EA008500B1 - Фармацевтическая композиция - Google Patents

Фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA008500B1
EA008500B1 EA200501105A EA200501105A EA008500B1 EA 008500 B1 EA008500 B1 EA 008500B1 EA 200501105 A EA200501105 A EA 200501105A EA 200501105 A EA200501105 A EA 200501105A EA 008500 B1 EA008500 B1 EA 008500B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fentanyl
pectin
composition according
pharmaceutically acceptable
aqueous solution
Prior art date
Application number
EA200501105A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501105A1 (ru
Inventor
Джонатан Дейвид Кастайл
Питер Джеймс Уотс
Уильям Колумбус Ян Лафферти
Алан Смит
Original Assignee
Аркимидиз Дивелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9950919&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA008500(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аркимидиз Дивелопмент Лимитед filed Critical Аркимидиз Дивелопмент Лимитед
Publication of EA200501105A1 publication Critical patent/EA200501105A1/ru
Publication of EA008500B1 publication Critical patent/EA008500B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/08—Inhaling devices inserted into the nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предлагается композиция для введения фентанила или его фармацевтически приемлемой соли в нос пациента; композиция представляет собой водный раствор (i) фентанила или его фармацевтически приемлемой соли и (ii) пектина, имеющий степень эстерификации (величина DE) 30% или ниже; при условии, что композиция, по существу, свободна от ионов двухвалентных металлов; причем эта композиция в сравнении с простым водным раствором фентанила, введенным интраназально в той же дозе, дает максимальную концентрацию фентанила в плазме (C), которая составляет от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для интраназального введения фентанила.
Уровень техники
Назальный способ (распыление в полости носа) введения лекарств способствует наступлению быстрого воздействия и удобен для пациентов и/или ухаживающего персонала. В частности, этот способ может обеспечивать быстрое всасывание лекарственных средств системой кровообращения. В ряде случаев может достигаться всасывание почти всей дозы и фармакокинетика может быть аналогичной внутривенному введению. Такая быстрая и эффективная доставка лекарства может быть применима при лечении кризисных состояний, таких как боль, в том числе разламывающая (ЬтеакШтоидк) боль, головная боль и мигрень (№1ка1 БукЮпис Эгид ОеНуету, СЫеп е1 а1. (ебк), Эеккег. Ыете Уотк, 1987).
Фентанил [Ы-(1-фенетил-4-пиперидил)пропионанилид] представляет собой сильный опиоидный анальгетик и может применяться при лечении сильной острой и хронической боли.
Ранее сообщалось, что фентанил быстро и хорошо всасывается в носовой полости (81пеЬе1 е1 а1., Βτίΐ. 1. АпаекШе81а, 96, кирр1. 1, 108, 1993). Кроме того, в ряде исследований была продемонстрирована эффективность интраназального введения фентанила для снятия боли у пациентов (8кгбеЬе1 е1 а1., Βτίΐ. ΐ. Лпаейкеыа, 96, кирр1. 1, 108 апб 109, 1993; 84йеЬе1 еΐ а1., ЛпаекШеыа, 48, 753-757, 1993; Мащккгее еΐ а1., Сап. ΐ. АпекШ., 49, 190-193, 2002; ТонккайИ еΐ а1., Сап. ΐ. АпекШ., 47, 299-302, 2000). Оказалось, что во всех этих исследованиях интраназальное введение фентанила проводилось закапыванием или распылением в нос пациенту коммерчески доступной композиции для инъекции (^иЬйтахе®, фирма 1ап88еп). Коммерчески доступная композиция для инъекции с фентанилом содержит 0,05 мг цитратной формы фентанила в 1 мл раствора хлорида натрия, и для того, чтобы обеспечить терапевтически эффективную дозу лекарства, требуется введение в нос большого объема жидкости.
В настоящее время фентанил также доступен в форме трансдермального пластыря и трансмукозной таблетки. Трансдермальный пластырь (например, Питодекк®, фирма 1ап88еп) обеспечивает стабильную концентрацию фентанила в плазме в течение длительного периода и не подходит для быстрого снятия сильной боли, такой как разламывающая боль, ассоциированная с терминальной стадией заболевания, или острая боль, связанная с травмой, или после хирургической операцией. При лечении разламывающей боли применяются трансмукозные таблетки (Лсйц®, фирма СерИа1оп 1пс), они доступны в виде серии дозировок от 0,2 до 1,6 мг. Всасывание фентанила из трансмукозной лекарственной формы относительно медленное. Сообщалось, что время для достижения максимальной концентрации в плазме (Ттах) при этом составляет от 20 до 480 мин (РЬ.у81С1ап'8 Эекк РеГегепсе, 54'1' ебйюп, Меб1са1 Есопоткк сотрапу, Моп!уа1е, N1, 2000, рр. 405-409).
Таким образом, остается потребность в альтернативных средствах для доставки фентанила, например интраназальным путем.
Перечень или обсуждение какого-либо ранее опубликованного документа в данном описании не должны обязательно восприниматься как признание того, что документ является частью состояния данной области техники или представляет собой нечто «общеизвестное».
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции, подходящей для интраназального введения фентанила, которая позволяет преодолевать одну или несколько из вышеописанных проблем.
Как это ни удивительно, но авторы обнаружили, что можно вводить фентанил интраназально в объеме практической дозы и обеспечивать его быстрое всасывание в сочетании с более низкой максимальной концентрацией его в плазме, чем концентрация, которая получается при использовании простого водного раствора, и с растянутым профилем концентрация-время в плазме. Авторы нашли, что эти преимущества могут быть достигнуты при сохранении биодоступности, которая сравнима с таковой при интраназальном введении содержащего фентанил простого водного раствора.
Под «сравнимой биодоступностью» (сотрагаЬ1е ЬюауайаЬййу) подразумевается, что площадь под кривой концентрации в плазме в зависимости от времени (АИС) составляет по меньшей мере 50%, предпочтительнее по меньшей мере 60% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 70%, от площади для простого водного раствора фентанила, введенного интраназально в той же дозе.
Под «простым водным раствором» подразумевается раствор, полученный растворением в воде фентанила и ингредиента для придания раствору изотоничности, такого как маннит, декстроза или хлорид натрия. Простой водный раствор может, необязательно, содержать консервант, такой как хлорид бензалкония. Пример такого простого раствора содержит 1,57 мг/мл фентанилцитрата, 48 мг/мл маннита и 0,15 мг/мл хлорида бензалкония в воде.
Настоящее изобретение относится к композиции для интраназального введения животному фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей водный раствор (ί) фентанила или его фармацевтически приемлемой соли и (ίί) фармацевтически приемлемую добавку, выбранную из числа (a) пектина и (b) полоксамера и хитозана или его соли или производного,
- 1 008500 при условии, что, когда композиция содержит пектин, она, по существу, свободна от агентов, которые вызывают переход пектина в гель, таких как ионы двухвалентных металлов, особенно ионы кальция.
В сравнении с простым водным раствором фентанила, введенным интраназально в той же дозе, композиции настоящего изобретения обеспечивают пониженную максимальную концентрацию фентанила в плазме (Стах) и, необязательно, растянутый профиль концентрация-время в плазме. Снижение максимальной концентрации в плазме, достигаемое применением композиции настоящего изобретения, составляет от 10 до 80% , предпочтительно от 20 до 75% и предпочтительнее от 30 до 70%, от концентрации, достигаемой при применении простого водного раствора, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила. Это означает, например, что если простой водный раствор фентанила дает Стах 1000 мкг/мл, то Стах, создаваемый композицией данного изобретения после введения идентичной дозы фентанила, колеблется в интервале 100-800 мкг/мл, предпочтительно 200-750 мкг/мл и предпочтительнее 300-700 мкг/мл.
Время достижения максимальной концентрации в плазме (Ттах) при интраназальном введении композиции настоящего изобретения составляет предпочтительно от 5 до 60 мин, предпочтительнее от 5 до 45 мин и наиболее предпочтительно от 5 до 30 мин.
Фентанил предпочтительно применяется в форме фармацевтически приемлемой соли. Наиболее предпочтительно применение фентанилцитрата.
Концентрация фентанила или его соли в композициях данного изобретения находится предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 30 мг/мл, предпочтительнее от 0,1 до 20 мг/мл и наиболее предпочтительно от 0,2 до 16 мг/мл (в расчете на фентанил-основание).
Термин «фармацевтически приемлемый» без труда понятен специалистам в данной области техники и может рассматриваться как охватывающий материалы, которые могут применяться в коммерчески доступных фармацевтических и пищевых продуктах, и/или имеют статус ОКА8 (безвредные), и/или занесены в фармакопею, например в Фармакопею США или в Европейскую Фармакопею.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции для интраназальной доставки фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей водный раствор фентанила или его фармацевтически приемлемой соли и пектина и обеспечивающей максимальную концентрацию (Стах) фентанила в плазме от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила.
Пектины представляют собой полисахариды, присутствующие в стенках клеток всех растительных тканей. Как коммерческий продукт их обычно получают из разбавленного кислотного экстракта внутренней части кожуры плодов цитрусовых или из яблочных выжимок. Пектины являются гетерогенными материалами, содержащими частично метоксилированные полигалактуроновые кислоты.
Содержание галактуроновой кислоты в форме метилового эфира представляет собой степень этерификации (ΌΕ). Термин ΌΕ хорошо понятен специалистам в данной области техники и может быть представлен как процент этерифицированных групп от общего числа присутствующих карбоксильных групп, то есть, если четыре из пяти кислотных групп этерифицированы, это представляет степень этерификации 80%; или как содержание в пектине метоксильных групп. Соответствующий теоретический максимум для каждого составляет 100 и 16%, соответственно. Показатель ΌΕ в данном описании относится к общему процентному содержанию карбоксильных групп, которые этерифицированы. Степень этерификации (ΌΕ) пектинов, обнаруживаемых в природе, может значительно меняться (от 60 до 90%).
Пектины можно подразделить на две категории: на имеющие низкую степень этерификации (низкое метоксилирование) или высокую степень этерификации (высокое метоксилирование). Пектин с «низкой ΌΕ», или «ЬМ» пектин, имеет степень этерификации ниже 50%, в то время как пектин с «высокой ΌΕ», или «НМ» пектин, имеет степень этерификации, равную 50% или выше.
Гелеобразующие свойства водных растворов пектина можно регулировать с помощью концентрации пектина, типа пектина, особенно за счет степени этерификации звеньев галактуроновой кислоты, и присутствия добавленных солей.
Предпочтительно в композициях настоящего изобретения применяются пектины с низкой ΌΕ. Предпочтительнее в настоящем изобретении применяются пектины, имеющие степень этерификации менее 35%, например от 5 до 35%, предпочтительно от 7 до 30%, а именно от примерно 10 до примерно 25%, например от 15 до 25%.
Пектины с низкой ΌΕ обычно получают путем деэтерификации экстрагированных пектинов, обычно в лабораторном масштабе с помощью ферментативного способа или в промышленном масштабе путем обработки кислотой или аммиаком в спиртовой гетерогенной среде. Обработка аммиаком дает так называемые амидированные пектины с низкой ΌΕ. Применяемый здесь термин «пектин с низкой ΌΕ» охватывает как амидированные, так и неамидированные пектины с низкой ΌΕ.
Пектины с низкой ΌΕ доступны в коммерческой продаже. Примером пектина с низкой ΌΕ, который можно применять в настоящем изобретении, является 8ΕΕΝΏΙΌ® 100, поставляемый СР Ке1со (ЪШе 8кеп5уеб. Дания), который имеет степень этерификации примерно 15-25%.
Первичный механизм, по которому пектины с низкой ΌΕ превращаются в гель в водном растворе, заключается в воздействии на них ионов металлов из числа ионов, обнаруженных в жидкостях слизистых
- 2 008500 оболочек носовой полости, как описано в \УО 98/47535.
Растворы изобретения не должны превращаться в гель при хранении. Поэтому растворы, содержащие пектин, по существу, не содержат агентов, вызывающих переход пектина в гель, таких как ионы двухвалентных металлов, особенно ионы кальция. Под выражением «по существу, не содержат» ионов бивалентных металлов подразумевается свобода от ионов двухвалентных металлов более чем на 97%, предпочтительно более чем на 99,9%, наиболее предпочтительно более чем на 99,99%.
Когда композиция данного изобретения содержит пектин, концентрация пектина предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 40 мг/мл, предпочтительнее от 2 до 30 мг/мл и наиболее предпочтительно от 5 до 25 мг/мл.
Предпочтительная композиция изобретения, содержащая пектин, содержит от 0,2 до 16 мг/мл фентанила (в расчете на фентанил-основание) и от 5 до 25 мг/мл пектина с величиной степени этерификации ΌΕ от 7 до 30% и имеет рН от 3,4 до 5,0 и осмоляльность (показатель осмотической концентрации) от 0,25 до 0,35 осмоль/кг.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей фентанил или его фармацевтически приемлемую соль и полоксамер и хитозан или его соль или производное.
Полоксамеры представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Они имеют общую формулу НО(С2Н4О)а(С3Н6О)Ь(С2Н4О)аН, где а типично равен 2-130, а Ь типично равен 15-67. Полоксамеры имеют ряд фармацевтических применений, таких как модуляторы вязкости, солюбилизаторы или эмульгаторы. Они могут применяться в композициях настоящего изобретения как загустители и для регулирования и модуляции всасывания фентанила системой кровообращения с тем, чтобы максимальная концентрация (Стах) фентанила в плазме достигала от 10 до 80% концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила.
Несколько различных типов полоксамера коммерчески доступны от таких поставщиков, как ВА8Р, они различаются по молекулярной массе и содержанию этиленоксидных звеньев «а» и пропиленоксидных звеньев «Ь». Полоксамеры, подходящие для применения в настоящем изобретении, типично имеют молекулярную массу от 2500 до 18000 Эа. например от 7000 до 15000 Эа. Примеры коммерчески доступных полоксамеров, подходящих для применения в данном изобретении, включают полоксамер 188, который структурно содержит 80 звеньев «а» и 27 звеньев «Ь» и имеет молекулярную массу в диапазоне 7680-9510 Эа, и полоксамер 407, который структурно содержит 101 звено «а» и 56 звеньев «Ь» и имеет молекулярную массу в диапазоне 9840-14600 Эа (НапбЬоок о£ Рйаттасеи!1са1 ΕχοίρίοηΚ ебйот А.Н. Крре, 11нгб ебйюп, Рйаттасеи!1са1 Ргекк, Ьопбоп, ИК, 2000). Предпочтительно полоксамер представляет собой полоксамер 188.
Когда композиции настоящего изобретения содержат полоксамер, то он предпочтительно присутствует в концентрации в диапазоне от 50 до 200 мг/мл, предпочтительнее от 65 до 160 мг/мл и наиболее предпочтительно от 80 до 120 мг/мл.
Композиции изобретения, которые содержат полоксамер, содержат также хитозан или его соль или производное.
Хитозаны представляют собой катионные полимеры, которые обладают мукоадгезивными свойствами. Мукоадгезия (способность проникать через гелевый слой слизистой ткани), как полагают, является результатом взаимодействия между положительно заряженной молекулой хитозана и отрицательно заряженными группами сиаловой кислоты на муцине (8оапе е! а1., 1п!. I. Рйатт., 178, 55-65, 1999).
Под термином «хитозан» объединяются все производные хитина или поли-Н-ацетил-И-глюкозамина, включая все полиглюкозамины и олигомеры глюкозаминовых материалов разной молекулярной массы, в которых большая часть Ν-ацетильных групп удалена посредством гидролиза (деацетилирование). Предпочтительно хитозан получают из хитина путем деацетилирования до уровня выше 40%, предпочтительно 50 и 98%, предпочтительнее между 70 и 90%.
Хитозан, производное хитозана или его соль, применимые в настоящем изобретении, предпочтительно имеют молекулярную массу 4000 Эа или больше, предпочтительно от 10000 до 1000000 Эа, предпочтительнее от 15000 до 750000 Эа и наиболее предпочтительно от 50000 до 300000 Эа.
Для применения в настоящем изобретении подходят соли хитозана. Перечень подходящих солей включает в себя, не ограничивается этим, нитраты, фосфаты, глутаматы, лактаты, цитраты, гидрохлориды и ацетаты. Предпочитаемыми солями являются глутамат хитозана и гидрохлорид хитозана.
Производные хитозана также подходят для применения в настоящем изобретении. Перечень подходящих производных включает в себя, хотя этим не ограничивается, сложный эфир, простой эфир или другие производные, образованные за счет связей ацильных и/или алкильных групп с гидроксильными группами, но не с аминогруппами хитозана. Примерами являются О-алкиловые простые эфиры хитозана и О-ациловые сложные эфиры хитозана. Могут применяться в настоящем изобретении модифицированные хитозаны, такие как конъюгированные с полиэтиленгликолем.
Подходящие для применения в настоящем изобретении хитозаны низкой и средней вязкости могут быть получены от различных источников, в том числе от НоуаМа!пх, Эгаттеп (Норвегия); 8ещадаки Атепса 1пс., МО (США), Мегоп (Индия) Ру!, Ь!б. (Индия); Уапкоп Ь!б., УА (США) и АМ8 Вю!есйпо1о§у Ь!б. (Великобритания). Подходящие производные включают производные, раскрытые в публикации
- 3 008500
ВоЬегК С1иОп СйетШгу, МасМШап Рге§8 Ый., Ьопйоп (1992).
Особенно предпочтительные соединения хитозана, которые можно упомянуть, включают « Протозан™» (Рго1о8ап™) типы производства ΝοναΜαΙιϊχ. Игаштеп, Норвегия.
Предпочтительно хитозан или его соль или производное являются водорастворимыми.
Водный раствор хитозана можно получить путем растворения хитозан-основания или производного хитозан-основания в фармацевтически приемлемой минеральной или органической кислоте, такой как соляная, молочная, лимонная или глутаминовая кислота, или путем растворения соли хитозана или соли производного хитозана в воде.
Когда композиции настоящего изобретения содержат хитозан, соль хитозана или производное хитозана, концентрация хитозана предпочтительно составляет от 0,1 до 20 мг/мл, предпочтительнее от 0,5 до 15 мг/мл и наиболее предпочтительно от 1 до 10 мг/мл (в расчете на хитозан-основание).
Предпочтительная композиция изобретения, содержащая полоксамер и хитозан, содержит 0,2-16 мг/мл фентанила (в расчете на фентанил-основание), 80-120 мг/мл полоксамера, имеющего молекулярную массу от 7000 до 15000 Эа, и 1-10 мг/мл хитозана (в расчете на хитозан-основание), имеющего молекулярную массу от 50000 до 300000 Эа, или его соли или производного и имеет рН от 3,0 до 5,0 и осмоляльность от 0,4 до 0,7 осмоль/кг.
Величину рН композиций изобретения можно регулировать. Например, можно применять буферные водные растворы. С другой стороны, рН композиций настоящего изобретения можно корректировать применением любого фармацевтически приемлемого подкисляющего или подщелачивающего агента, который совместим с другими компонентами композиций. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых подкисляющих агентов включают, хотя этим не ограничиваются, соляную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту и яблочную кислоту. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых подщелачивающих агентов включают, хотя этим не ограничиваются, гидрооксид натрия, гидрооксид калия, меглумин, трометамин, бикарбонат натрия, моноэтаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин. Когда композиция изобретения содержит пектин, то для предотвращения нежелательного желатинирования подкисляющий агент или подщелачивающий агент не должен предпочтительно содержать ион щелочного или щелочно-земельного металла, например он не должен представлять собой гидрооксид натрия, гидрооксид калия или бикарбонат натрия.
Величина рН композиций изобретения обычно предпочтительно составляет от 3 до 6. Для пектинсодержащих композиций данного изобретения рН предпочтительнее составляет от 3,2 до 5,5 и наиболее предпочтительно от 3,4 до 5,0. Для композиций изобретения, содержащих полоксамер и хитозан, рН предпочтительно составляет от 3,0 до 5,5 и наиболее предпочтительно от 3,0 до 5,0.
Для того, чтобы обеспечить хорошую переносимость пациентом композиций изобретения при введении их в нос (например, при распылении аэрозоля в полости носа), выгодно, чтобы они имели осмоляльность, близкую к осмоляльности плазмы. Осмоляльность, как правило, предпочтительно составляет от 0,1 до 1,0 осмоль/кг. Для пектинсодержащих композиций изобретения осмоляльность составляет предпочтительнее от 0,2 до 0,8 осмоль/кг, еще предпочтительнее от 0,2 до 0,4 осмоль/кг и наиболее предпочтительно от 0,25 до 0,35 осмоль/кг. Для композиций изобретения, содержащих полоксамер и хитозан, осмоляльность предпочтительно составляет от 0,2 до 0,9 осмоль/кг, еще предпочтительнее от 0,3 до 0,8 осмоль/кг и наиболее предпочтительно от 0,4 до 0,7 осмоль/кг.
Осмоляльность композиций изобретения можно доводить до желаемой величины добавлением любого походящего агента. Обычно для корректировки осмоляльности фармацевтических препаратов применяются ионы солей металлов, в частности хлорида натрия. Однако применение ионов металлов нельзя считать подходящим, когда композиции изобретения содержат пектин, потому что пектин может образовывать гель в присутствии ионов металлов. Также обнаружено, что добавление ионов металлов, например натрия в форме хлорида натрия, в композиции, содержащей фентанил и хитозан, ведет к образованию осадка. Поэтому предпочтительно следует избегать применения агентов, содержащих ионы металлов. Обнаружено, что гелеобразования в пектинсодержащих фентаниловых композициях и образования осадка в хитозансодержащих фентаниловых композициях можно избежать применением для корректировки осмоляльности соединения, не содержащего ионы металла, такого как многоатомный спирт, например маннит или сорбит, или сахар, например декстрозу, сахарозу или трегалозу. Особенно предпочтительными агентами для корректировки осмоляльности являются маннит и декстроза в концентрации до 50 мг/мл.
Композиции изобретения также могут содержать другие ингредиенты, такие как антиоксиданты (например, метабисульфит натрия), хелатирующие агенты (такие, как этилендиаминтетрауксусная кислота или одна из ее солей), консерванты (например, хлорид бензалония, сорбиновая кислота или одна из ее солей, фенилэтиловый спирт и/или пропилгидроксибензоат), подслащивающие добавки (такие, как сахарин или аспартам), ароматизаторы (такие, как мята перечная) или другие агенты, применяемые обычно в жидких фармацевтических препаратах и хорошо известные специалистам в данной области техники.
Предпочтительно композиции данного изобретения содержат консервант или являются стерильными.
- 4 008500
Предпочтительно композиции данного изобретения являются непирогенными.
Композицию данного изобретения можно вводить в полость носа в любой подходящей форме, например в форме капель или аэрозолей.
Способы, подходящие для введения композиции в полость носа, будут хорошо известны специалисту в данной области техники. Может применяться любой подходящий способ. Предпочтительным является способ введения с применением аэрозольного распылителя. Аэрозольные распылители могут быть разовыми или многодозовыми системами, состоящими, например, из флакона, насоса и клапанного пускателя; они доступны и поступают от различных коммерческих источников, включая РГейТет, Уа1о18, Векрак и ВесФп-Оюкткоп. Подходящими для интраназального введения композиций настоящего изобретения являются также электростатические аэрозольные распылители, такие как описанные в И8 5 655 517.
Для аэрозольного распылителя типичный объем жидкости, который приходится на разовое срабатывание распылителя, составляет количество в пределах от 0,01 до 0,15 мл. Типичный режим дозирования для назального аэрозольного продукта может составлять от одного распыления в одну ноздрю до двух распылений в каждую ноздрю.
Предпочтительная доза фентанила или одной из его солей составляет от 0,01 до 5,0 мг (от 10 до 5000 мкг), предпочтительнее от 0,015 до 4,0 мг (от 15 до 4000 мкг) и наиболее предпочтительно от 0,02 до 3,0 мг (от 20 до 3000 мкг).
Настоящее изобретение также относится к аэрозольному распылительному устройству, заряженному композицией, описанной выше.
Настоящее изобретение также относится к способу получения композиции, описанной выше. Данный способ включает смешивание компонентов композиции в воде. Применяться может очищенная вода, такая как вода для инъекций.
Композиции данного изобретения могут применяться для лечения, устранения или профилактики как острой, так и хронической боли у животных, в том числе и человека. Композиции изобретения могут применяться для лечения, устранения или профилактики боли, широкого разнообразия состояний с болями, таких как связанные с травмой и аварией, с терминальными стадиями болезней, особенно с разламывающей болью и болью после операций.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтически приемлемой добавки, выбранной из числа
a) пектина и
b) полоксамера и хитозана или его соли или производного, при получении медикамента для интраназальной доставки фентанила или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом животному, такому как человек, адаптированного для обеспечения максимальной концентрации фентанила в плазме (Стах), которая составляет от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила.
В частности, настоящее изобретение относится к применению фармацевтически приемлемой добавки, выбранной из числа
a) пектина и
b) полоксамера и хитозана или его соли или производного, при получении медикамента для интраназальной доставки фентанила или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом животному, такому как человек, пригодного для лечения, профилактики или устранения острой или хронической боли, адаптированного для обеспечения максимальной концентрации фентанила в плазме (Стах), которая составляет от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила.
Наиболее предпочтительно изобретение обеспечивает композицию для интраназального введения фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, содержащая водный раствор (ί) фентанила или его фармацевтически приемлемой соли и (й) пектина, имеющего степень эстерификации (величина ΌΕ) 30% или ниже;
при условии, что композиция, по существу, свободна от ионов двухвалентных металлов;
причем эта композиция в сравнении с простым водным раствором фентанила, введенным интраназально в той же дозе, дает максимальную концентрацию фентанила в плазме (Стах), которая составляет от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила.
Указанная композиция в сравнении с простым водным раствором фентанила, введенным интраназально в той же дозе, дает максимальную концентрацию фентанила в плазме (Стах), которая составляет от 30 до 70% концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила.
Композиция по изобретению может содержать фармацевтически приемлемую соль фентанила.
Этой фармацевтически приемлемой солью фентанила является фентанилцитрат.
В фармацевтической композиции по изобретению величина ΌΕ пектина составляет от 5 до 30%,
- 5 008500 предпочтительно эта величина составляет от 7 до 30%, более предпочтительно от около 10 до около 25%.
Концентрация пектина составляет от 1 до 40 мг/мл, в композиции по изобретению равна от 2 до 0 мг/мл, предпочтительно от 5 до 25 мг/мл.
Композиция по изобретению по меньшей мере на 99% свободна от ионов двухвалентных металлов, имеет осмолярность от 0,25 до 0,35 осмоль/кг и рН от 3,4 до 5,0.
Кроме того, в композиции по согласно изобретению концентрация фентанила или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,2 до 15 мг/мл (в расчете на фентанил-основание).
Далее изобретение обеспечивает композицию для интраназального введения фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, содержащую водный раствор (ί) 0,2-16 мг/мл фентанила или его фармацевтически приемлемой соли (в расчете на свободное фентанил основание) и (й) 5-25 мг/мл пектина, имеющего величину ΌΕ от 7 до 30%;
и имеющую рН от 3,4 до 5,0 и осмолярность от 0,25 до 0,35 осмоль/кг;
при условии, что композиция, по существу, свободна от ионов двухвалентных металлов;
и которая, в сравнении с простым водным раствором фентанила, введенного интраназально в той же дозе, дает максимальную концентрацию фентанила в плазме (Стах), которая составляет от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенным интраназально при идентичной дозе фентанила.
Композиции по изобретению являются адаптированными для доставки в нос в форме капель или аэрозоля.
Эти композиции предназначены для применения при лечении или профилактики острой или хронической боли.
Далее изобретение касается применения фармацевтически приемлемой добавки, представляющей собой пектин, имеющий степень эстерификации (величину ΌΕ) 30% или менее для получения медикамента для интраназальной доставки фентанила или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту, адаптированного для обеспечения максимальной концентрации фентанила в плазме (Стах), которая составляет от 10 до 80% концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила.
Пектин в указанном применении имеет величину ΌΕ от 7 до 30%, предпочтительно от около 10 до около 25%.
Применение по изобретению касается получения медикамента для лечения или профилактики острой или хронической боли.
Еще одним аспектом изобретения является способ лечения или профилактики острой и хронической боли, включающий интраназальное введение пациенту композиции по изобретению.
Кроме того, изобретение обеспечивает аэрозольный распылитель, заряженный композицией по изобретению.
И, наконец, еще одним объектом изобретения является способ получения композиции, который включает смешивание фентанила или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемой добавкой в воде.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает полученные в примере 7 профили средней концентрации фентанила в плазме после введения овцам раствора фентанила, содержащего хитозан, и раствора фентанила, который не содержал хитозан.
Фиг. 2 показывает полученные в примере 8 профили концентрации фентанила в плазме для трех интраназальных и одной трансмукозной форм композиции.
Изобретение иллюстрируется следующими, не ограничивающими его примерами.
Примеры
Пример 1. Раствор, содержащий 1,57 мг/мл фентанилцитрата (что эквивалентно 1 мг/мл фентанила основания) и 10 мг/мл пектина.
При перемешивании растворяли 2 г пектина (81епФб 100, СР Ке1со, Дания) в 180 мл воды. Добавляли в раствор пектина в качестве консервантов 1 мл фенилэтилового спирта (К..С. Тгеа1, Великобритания) и 40 мг пропилгидроксибензоата (Νίρη ЬаЬогаФпез, Великобритания). Растворяли в растворе пектина 314 мг фентанилцитрата (МасЕаг1аи 8тй11. ЕбтЬшдй, Великобритания) и 8,3 г маннита (81дта Роо1е, Великобритания), раствор переносили в 200 мл мерную колбу и доводили водой до заданного объема. Величина рН раствора составляла 4,2, а осмоляльность - 0,33 осмоль/кг.
Пример 2. Раствор, содержащий 1,57 мг/мл фентанилцитрата и 20 мг/мл пектина.
При перемешивании растворяли 4 г пектина (81епФб 100) в 180 мл воды. Добавляли в раствор пектина 1 мл фенилэтилового спирта и 40 мг пропилгидроксибензоата. Растворяли в растворе пектина 314 мг фентанилцитрата и 8,3 г маннита, раствор переносили в 200-мл мерную колбу и доводили водой до заданного объема.
Переносили 4 мл раствора в 5-мл стеклянный флакон. Устанавливали на флаконе аэрозольный насос Уа1о15 УР7 (объем 0,1 мл) с пускателем (Уа1о1з, Франция). Несколькими пусками заливали насос. При
- 6 008500 первичной заливке насоса выпускали из прибора 0,1 мл жидкого аэрозоля, содержащего 0,157 мг фентанилцитрата (что эквивалентно 0,1 мг фентанила основания).
Пример 3. Раствор, содержащий 1,57 мг/мл фентанилцитрата, 100 мг/мл полоксамера 188 и 5 мг/мл глутаматхитозана.
Получали 15 мг/мл раствор хлорид бензалконила, взвешивая 300 мг 50% водного раствора хлорида бензалконила (А1ЬгщЫ & ^ίίδοη. Великобритания) в 10-мл мерной колбе и диспергируя его примерно в 8 мл воды, доводя потом объем раствора водой до 10 мл.
Добавляли 2,5 мл 15 мг/мл раствора хлорида бензалконила и 200 мл воды к 25 г полоксамера 188 в стакане. Стакан помещали на ледяную баню и содержимое перемешивали до растворения полоксамера. Перемешивали в растворе полоксамера 1,25 г глутамата хитозана (Рго1озап ИРС213, Ргопоуа, Норвегия) и 11,25 г маннита до растворения. Растворяли 393 мг фентанилцитрата в примерно 10 мл воды и добавляли в раствор полоксамера. Раствор переносили в 250-мл мерную колбу и доводили водой до заданного объема.
Величина рН раствора составляла 3,3, а осмоляльность - 0,56 осмоль/кг.
Образцы конечного раствора по 0,123 мл заливали в стеклянный флакон однодозового назального аэрозольного распылителя (Ипйбозе 8уз1ет, РГеШег, Германия). Флакон запечатывали резиновой пробкой и собирали прибор. В результате нажатия прибор выпускал 0,1 мл жидкого аэрозоля, содержащего дозу в 0,157 мг фентанилцитрата (эквивалентную 0,1 мг фентанила основания).
Пример 4. Раствор, содержащий 6,28 мг/мл фентанилцитрата (эквивалентных 4 мг/мл фентанилоснования) и 10 мг/мл пектина.
При перемешивании растворяли 2,5 г пектина (81епФб 100) в 200 мл воды. В раствор пектина добавляли 1,25 мл фенилэтилового спирта и 50 мг пропилгидроксибензоата. Растворяли в растворе пектина 1,58 мг фентанилцитрата и 9 г маннита, раствор переносили в 250-мл мерную колбу и доводили водой до заданного объема.
Величина рН раствора составляла 3,8, а осмоляльность - 0,30 осмоль/кг.
Образцы конечного раствора по 0,123 мл заливали в стеклянный флакон однодозового назального аэрозольного распылителя (ИпПбозе 8уз1ет, РГеШег, Германия). Флакон запечатывали резиновой пробкой и собирали прибор. В результате нажатия прибор выпускал 0,1 мл жидкого аэрозоля, содержащего дозу в 0,628 мг фентанилцитрата (эквивалентную 0,4 мг фентанил-основания).
Пример 5. Приготовление раствора, содержащего 1,57 мг/мл фентанилцитрата.
Растворяли 78,5 мг фентанилцитрата в 40 мл воды. Добавляли 0,5 мл 15 мг/мл раствора хлорида бензалкония и 2,4 г маннита в раствор фентанила, который перемешивали до растворения всех ингредиентов. Раствор переносили в 50-мл мерную колбу и доводили водой до заданного объема.
Пример 6. Приготовление раствора, содержащего 1,57 мг/мл фентанилцитрата и 5 мг/мл глутамата хитозана.
Растворяли 250 мг глутамата хитозана в 40 мл воды. Добавляли 0,5 мл 15 мг/мл раствора хлорида бензалкония, 78,5 мг фентанилцитрата и 2,4 г маннита в раствор хитозана, который перемешивали до растворения всех ингредиентов. Раствор переносили в 50-мл мерную колбу и доводили водой до заданного объема.
Пример 7. Фармакокинетическая характеристика интраназальных препаратов фентанила у овец.
Растворы, приготовленные в примерах 5 и 6, вводили интраназально овцам. Брали группу из 8 животных, каждое весом примерно 60 кг. Дозы вводили по рандомизированной перекрестной схеме, и каждое животное получало 0,3 мл каждого из испытываемых растворов (эквивалент 0,3 мг фентанилоснования) интраназально. Назальные дозы вводили с помощью аэрозольного распылителя, разделяя объем поровну между обеими ноздрями.
Брали образцы крови и отделяли плазму. Образцы плазмы анализировали методом ЖХ-МС-МС (ЬС-М8-М8) на содержание фентанила.
Кривые зависимости средней концентрации в плазме от времени для двух испытываемых назальных растворов показаны на фиг. 1. Кривые были, по существу, идентичны и показывали, что фентанил быстро всасывался как в отсутствие, так и в присутствии хитозана.
Пример 8. Фармакокинетические характеристики интраназальных и орально-трансмукозных препаратов фентанила у людей-добровольцев.
Было проведено клиническое исследование в целях оценки фармакокинетических характеристик трех интраназальных препаратов фентанила и одного трансмукозного таблетированного препарата (Ас11С|®, Е1ап РйагтасеиНсаИ, Великобритания).
Интраназальные препараты получали так, как описано выше в примерах 1, 3 и 6.
Исследование представляло собой рандомизированное четырехстороннее полное перекрестное испытание в группе из 18 здоровых взрослых добровольцев.
Интраназальные дозы вводились с применением приборов РГеШег Ипйбозе. Каждый субъект получал один впрыск в одну ноздрю, получая дозу фентанила в 0,1 мг. Дозу актика (Ас11С|®) давали в виде таблетки, содержащей 200 мкг (0,2 мг) фентанила. Таблетку помещали в рот для рассасывания в течение приблизительно 15 мин. Брали образцы плазмы у субъектов и анализировали на содержание фентанила с
- 7 008500 использованием анализа методом ЖХ-МС-МС. По данным анализа плазмы рассчитывали параметры фармакокинетики.
Кривые зависимости концентрации в плазме от времени для трех интраназальных и одного трансмукозного препарата показаны на фиг. 2. Параметры фармакокинетики сведены в таблице.
Сводка средних параметров фармакокинетики фентанила
Препарат Тщах (мин) Стах (пг/мл) лис (пг/мл.час) Биодоступность относительно актика (АсИц®)
Назальный раствор с хитозаном 12 647 95747 166
Назальный раствор с пектином 21 337 87079 147
Назальный раствор с Полоксамером + хитозан 18 442 82614 143
Актик® (Αοΐίς®) оральное трансмукозное введение 101 264 117840 (ЮО) .
На основании результатов исследования на овцах, описанного в примере 7, фармакокинетические характеристики раствора хитозана в исследовании с участием людей-добровольцев можно рассматривать как репрезентативные для простого водного раствора фентанила. Интраназальные препараты, содержащие пектин и смесь полоксамера и хитозана, были способны снижать Стах до значений, соответственно, 52 и 68% относительно назального раствора с хитозаном.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция для интраназального введения фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, содержащая водный раствор (1) фентанила или его фармацевтически приемлемой соли и (ίί) пектина, имеющий степень эстерификации (величина ИЕ) 30% или ниже;
    при условии, что композиция, по существу, свободна от ионов двухвалентных металлов;
    причем эта композиция в сравнении с простым водным раствором фентанила, введенным интраназально в той же дозе, дает максимальную концентрацию фентанила в плазме (Стах), которая составляет от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила.
  2. 2. Композиция по п.1, которая в сравнении с простым водным раствором фентанила, введенным интраназально в той же дозе, дает максимальную концентрацию фентанила в плазме (Стах), которая составляет от 30 до 70% концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила.
  3. 3. Композиция по п.1 или 2, содержащая фармацевтически приемлемую соль фентанила.
  4. 4. Композиция по п.3, в которой фармацевтически приемлемой солью фентанила является фентанилцитрат.
  5. 5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой величина ИЕ пектина составляет от 5 до 30%.
  6. 6. Композиция по п.5, в которой пектин имеет величину ИЕ от 7 до 30%.
  7. 7. Композиция по п.6, в которой пектин имеет величину ИЕ от около 10 до около 25%.
  8. 8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой концентрация пектина составляет от 1 до 40 мг/мл.
  9. 9. Композиция по п.8, в которой концентрация пектина составляет от 2 до 30 мг/мл.
  10. 10. Композиция по п.9, в которой концентрация пектина составляет от 5 до 25 мг/мл.
  11. 11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая по меньшей мере на 99% свободна от ионов двухвалентных металлов.
  12. 12. Композиция по любому из предшествующих пунктов, имеющая осмолярность от 0,25 до 0,35 осмоль/кг.
  13. 13. Композиция по любому из предшествующих пунктов, имеющая рН от 3,4 до 5,0.
  14. 14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой концентрация фентанила или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,2 до 15 мг/мл (в расчете на фентанил основание).
  15. 15. Композиция для интраназального введения фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, содержащая водный раствор:
    (ΐ) 0,2-16 мг/мл фентанила или его фармацевтически приемлемой соли (в расчете на свободное фентанил основание) и (ΐΐ) 5-25 мг/мл пектина, имеющего величину ИЕ от 7 до 30%;
    и имеющая рН от 3,4 до 5,0 и осмолярность от 0,25 до 0,35 осмоль/кг;
    при условии, что композиция, по существу, свободна от ионов двухвалентных металлов;
    и которая в сравнении с простым водным раствором фентанила, введенного интраназально в той же
    - 8 008500 дозе, дает максимальную концентрацию фентанила в плазме (Стах), которая составляет от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила.
  16. 16. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая адаптирована для доставки в нос в форме капель или аэрозоля.
  17. 17. Композиция по любому из предшествующих пунктов для применения при лечении или профилактики острой или хронической боли.
  18. 18. Применение фармацевтически приемлемой добавки, представляющей собой (а) пектин, имеющий степень эстерификации (величину ΌΕ) 30% или менее, для получения медикамента для интраназальной доставки фентанила или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту, адаптированного для обеспечения максимальной концентрации фентанила в плазме (Стах), которая составляет от 10 до 80% концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила.
  19. 19. Применение по п.18, при котором пектин имеет величину ΌΕ от 7 до 30%.
  20. 20. Применение по п.19, при котором пектин имеет величину ΌΕ от около 10 до около 25%.
  21. 21. Применение по любому из пп.18-20 для получения медикамента для лечения или профилактики острой или хронической боли.
  22. 22. Способ лечения или профилактики острой и хронической боли, включающий интраназальное введение пациенту композиции по любому из пп.1-17.
  23. 23. Аэрозольный распылитель, заряженный композицией по любому из пп.1-17.
  24. 24. Способ получения композиции по любому из пп.1-17, включающий смешивание фентанила или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемой добавкой в воде.
EA200501105A 2003-01-10 2004-01-12 Фармацевтическая композиция EA008500B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0300531.1A GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-01-10 Pharmaceutical compositions
PCT/GB2004/000057 WO2004062561A2 (en) 2003-01-10 2004-01-12 Pharmaceutical compositions comprising fentanyl for intranasal delivery

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501105A1 EA200501105A1 (ru) 2005-12-29
EA008500B1 true EA008500B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=9950919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501105A EA008500B1 (ru) 2003-01-10 2004-01-12 Фармацевтическая композиция

Country Status (26)

Country Link
US (5) US20040166067A1 (ru)
EP (2) EP1635783B1 (ru)
JP (1) JP4827725B2 (ru)
KR (3) KR20100118144A (ru)
CN (1) CN100423709C (ru)
AU (1) AU2004204381B2 (ru)
BR (1) BRPI0406674B8 (ru)
CA (1) CA2511974C (ru)
CY (1) CY1115056T1 (ru)
DK (1) DK1635783T5 (ru)
EA (1) EA008500B1 (ru)
ES (2) ES2432119T3 (ru)
FR (1) FR14C0020I1 (ru)
GB (1) GB0300531D0 (ru)
GE (1) GEP20084340B (ru)
HK (1) HK1088555A1 (ru)
IL (1) IL169480A (ru)
MX (1) MXPA05007333A (ru)
NO (1) NO335127B1 (ru)
NZ (1) NZ541018A (ru)
PL (1) PL212950B1 (ru)
PT (2) PT1635783E (ru)
SI (1) SI1635783T1 (ru)
UA (1) UA85050C2 (ru)
WO (1) WO2004062561A2 (ru)
ZA (1) ZA200505274B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8481070B2 (en) 2003-07-04 2013-07-09 Archimedes Development Limited Pharmaceutical formulations for intranasal administration of protein comprising a chitosan or a derivative thereof

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2255806A3 (en) * 2000-07-31 2011-06-29 Nycomed Danmark ApS Fentanyl composition for nasal administration
US7666876B2 (en) * 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
US20050129679A1 (en) 2003-12-15 2005-06-16 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method for opening tight junctions
EP2057982A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-13 Archimedes Development Limited Intranasal compositions
GB2464282A (en) * 2008-10-08 2010-04-14 Archimedes Dev Ltd A device for administering a dose of opioid analgesic
CZ302789B6 (cs) 2009-11-25 2011-11-09 Zentiva, K. S. Zpusob zvýšení rozpustnosti farmaceuticky aktivních látek a cílený (kontrolovaný) transport do streva
MX345813B (es) 2011-02-04 2017-02-16 Archimedes Dev Ltd Envase mejorado.
ME02958B (me) 2011-05-13 2018-07-20 Euro Celtique Sa Intranazalni farmaceutski dozni oblici коji obuhvataju nalokson
WO2014053592A1 (en) 2012-10-03 2014-04-10 Proponent Biotech Gmbh Esters of short chains fatty acids for use in the treatment of immunogenic disorders
MX2016002719A (es) 2013-09-05 2016-09-06 Ab2 Bio Sa Proteina de union a interleucina 18 (il-18bp) en enfermedades inflamatorias.
US11135155B2 (en) 2014-07-08 2021-10-05 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
EP3265807A1 (en) 2015-03-05 2018-01-10 AB2 Bio SA Il-18 binding protein (il-18bp) and antibodies in inflammatory diseases
US9650338B1 (en) 2016-07-29 2017-05-16 VDM Biochemicals, Inc. Opioid antagonist compounds and methods of making and using
FI3568126T3 (fi) * 2017-01-11 2024-01-24 Torrent Pharmaceuticals Ltd Nenään annosteltavia tapentadolikoostumuksia
WO2021014184A1 (en) * 2019-07-19 2021-01-28 Hikma Pharmaceuticals International Limited Ready-to-administer fentanyl formulations
US11160799B2 (en) * 2019-10-22 2021-11-02 Cessatech A/S Pediatric combination
US20230173021A1 (en) 2020-05-06 2023-06-08 Ab2 Bio Sa IL-18 Binding Protein (IL-18BP) In Respiratory Diseases
GB202007404D0 (en) 2020-05-19 2020-07-01 Nasser Syed Muhammad Tahir Treatment for viral respiratory infections
EP3943097A1 (en) 2020-07-24 2022-01-26 AB2 Bio SA Car-t cell therapy
WO2023067348A1 (en) 2021-10-21 2023-04-27 Biosirius Ltd Treatment for virally-induced pneumonia
WO2023166206A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Ab2 Bio Sa Il-18 binding protein (il-18bp) in the treatment of vexas

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002000195A2 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Epicept Corporation Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane
WO2002009707A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Nycomed Danmark A/S Fentanyl composition for nasal administration
US6387917B1 (en) * 1999-10-20 2002-05-14 West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited Salts of opioid analgesics, particularly morphine, and methods of using same
US6432440B1 (en) * 1997-04-18 2002-08-13 West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited Pectin compositions and methods of use for improved delivery of drugs to mucosal surfaces
WO2003080021A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 Ionix Pharmaceuticals Limited Formulation comprising buprenorphine

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2125212A (en) 1938-05-03 1938-07-26 Vick Chemical Company Therapeutic composition
US2730483A (en) 1952-08-12 1956-01-10 Nepera Chemical Co Inc Therapeutic compositions comprising neomycin, gramicidin and quaternary ammonium salt of thonzylamine
BE623427A (ru) * 1961-10-10
US3184600A (en) 1963-05-07 1965-05-18 Potter Instrument Co Inc Photosensitive apparatus for measuring coordinate distances
JPS5885813A (ja) 1981-11-17 1983-05-23 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4659696A (en) 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
US4486423A (en) * 1983-04-21 1984-12-04 Janssen Pharmaceutica Inc. Stable fentanyl composition
US4806341A (en) * 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
US5122127A (en) 1985-05-01 1992-06-16 University Of Utah Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues
HU193780B (en) 1985-06-21 1987-11-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 2-halogeno-6-methyl-ergol-9-ene derivatives and acid additional salts thereof
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
JPS62123112A (ja) 1985-11-22 1987-06-04 Sunstar Inc 軟膏基剤
DE3601132A1 (de) 1986-01-16 1987-07-23 Christian Bannert Verfahren zur behandlung der schleimhaut
JPS62236862A (ja) 1986-04-09 1987-10-16 Nippon Kayaku Co Ltd 人工粘液
ZA875317B (en) 1986-08-01 1988-01-25 Warner-Lambert Company Transdermal compositions
DE3779999T2 (de) 1986-11-14 1992-12-10 Theratech Inc Erhoehung des penetrationsvermoegens mittels eines aus die zellhuelle veraendernden substanzen und kurzkettigen alkoholen bestehenden binaeren systems.
US4826683A (en) 1987-01-09 1989-05-02 Bates Harry L Decongestant
US5200180A (en) 1987-06-26 1993-04-06 Christian Bannert Pharmaceutical composition for the treatment of the human eye
DE3726797A1 (de) 1987-08-12 1989-02-23 Bayer Ag Arzneimittel fuer den bereich der mundhoehle
US4915948A (en) 1987-08-31 1990-04-10 Warner-Lambert Company Tablets having improved bioadhesion to mucous membranes
US5457093A (en) 1987-09-18 1995-10-10 Ethicon, Inc. Gel formulations containing growth factors
DE3827561C1 (ru) 1988-08-13 1989-12-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
GB8900267D0 (en) 1989-01-06 1989-03-08 Riker Laboratories Inc Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same
GB8904370D0 (en) 1989-02-25 1989-04-12 Cosmas Damian Ltd Liquid delivery compositions
JP2911496B2 (ja) 1989-09-11 1999-06-23 帝國製薬株式会社 生理活性ポリペプチド含有高吸収性経膣剤
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
GB2237510B (en) 1989-11-04 1993-09-15 Danbiosyst Uk Small particle drug compositions for nasal administration
NL9000634A (nl) 1990-03-20 1991-10-16 Catharina Ziekenhuis Stichting Suspensie-injectiepreparaat op waterbasis, werkwijze voor de bereiding daarvan en toepassing van dit preparaat voor pijnbestrijding.
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
US5346703A (en) * 1990-08-07 1994-09-13 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels
EP0491076A1 (en) 1990-12-19 1992-06-24 Theratech, Inc. Penetration enhancement with multi-component system of N-aliphatic pyrrolidones with lower alcohols
JPH0597706A (ja) 1991-04-09 1993-04-20 Chemex Block Drug Jv アフタ性潰瘍および他の粘膜皮膚障害の処置方法
US5318780A (en) 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
GB9202464D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
ATE158172T1 (de) 1992-05-26 1997-10-15 Procter & Gamble Pulverförmige pharmazeutische zusammensetzung
ES2180546T3 (es) 1992-07-23 2003-02-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co Composicion basica administrable percutaneamente y composicion de farmaco preparada a partir de ella.
WO1994010987A1 (en) 1992-11-09 1994-05-26 Pharmetrix Corporation Combined analgesic delivery methods for pain management
US5507277A (en) * 1993-01-29 1996-04-16 Aradigm Corporation Lockout device for controlled release of drug from patient-activateddispenser
ATE290864T1 (de) 1993-03-26 2005-04-15 Franciscus Wilhelmus He Merkus Pharmazeutische zusammensetzungen zur intranasalen verabreichung von dihydroergotamin
GB9310412D0 (en) 1993-05-20 1993-07-07 Danbiosyst Uk Nasal nicotine system
SE9301877D0 (sv) 1993-06-02 1993-06-02 Kabi Pharmacia Ab In situ gel for therapeutic use
EP0792161A4 (en) 1993-07-12 1998-04-29 Virus Res Inst MICROENCAPSULATED VACCINES BASED ON HYDROGEL
US5422116A (en) 1994-02-18 1995-06-06 Ciba-Geigy Corporation Liquid ophthalmic sustained release delivery system
US5543434A (en) * 1994-02-25 1996-08-06 Weg; Stuart L. Nasal administration of ketamine to manage pain
GB9406171D0 (en) * 1994-03-29 1994-05-18 Electrosols Ltd Dispensing device
WO1995026715A2 (en) 1994-03-30 1995-10-12 Dumex-Alpharma A/S Use of fatty acid esters as bioadhesive substances
US5733900A (en) 1994-04-21 1998-03-31 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneous administration base composition and percutaneous administration medicinal composition comprising said base composition and medicine
EP0759744B1 (en) * 1994-05-13 2001-10-17 Aradigm Corporation Narcotic containing aerosol formulation
GB9414966D0 (en) 1994-07-26 1994-09-14 Danbiosyst Uk Pharmaceutical compositions for the nasal administration of antiviral agents
FR2733420B1 (fr) 1995-04-28 1997-06-27 Sep Tarral Preparations pectiques utilisables comme support de medicament
CN1147329C (zh) 1995-06-05 2004-04-28 阿尔萨公司 用于经皮肤电输送芬太尼和苏芬太尼的装置
ZA964320B (en) 1995-06-05 1997-01-13 Alza Corp Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil
US6881208B1 (en) 1995-06-05 2005-04-19 Joseph B. Phipps Method and device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil
JP3098401B2 (ja) 1995-07-12 2000-10-16 株式会社エルティーティー研究所 経鼻投与用製剤
DE19527411A1 (de) * 1995-07-27 1997-01-30 Ackermann & Schmitt Gmbh & Co Kupplung
US5840731A (en) 1995-08-02 1998-11-24 Virginia Commonwealth University Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain
IL127955A0 (en) 1996-07-11 1999-11-30 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition containing acid addition salt of basic drug
US6667279B1 (en) 1996-11-13 2003-12-23 Wallace, Inc. Method and composition for forming water impermeable barrier
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
GB2328443B (en) 1997-08-21 2001-09-05 Reckitt & Colmann Prod Ltd In situ formation of pharmaceutically acceptable polymeric material
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
EP1035833B1 (en) 1997-12-02 2005-08-31 Archimedes Development Limited Compositions for nasal administration
US6090368A (en) 1998-03-03 2000-07-18 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Pharmaceutical compositions for intranasal spray administration of ketorolac tromethamine
US6007841A (en) 1998-03-13 1999-12-28 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for treating pain
US6835389B1 (en) 1998-08-26 2004-12-28 Teijin Limited Powder Composition for nasal administration
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
GB9823246D0 (en) 1998-10-24 1998-12-16 Danbiosyst Uk A nasal drug delivery composition
JP2000229859A (ja) 1999-02-12 2000-08-22 Teijin Ltd 安定なブプレノルフィン経鼻製剤
WO2000047203A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Mqs, Inc. Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents
US6541021B1 (en) 1999-03-18 2003-04-01 Durect Corporation Devices and methods for pain management
JP2001002589A (ja) 1999-06-18 2001-01-09 Teijin Ltd 穏やかな薬物血中濃度の上昇を可能とする経鼻投与用組成物
EP1206943B1 (en) * 1999-08-26 2010-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Matrix adhering to nasal mucosa
JP2001089359A (ja) 1999-09-24 2001-04-03 Toko Yakuhin Kogyo Kk 鎮痛成分の点鼻用ゲルまたはゾル製剤
AR031682A1 (es) 1999-11-19 2003-10-01 Reckitt Benckiser Helthcare Uk Composiciones farmaceuticas
OA12215A (en) 2000-02-08 2006-05-09 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations.
JP4969009B2 (ja) 2000-03-10 2012-07-04 ダレクト コーポレーション オピオイド製剤
AU2001262992A1 (en) 2000-05-10 2002-02-18 University Of Kentucky Research Foundation System and method for intranasal administration of opioids
US6610271B2 (en) 2000-05-10 2003-08-26 University Of Kentucky Research Foundation System and method for intranasal administration of lorazepam
WO2001097780A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Pharmasol Ltd Pharmaceutical compositions comprising an opioid analgesic
DE10064219B9 (de) 2000-12-22 2009-02-12 Nasalis Pain Relief International Gmbh Neue Fentanyl und/oder dessen Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung
US6777000B2 (en) 2001-02-28 2004-08-17 Carrington Laboratories, Inc. In-situ gel formation of pectin
GB2378383A (en) 2001-06-06 2003-02-12 Gursharan Moonga Nasal delivery of pharmaceutical compositions in powder form
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6432440B1 (en) * 1997-04-18 2002-08-13 West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited Pectin compositions and methods of use for improved delivery of drugs to mucosal surfaces
US6387917B1 (en) * 1999-10-20 2002-05-14 West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited Salts of opioid analgesics, particularly morphine, and methods of using same
WO2002000195A2 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Epicept Corporation Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane
WO2002009707A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Nycomed Danmark A/S Fentanyl composition for nasal administration
WO2003080021A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 Ionix Pharmaceuticals Limited Formulation comprising buprenorphine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8481070B2 (en) 2003-07-04 2013-07-09 Archimedes Development Limited Pharmaceutical formulations for intranasal administration of protein comprising a chitosan or a derivative thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO20053119D0 (no) 2005-06-24
GEP20084340B (en) 2008-03-25
NO335127B1 (no) 2014-09-22
KR101012148B1 (ko) 2011-02-07
EP1635783A2 (en) 2006-03-22
BRPI0406674B8 (pt) 2021-05-25
MXPA05007333A (es) 2006-02-17
CA2511974C (en) 2011-03-01
CA2511974A1 (en) 2004-07-29
AU2004204381A1 (en) 2004-07-29
US20040166067A1 (en) 2004-08-26
US9814705B2 (en) 2017-11-14
US20150283123A1 (en) 2015-10-08
JP4827725B2 (ja) 2011-11-30
AU2004204381A2 (en) 2004-07-29
ZA200505274B (en) 2014-09-25
AU2004204381B2 (en) 2010-11-25
CN1723012A (zh) 2006-01-18
HK1088555A1 (en) 2006-11-10
BRPI0406674A (pt) 2005-12-20
IL169480A0 (en) 2007-07-04
KR20100118144A (ko) 2010-11-04
US20120270903A1 (en) 2012-10-25
EP2436375A1 (en) 2012-04-04
CY1115056T1 (el) 2016-12-14
CN100423709C (zh) 2008-10-08
EP2436375B1 (en) 2019-02-27
BRPI0406674B1 (pt) 2015-12-22
US20120277267A1 (en) 2012-11-01
PT1635783E (pt) 2013-10-29
NO20053119L (no) 2005-08-03
US8216604B2 (en) 2012-07-10
EP1635783B1 (en) 2013-09-18
US9078814B2 (en) 2015-07-14
DK1635783T3 (da) 2013-10-14
PL212950B1 (pl) 2012-12-31
IL169480A (en) 2013-10-31
ES2432119T3 (es) 2013-11-29
WO2004062561A2 (en) 2004-07-29
KR20090058596A (ko) 2009-06-09
KR20050103275A (ko) 2005-10-28
UA85050C2 (ru) 2008-12-25
JP2006516272A (ja) 2006-06-29
SI1635783T1 (sl) 2013-11-29
US8889176B2 (en) 2014-11-18
EA200501105A1 (ru) 2005-12-29
DK1635783T5 (da) 2014-05-12
ES2721899T3 (es) 2019-08-06
US20080153879A1 (en) 2008-06-26
NZ541018A (en) 2008-07-31
FR14C0020I1 (fr) 2014-04-18
PT2436375T (pt) 2019-05-24
GB0300531D0 (en) 2003-02-12
PL377823A1 (pl) 2006-02-20
WO2004062561A3 (en) 2004-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9814705B2 (en) Intranasal spray device containing pharmaceutical composition
AU2003216842B2 (en) Formulation comprising buprenorphine
EP2296670B1 (en) Glycosaminoglycan oral use and compositions
GB2264235A (en) Intranasal compositions
AU2005212355B2 (en) Controlled release formulations
CN115209954B (zh) 用于治疗呼吸系统病变的组合物
CN118265526A (zh) 药物组合物
AU2004235744A1 (en) Nasal administration of the LH-RH analog leuprolide

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU