-profilen ved mengden anionisk eller kationisk polysakkarid-materiale eller polymer, som er satt til den nasale utformingen som inneholder medikamentet som er nyttig ved ereksjonsproblemer. Dersom for eksempel apomofin er medikamentet, er det antatt at et plasmanivå som er egnet for behandlingen av ereksjonsproblemet, er fra 0,5 til 5,0 ng/ml. Varigheten av effekten bør være fra 15 til 30 minutter. En egnet nasal dose av apomorfin vil være mellom 0,5 og 5,0 mg. En foretrukket dose vil være mellom 1,0 og 3,0 mg.

Utformingen, dersom den er i form av en væske, kan administreres ved bruk av en enkel nesespray anordning, som er tilgjengelig fra firmaer så som Valois eller Pfeiffer.

Mikrosfærer eller andre pulver-utforminger kan administreres ved bruk av en pulver-anordning. Egnete pulver-anordninger er tilgjengelige fra Bespak i Storbritannia. Andre egnete pulver anordninger er de nasale pusteanordningene som brukes for medikamenter så som Rhinocort™

(markedsført avTeijin i Japan). Anordningen fra Direct Haler (Danmark) kan også benyttes. Slike

nasale anordninger kan være passive, hvorved pasienten må dra en dose av pulveret inn i nesehulen fra anordningen, med egen innånding, eller aktive hvor pulveret blir blåst inn i nesehulen gjennom en mekanisk prosess, for eksempel ved bruk av en gummi blære eller et fjær system.

Fagpersoner vil også forstå at mange av anordningene for administrasjon av tørre pulvere til lungene, som er tilgjengelig nå, lett kan tilpasses for å administrere pulver-utformingene i samsvar med foreliggende oppfinnelse, til nesen. Egnete anordninger inkluderer de som er tilgjengelig fra Dura, Valois, Glaxo-Wellcome, Norton, Fisons, Leiras (RPR). Disse anordningene er godt beskrevet i kjent teknikk, og er kjent under navn så som Ultrahaler™, Prohaler™ og Easi-breathe™. De tørre pulver-anordningene som er ment for administrasjon til lungene, kan endres ved fastgjøring av en liten dyse. Anordningen fra Orion i Finland er tilgjengelig med et slikt nasalt dyse-system.

I figurene

figur 1 viser en skjematisk tegning av en Franz diffusjons-celle,

figur 2 er en graf over frigivelsen av apomorfin fra væske-utforminger framstilt fra pektin og Pluronic™ F127, og fra en enkel apomorfin-løsning som kontroll,

figur 3 er en graf som viser plasmanivå mot tid profilen som er forventet for en flytende apomorfin-utforming omfattende et gelende polysakkarid-hjelpestoff, etter nasal administrasjon til en rotte, og

figur 4 er en graf som viser plasmanivå mot tid profilen som er forventet for en flytende apomorfin-utforming som omfatter et blokk-kopolymer hjelpestoff, etter nasal administrasjon til en rotte.

Foreliggende oppfinnelse vil nå illustreres men ikke begrenses av de følgende eksemplene.

De følgende eksemplene angir detaljer ved framstillingen og frigivelses-egenskapene for nasale utforminger som er nyttige ved administrasjon av medikamenter som er ment for behandlingen av ereksjonsproblemer, så som apomorfin. Frigivelsen av medikamentet ble målt ved bruk av et diffusjons-celle-apparat, basert på en original utforming av Franz. Slike Franz diffusjons-celler for å måle medikament frigivelse, er kjente for fagpersoner, og beskrevet i WO- 94/27576. Diffusjonen av medikamentet over en kunstig membran, i form av cellulose-nitrat, inn i en elektrolytt-løsning, valgt for å simulere de ioniske omgivelsene i nesehulen, ble utført ved 37°C. Et diagram over apparatet er gitt i figur 1.

Elektrolytt fluidet hadde omfattet følgende sammensetning:

En 2 mg/ml vandig løsning av apomorfin ble brukt som kontroll. 20 ml apomorfin ble veid opp i en 10 ml målekolbe og kolben ble fylt opp med vann.

I hvert eksperiment ble 50 u.1 av utformingen tilført membranen, for å måle diffusjonen over membranen.

Eksempel 1

Pektinbasert utforming

Det ble veid opp 250 mg pektin 110 (fra Copenhagen Pectin A/S) i en 25 ml målekolbe. 15 ml ultrarent vann ble satt til, og løsningen ble rørt over natta med en magnetisk rører. Kolben ble fylt opp med ultrarent vann. 10 mg apomorfin (fra Sigma) ble veid opp i en 5 ml målekolbe. Til flasken ble det satt til 3 ml av 10 mg/ml pektin 110 løsningen. Blandingen ble rørt i 30 minutter, og kolben ble fylt opp med 10 mg/ml pektin 110 løsningen.

Eksempel 2

Pluronic™ F127 utforming

Puronic™ F127 (Poloxamer 407) ble framskaffet fra BASF. Det ble veid opp 10 g Puronic™ F127 i en 100 ml konisk flaske. 50 ml ultrarent vann ble så satt til, og løsningen ble satt til røring på en magnetisk rører. Den koniske flaska ble forseglet med parafilm, og ble satt i kjøleskap ved 5°C i 30 minutter. Dette sikrer at Puronic™ F127 løsningen er i væske form, ettersom løsninger av denne blokk-kopolymeren er kjent for å gele ved temperatur-økninger. 10 mg apomorfin ble veid opp i en 5 ml målekolbe. Til kolben ble det satt til 3 ml av den kjølte 200 mg/ml Puronic™ F127 løsningen. Blandingen ble rørt, og flaska ble fylt opp med 200 mg/ml Puronic™ F127 løsningen.

Eksempel 3

Måling av medikament- frigivelses- kinetikk

Franz diffusjons-celle-apparatet ble brukt for å måle diffusjon av et medikament over en kunstig cellulose-nitrat membran (0,45 u.m tykk), for de følgende utformingene:

i. 2 mg/ml apomorfin (kontroll løsning)

ii. 2 mg/ml apomorfin/10 mg/ml pektin 110

iii. 2 mg/ml apomorfin/200 mg Puronic™ F127

I hvert tilfelle ble en mengde på 50 u.1 av utformingen plassert på membranen for å måle diffusjonen av medikamentet over membranen. Puronic™ F127 løsningen måtte kjøles i det minste i 30 minutter ved 5°C, for å holdes flytende.

For hver utforming, i-iii, ble det oppnådd to Franz diffusjons-celle frigivelses-profiler, det ble beregnet gjennomsnitt av dataene for absorbans mot tid, disse ble uttrykt som prosent, og plottet. Resultatene er vist i figur 2.

Kontroll-løsningen av bare apomorfin diffuserte raskt gjennom cellulose-nitrat membranen med 100 % av medikamentet som kom inn i Franz diffusjonscellen i løpet av 60 minutter. I motsetning ble omtrent 60 % av apomorfinet frigitt fra pektin 110 systemet og omtrent 80 % av apomorfinet fra Puronic™ F127 løsningen etter 60 minutter. Etter 120 minutter var henholdsvis 96 % og 92 % av apomorfinet frigitt fra pektin 110 og Puronic™ F127 systemet.

Eksempel 4

En mikrosfære- basert utforming

Stivelses-mikrosfærer med karboksyl-grupper (Cadexomer™) ble framskaffet fra Perstorp Fine Chemicals Companies, Sverige. Mikrosfærene hadde en partikkel-diameter i området 53-106 mikron i usvellet tilstand. 5 g av et 10:1 vektsforhold av karboksylerte på ikke-karboksylerte stivelses-mikrosfærer, ble blandet med 20 ml av en vandig løsning av apomorfin (pH justert til 7) i en konsentrasjon på 5 vekt% (dvs. 5 g apomorfin per 100 ml løsning). Systemet ble frysetørket og 50 mg doser av pulveret ble pakket i gelatinkapsler for administrasjon ved en nasal pusteanordning.

Eksempel 5

Framstilling av apomorfin- polymer kompleks

Et apomorfin/gellan kompleks ble framstilt på følgende måte:

En gellan-løsning ble framstilt ved å sette 500 mg gellan til 15 ml vann. Blandingen ble rørt over natta på en magnetisk rører, for å løse gellanet i vann. Løsningen ble deretter fortynnet til 25 ml med vann.

En vandig løsning av apomorfin 10 mg/ml ble satt til gellan-løsningen. Resultatet ble en uklar blanding. Dette ble rørt og det utfelte materialet fikk bunnfelle. Slurryen ble sentrifugert og det utvunnete, utfelte materialet ble vasket med deionisert vann for å fjerne overskytende medikament. Det utfelte materialet ble utvunnet en gang til, ved sentrifugering, og frysetørket i en 100 ml rundbunnet flaske ved -60°C i 24 timer.

Det ble oppnådd et dunaktig materiale. Dette kan plasseres i en suspensjon i en egnet vehikkel så som saline, og deretter doseres intranasalt, som spray. Materialet kan også doseres som et pulver ved å fysisk blande det med adhesive mikrosfærer så som stivelses-mikrosfærer, som beskrevet i PCT/GB88/00836.

Eksempel 6

Farmakokinetisk vurdering

De gunstige egenskapene av utformingen som omfatter denne oppfinnelsen, kan vurderes i en egnet dyremodell så som rotter, for å bestemme den endrete farmakokinetiske profilen av medikamentet, i sammenligning med en enkel nasal løsning.

Bedøvde hannkjønns Sprague-Dawley rotter (kroppsvekt 250 til 330 g) kan brukes i slike eksperimenter. Rottene ble sultet i 12 timer før administrasjon. Bedøvelsen ble introdusert ved administrasjon inne i bukhinnen, av uretan (1,25 g/kg av enten en 10 vekt% eller 40 vekt% løsning) og oppretthold ved tilleggsdoser på 1 ml av en 40 vekt% løsning, etter behov.

Dyrene ble modifisert kirurgisk for å opprettholde respirasjons-funksjonene og hindre at de nasale utformingene nådde fram til mage- og tarmsystemet. Det ble tatt blodprøver ved å sette en kanyle i hals-venen. Denne framgangsmåten er beskrevet i detalj av Hirai (Int. J. Pharm. 1,317,1981) og endret av Fisher et al (J. Pharm. Pharmacol. 39,357,1987). Utformingene ble dosert til nesehulen i et volum på 50 u.1. Blodprøver ble tatt ved egnete tidsintervall for å oppnå en farmakokinetisk profil (f.eks. 0,2,4,6,8,10,15, 20,45,60,90,120 minutter etter administrasjon).

Blodprøvene ble analysert for medikament ved standard HPLC. For apomorfin, er framgangsmåten basert på HPLC med elektrokjemisk deteksjon, som beskrevet av Sam et al (J. Chromat. of B. 658,311,1994). En dose på 0,5 mg apomorfin ble brukt for flytende polysakkarid og mikrosfære-utforminger. Denne dosen er valgt for å oppnå tilstrekkelig konsentrasjon for analysene. For flytende utforminger basert på gelende blokk-koplolymere ble det brukt en dose på 2 mg apomorfin. Ved bruk av en enkel løsnings-form av apomorfin, ble det funnet en skarp topp i plasmanivå-profilen. For de polysakkarid-baserte systemene i løsning, suspensjon eller mikrosfære-form, ble det imidlertid funnet en forsinket topp ved omtrent 30 minutter. Topp-høyden var betydelig redusert (f.eks. fra 1400 ng/ml for den enkle nasale løsningen, til 350 ng/ml for det flytende polysakkarid systemet som ble beskrevet i eksempel 1.

For poloxamer-vehikkelen ble det funnet en svært lignende forsinkelse i topp-høyden og en tids-forsinkelse til maksimalt, fra mindre enn 10 minutter til mer enn 30 minutter. Konsentrasjonen i plasma ble redusert fra omtrent 1500 ng/ml for en enkel nasal løsning, til omtrent 750 ng/ml for Poloxamer 407 (Pluronic™ F-127 system), beskrevet i eksempel 2.

Tilhørende kurver er vist i figur 3 og 4.

Det vil være klart for en fagperson at utformingene som er beskrevet i eksemplene over, kan endres ytterligere for å lette administrasjonen, ved tilsats av andre kjente farmasøytiske hjelpestoff. Også andre medikamenter som er nyttige ved behandlingen av ereksjonsproblemer kan benyttes i stedet for apomorfin.

Claims (28)

1. Blanding for nasal administrasjon omfattende et medikament som er egnet for behandling av ereksjonsproblemer, og ett eller flere hjelpestoff, karakterisert ved at

1) blandingen er en væske eller et pulver,

2) det eller hvert av hjelpestoffene er valgt fra gruppen omfattende blokk-kopolymere omfattende repeterende etylenoksid-deler, anioniske polysakkarider og ionebytter polymeriske materialer, og

3) blandingen er utformet for å gi en initiell økning i plasmanivå etterfulgt av et vedvarende plasmanivå av medikamentet.

2. Blanding for nasal administrasjon omfattende et medikament som er egnet for behandling av Parkinsons sykdom, og ett eller flere hjelpestoff, karakterisert ved at

1) blandingen er en væske eller et pulver,

2) det eller hvert av hjelpestoffene er valgt fra gruppen omfattende blokk-kopolymere omfattende repeterende etylenoksid-deler, anioniske polysakkarider og ionebytter polymeriske materialer, og

3) blandingen er utformet for å gi en initiell økning i plasmanivå etterfulgt av et vedvarende plasmanivå av medikamentet.

3. Blanding i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at medikamentet er en svak base eller svak syre, og at kombinasjonen av medikament og hjelpestoff resulterer i kompleksering, som et resultat aven ionebytter prosess.

4. Blanding i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at medikamentet er en svak base eller en svak syre, og er kombinert med en blokk-kopolymer.

5. Blanding i samsvar med krav 4, karakterisert ved at blokk-kopolymeren er valgt fra gruppen bestående av poloxaminer, poloxamere og polylaktid-polyoksyetylen-kopolymere.

6. Blanding i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at hjelpestoffet er et ionebytter polymerisk materialet.

7. Blanding i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at hjelpestoffet gir styrt administrasjon av medikamentet til den nasale membranen, og omfatter et polysakkarid og/eller en blokk-kopolymer som omfatter en polyoksyetylen blokk.

8. Blanding i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at hjelpestoffet er et anionisk polysakkarid valgt fra gruppen bestående av xantaner, gellaner, alginater, hyaluronsyre og karboksymetylcellulose.

9. Blanding i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at hjelpestoffet er pektin, karboksylert stivelse eller kitosan.

10. Blanding i samsvar med et av kravene 1-9, karakterisert ved at blandingen er en væske.

11. Blanding i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at blandingen er et væske-system som er utformet for å gele i nesehulen.

12. Blanding i samsvar med krav 11, karakterisert ved at blandingen er utformet for å gele ved kontakt med kationene som er tilstede i nesehulen.

13. Blanding i samsvar med krav 12, karakterisert ved at blandingen omfatter en kation-kilde.

14. Blanding i samsvar med krav 12 eller 13, karakterisert ved at hjelpestoffet omfatter pektin og/eller gellan.

15. Blanding i samsvar med et av kravene 1, 2 eller 9, karakterisert ved at blandingene er i form av mikrosfærer.

16. Blanding i samsvar med krav 15, karakterisert ved at mikrosfærene er framstilt av karboksylert stivelse, eller kitosan.

17. Blanding i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at blandingen omfatter et medikament valgt fra gruppen bestående av alfa-adrenoreseptor-antagonister, forbindelser med sentral D2-reseptor antagonistaktivitet, forbindelser som hovedsakelig fungerer ved å blokkere gjen-opptak av serotonin i nervepunkt, konkurrerende og selektive inhibitorer av c-GMP typen V fosfodiesteraser og farmasøytisk akseptable salter derav.

18. Blanding i samsvar med krav 17, karakterisert ved at medikamentet er en alfa-adrenoreseptor-antagonist og er valgt fra gruppen omfattende fentolamin, fenoksybenzamin, yohimbin, moxislyte, delaquamine, og farmasøytisk akseptable salter av disse.

19. Blanding i samsvar med krav 17, karakterisert ved at medikamentet er en forbindelse som hovedsakelig fungerer ved å blokkere gjen-opptak av serotonin i nervepunkt, og er valgt fra trazadone og klorfenylpiperazin og farmasøytisk akseptable salter av disse.

20. Blanding i samsvar med krav 17, karakterisert ved at medikamentet er en konkurrerende og selektiv inhibitor av c-GMP typen Vfosfodiesteraser, og er valgt fra sildenafil, L-arginin, papaverine og farmasøytisk akseptable salter derav.

21. Blanding i samsvar med krav 17, karakterisert ved at blandingen omfatter et medikament med sentral D2-reseptor antagonistaktivitet, fortrinnsvis apomorfin.

22. Bruk av en blanding i samsvar med et av kravene 1 og 3-21, for framstilling av et legemiddel, for styrt administrasjon av et medikament som er nyttig i behandlingen av ereksjonsproblemer, til systemisk sirkulasjon hos et pattedyr.

23. Bruk av en blanding i samsvar med et av kravene 1 og 3-21, for framstilling av et legemiddel, for nasal administrasjon av et medikament som er nyttig ved behandling av ereksjonsproblemer.

24. Bruk av en blanding i samsvar med et av kravene 1 og 3-21, for framstilling av et legemiddel, for behandling av ereksjonsproblemer.

25. Framgangsmåte for framstilling av en blanding i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved å omfatte blanding av medikamentet med hjelpestoffet.

26. Bruk av en blanding i samsvar med et av kravene 2-21, for framstilling av et legemiddel, for styrt administrasjon av et medikament til systemisk sirkulasjon hos et pattedyr, idet medikamentet er nyttig i behandlingen av Parkinsons sykdom.

27. Bruk av en blanding i samsvar med et av kravene 2-21, for framstilling av et legemiddel, for nasal administrasjon av et medikament som er nyttig ved behandling av Parkinsons sykdom.

28. Bruk av en blanding i samsvar med et av kravene 2-25, for framstilling av et legemiddel, for behandling Parkinsons sykdom.