JP2006516272A - 医薬品組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、動物に対するフェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩の経鼻送達のための組成物を提供するものであって、前記組成物は、（ｉ）フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩と、（ｉｉ）（ａ）ペクチン、または（ｂ）ポロクサマー及び、キトサンもしくはその塩か誘導体、である薬学的に許容される添加剤の水溶液を有し、前記組成物はペクチンを有する場合には２価の金属イオンを実質的に含まず、同量のフェンタニルを単純な水溶液を用いて経鼻投与した場合との比較において、前記組成物は同量のフェンタニルを単純な水溶液を用いて経鼻投与した場合に対して１０〜８０％の血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）が得られる。

Description

本発明は、フェンタニルの経鼻投与のための医薬品組成物に関する。
経鼻による薬物送達は、迅速な作用や、患者及び／または介護者にとっての簡便さという利点がある。特にこの経路では、薬物を血液循環へと迅速に吸収させることができる。場合によっては、投与したほとんどすべてを吸収させることができ、その薬物動力学は静脈注射と同様となりうる。このような迅速で効果的な薬物送達は、突出痛、頭痛、偏頭痛などの緊急な状況での処置に有用である(Nasal Systemic Drug Delivery, Chien et al (eds), Dekker, New York, 1987)。
フェンタニル（Ｎ−（１−フェンタニルー４−ピペリジル）プロリオナニリド）は強力なオピオイド鎮痛薬であり、激しい激痛や慢性痛の処置に用いることができる。
フェンタニルは、鼻腔から迅速かつ良好に吸収されることが報告されている(Striebel et al, Brit. J. Anaesthesia, 96, suppl 1, 108, 1993)。また、数々の研究において、フェンタニルの経鼻投与が患者に痛覚脱失をもたらすことが実証されている (例えば、 Striebel et al, Brit. J. Anaesthesia, 96, suppl 1, 108 and 109, 1993; Striebel et al, Anaesthesia, 48, 753-757, 1993; Majushree et al, Can. J. Anesth. , 49, 190-193, 2002; Toussaint et al, Can. J. Anesth. , 47, 299-302, 2000)。これらの研究において、フェンタニルの経鼻投与は、すべて市販の注射用処方を鼻へ滴下又は噴霧することによって行われている(JanssenのSublimaze(登録商標))。市販のフェンタニルの注射用処方は、１ｍｌの塩化ナトリウム水溶液にクエン酸塩として０．０５ｍｇのフェンタニルを含有しており、薬物を治療上有効な用量とするには大量の鼻腔内投与が必要である。
現在、フェンタニルは経皮貼付剤及び経粘膜トローチとしても市販されている。経皮貼付剤（例えばJanssenのDurogesic（登録商標））は、血漿中にフェンタニルを安定した濃度で長期間にわたって供給するが、終末期の疾患に伴う突出痛や、外傷や外傷後の手術に伴う激しい痛みからの素早い開放という点では、好適なものではない。経粘膜トローチ(Actiq(登録商標), Cephalon社)は、突出痛の処置に用いられ、０．２〜１．６ｍｇの範囲の様々な投与量のものが市販されている。経粘膜の処方からのフェンタニルの吸収は比較的遅い。血漿濃度（Ｔｍａｘ）がピークに達する時間は２０〜４８０分であることが報告されている (pp. 405-409, Physician’s Desk Reference, 54th edition, Medical Economics company, Montvale, NJ, 2000)。
従って、フェンタニル送達には、例えば経鼻などのその他の手段の必要性が残されている。
本明細書では先行して公開された文献が列挙されまたは議論されているが、これらが技術水準または一般的な共通知識の一部であることを自認するものではない。
本発明は、上記の１又はそれ以上の問題を解決する、フェンタニルの経鼻投与の処方に好適な組成物を提供するものである。
驚くべきことに、我々は実用的な用量でフェンタニルを鼻腔内に投与し、単純な水溶液による投与の場合よりも迅速な吸収かつ低い血漿濃度のピーク、そしてより長い血漿濃度−時間プロフィールが得られることを見いだした。また我々は、こうした長所を、フェンタニルを含む単純な水溶液の経鼻投与の場合に匹敵する生物学的利用能を保持したまま達成できることを見いだした。
生物学的利用能が匹敵するとは、血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下の面積が、フェンタニルの単純な水溶液を同量の用量で投与した場合に対して少なくとも５０％、好ましくは６０％、最も好ましくは７０％であることを意味する。
単純な水溶液とは、フェンタニルと、マンニトール、デキストロースまたは塩化ナトリウムなどの溶液を等張性とする試薬を水に溶解したものを意味する。単純な水溶液は、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を任意に含んでもよい。このような単純な水溶液の例としては、１．５７ｍｇ／ｍｌクエン酸フェンタニル、４８ｍｇ／ｍｌマンニトール及び０．１５ｍｇ／ｍｌ塩化ベンザルコニウムの水溶液が挙げられる。
本発明は、動物へのフェンタニル及び薬学的に許容されるその塩の経鼻送達のための組成物であって、
（ｉ）フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩、並びに
（ｉｉ）（ａ）ペクチン、及び（ｂ）ポロクサマーと、キトサンまたはその塩もしくは誘導体、
から選ばれる薬学的に許容される添加物の水溶液を有する組成物を提供するものである。但し、前記構成物がペクチンを有する場合は、２価のイオン、特にカルシウムイオンなどのペクチンをゲル化させる試薬を含まない。
同じ用量のフェンタニルの単純な水溶液を経鼻投与する場合と比較すると、本発明の組成物ではより低いフェンタニルの血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）が得られ、任意でより長い血漿濃度−時間プロフィールが得られる。本発明の組成物を用いて得られる血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）は、同一のフェンタニル用量を単純な水溶液で経鼻投与することにより得られるピークに対して１０〜８０％、好ましくは２０〜７５％、より好ましくは３０〜７０％である。これは、例えばフェンタニルの単純な水溶液により１０００μｇ／ｍｌのＣｍａｘが得られる場合、同一のフェンタニル用量となる本発明の組成物を投与した後に得られるＣｍａｘが１００〜８００μｇ／ｍｌ、好ましくは２００〜７５０μｇ／ｍｌ、より好ましくは３００〜７００μｇ／ｍｌとなることを意味する。
本発明の組成物の経鼻投与によって血漿濃度がピークとなるまでの時間（Ｔｍａｘ）は、好ましくは５〜６０分、より好ましくは５〜４５分、最も好ましくは５〜３０分である。
フェンタニルは、好ましくは薬学的に許容される塩の形で用いられる。最も好ましくは、クエン酸フェンタニルが用いられる。
本発明の組成物におけるフェンタニルまたはその塩の濃度は、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは０．２〜１６ｍｇ／ｍｌの範囲である（フェンタニル塩基として）。
“薬学的に許容される”という語句は、当業者にとって容易に理解されるものであり、市販の製薬または食用製品、及び／またはＧＲＡＳ（一般的に安全とみなされる）を持つ、及び／またはアメリカ薬局方やヨーロッパ薬局方などの薬局方に列挙される材料を包含すると考えることができる。
本発明の一側面は、フェンタニル及び薬学的に許容されるその塩の経鼻送達のための組成物であって、フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩及びペクチンの水溶液を有し、血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）が、同一のフェンタニル用量となる単純な水溶液を経鼻投与して得られる場合に対して１０〜８０％である。
ペクチンは、すべての植物組織の細胞壁に存在する多糖類の物質である。ペクチンは柑橘類の外皮内部またはリンゴの絞りかすの希酸抽出物として一般的に市販されている。ペクチンは不均一な材料であり、部分的にメトキシル化したポリガラクツロン酸を含んでいる。
メチルエステル型のガラクツロン酸部分の割合は、エステル化度（ＤＥ）によって表される。ＤＥという語句は、当業者に公知な語句であり、エステル化されたカルボキシル基の総数の割合もしくはペクチンのメトキシル含量である。すなわち、５個の酸性基のうちの４個がエステル化されていたとすると、それはエステル化度８０％であることを示す。それぞれの理論最大値は１００％及び１６％である。本願において用いられるＤＥは、エステル化されたカルボキシル基の総パーセントである。自然界におけるペクチンのエステル化度（ＤＥ）は、かなり多様である（６０〜９０％）。
ペクチンは、エステル化度の低いもの（低メトキシル化）またはエステル化度の高いもの（高メトキシル化）に分類される。“低ＤＥ”または“ＬＭ”ペクチンのエステル化度は５０％以下であり、“高ＤＥ”または“ＨＭ”ペクチンのエステル化度は５０％より高い。
ペクチン水溶液のゲル化特性は、ペクチン濃度と、ペクチンのタイプ、特にガラクツロン酸のエステル価度と、塩の添加の有無によってコントロールすることができる。
好ましくは、低ＤＥペクチンが本発明の組成物に用いられる。より好ましくは、３５％未満のエステル化度のペクチン、例えば５〜３５％、好ましくは７〜３０％、例えば約１０〜２５％、１５％〜２５％といったものが本発明に用いられる。
低ＤＥペクチンは、通常抽出ペクチンを脱エステル化することにより調製され、通常ベンチスケールでは酵素処理によって、また工業的スケールではアルコール性不均一溶媒中での酸またはアンモニア処理によって調製される。アンモニアによる処理によって、いわゆる低ＤＥアミド化ペクチンが作られる。本願において、“低ＤＥペクチン”は、アミド化及び非アミド化ＤＥペクチンの両方を含む。
低ＤＥペクチンは市販品を購入してもよい。本発明に用いられる低ＤＥペクチンの例は、CP Kelco (Lille Skensved, デンマーク)より市販されるSLENDID（登録商標）100であり、そのエステル化度は約１５〜２５％である。
低ＤＥペクチンが水溶液中でゲル化する主な機構は、金属イオンへ曝すことであり、たとえばWO98/47535に記載される鼻粘膜液において見いだされている。
本発明の溶液は、保存においてはゲル化すべきではない。従って、ペクチンを含む溶液は、例えば２価のイオン、特にカルシウムイオンといったペクチンをゲル化させる試薬を実質的に含まない。２価のイオンを“実質的に含まない”とは、２価のイオンが９７％以上、好ましくは９９％以上、より好ましくは９９．９％以上フリーであることを意味する。
本発明の組成物がペクチンを含む場合、ペクチンの濃度は好ましくは１〜４０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２〜３０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは５〜２５ｍｇ／ｍｌの範囲である。
好ましい本発明のペクチン含有組成物は、０．２〜１６ｍｇ／ｍｌのフェンタニル（フェンタニルとして表示）と、５〜２５ｍｇ／ｍｌのＤＥ値が７〜３０％のペクチンを有し、ｐＨが３．４〜５．０及び重量オスモル濃度が０．２５〜０．３５ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。
本発明の一側面は、フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩と、ポロクサマーと、キトサンまたはその塩もしくは誘導体を有する組成物である。
ポロクサマーはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体である。その一般式はＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨであり、ａは典型的には２〜１３０、ｂは１５〜６７である。ポロクサマーは粘度調整剤、可溶化剤または乳化剤などの様々な薬物としての用途がある。本発明の組成物において、ポロクサマーはフェンタニルが全身の循環系に吸収されるのをコントロール及び調整する濃化剤として用いることができ、フェンタニルの血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）が、同一のフェンタニル用量となる単純な水溶液を経鼻投与して得られるピークに対して１０〜８０％となるようにするために用いることができる。
数種の異なるポロクサマーが、ＢＡＳＦなどから市販されており、それらは分子量及びエチレンオキシド“ａ”ユニットとプロピレンオキシド“ｂ”ユニットの比率について異なる。本発明に用いるのに好適なポロクサマーは、典型的には２５００〜１８０００の分子量、例えば７０００〜１５０００Ｄａの分子量である。本発明に用いるのに好適な市販のポロクサマーとしては、構造としては８０の“ａ”ユニットと２７の“ｂ”ユニットを含み、分子量は７６８０〜９５１０である、ポロクサマー１８８、及び構造としては１０１の“ａ”ユニットと５６の“ｂ”ユニットを含み、分子量は９８４０〜１４６００である、ポロクサマー４０７(Handbook of Pharmaceutical Excipients, editor A. H. Kippe, third edition, Pharmaceutical Press, London, UK, 2000)が挙げられる。好ましくはポロクサマー１８８である。
本発明の組成物がポロクサマーを含む場合、ポロクサマーの濃度は好ましくは５０〜２００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは６５〜１６０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは８０〜１２０ｍｇ／ｍｌである。
ポロクサマーを有する本発明の組成物は、キトサンまたはその塩もしくは誘導体も有する。
キトサンは粘着付着性を持つカチオンポリマーである。この粘着付着性は、正に荷電されたキトサン分子とムチン上の負に荷電されたシアル酸基との相互作用の結果と考えられている(Soane et al, Int. J. Pharm., 178, 55-65, 1999)。
“キトサン”という語句には、キチンすなわちポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンンのあらゆる誘導体を含み、Ｎ−アセチル基の大部分が加水分解（脱アセチル化）によって除去された分子量の異なるすべてのポリグルコサミンとグルコサミンのオリゴマーを含む。好ましくは、キトサンはキチンを４０％を超えて、好ましくは５０〜９８％、より好ましくは７０〜９０％脱アセチル化することで作られる。
本発明に用いられるキトサン、キトサン誘導体及び塩は、好ましくは４０００Ｄａ以上の分子量、好ましくは１００００〜１００００００Ｄａ、より好ましくは１５０００〜７５００００Ｄａ、最も好ましくは５００００〜３０００００Ｄａの分子量を持つ。
キトサンの塩が本発明に好適に用いられる。好適な塩としては、限定されるわけではないが、硝酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、塩酸塩及び酢酸塩が挙げられる。好ましい塩は、グルタミン酸キトサン及び塩酸キトサンである。
キトサン誘導体もまた、本発明に好適に用いられる。好適なキトサン誘導体としては、限定されるわけではないが、エステル、エーテルまたはキトサンのアミノ基ではないアクリル及び／またはアルキル基をヒドロキシル基と結合させたその他の誘導体が挙げられる。例としては、キトサンのＯ−アルキルエーテル及びキトサンのＯ−アクリルエステルである。ポリエチレングリコールと結合させたような修飾キトサンも、本発明に用いることができる。
本発明に好適な低及び中粘度キトサンは、NovaMatrix, Drammen, ノルウェー; Seigagaku America Inc., メリーランド州, アメリカ; Meron (India) Pvt, Ltd., インド; Vanson Ltd, ヴァージニア州, アメリカ; and AMS Biotechnology Ltd., イギリスなど、様々な所から入手可能である。好適な誘導体としては、Roberts, Chitin Chemistry, MacMillan Press Ltd., London (1992)に記載されるものが挙げられる。
特に好ましいキトサン化合物としては、NovaMatrix, Drammen, ノルウェーより市販される“ProtosanTM” 型のものが挙げられる。
好ましくは、キトサンまたはその塩もしくは誘導体は水溶性である。
キトサンの水溶液はキトサン塩基またはキトサン誘導体の塩基を塩酸、乳酸、クエン酸またはグルタミン酸などの薬学的に許容される無機または有機酸に溶解させるか、またはキトサン塩もしくはキトサン誘導体の塩を水に溶かすことによって調整される。
本発明の組成物がキトサン、キトサンの塩、またはキトサンの誘導体を含む場合、キトサンの濃度は好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜１５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌである（キトサン塩基として表示）。
好ましいポロクサマー及びキトサンを含む本発明の組成物は、０．２〜１６ｍｇ／ｍｌのフェンタニル（フェンタニル塩基として表示）、８０〜１２０ｍｇ／ｍｌの分子量７０００〜１５０００Ｄａであるポロクサマー、及び１〜１０ｍｇ／ｍｌの分子量５００００〜３０００００Ｄａであるキトサンまたはその塩もしくは誘導体（キトサン塩基として表示）を有し、ｐＨが３．０〜５．０及び重量オスモル濃度が０．４〜０．７ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。
本発明の組成物のｐＨは、調整することができる。例えば、緩衝溶液を用いることができる。その他にも、本発明の組成物のｐＨは、他の構成成分と反応しない、薬学的に許容される酸性化剤またはアルカリ化剤を用いて調整することができる。好適な薬学的に許容される酸性化剤の例としては、限定されるわけではないが、塩酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸及びリンゴ酸が挙げられる。薬学的に許容されるアルカリ化剤の例としては、限定されるわけではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、メグルミン、トロメタミン、重炭酸ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。本発明の組成物がペクチンを含む場合、不要なゲル化を防止するために、酸性化剤またはアルカリ化剤はアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンを含むべきではない。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び重炭酸ナトリウムであるべきではない。
本発明の組成物のｐＨは、一般的には３〜６が好ましい。ペクチンを含む本発明の組成物について、ｐＨは、より好ましくは３．２〜５．５、最も好ましくは３．４〜５．０である。ポロクサマー及びキトサンを含む本発明の組成物については、ｐＨは、より好ましくは３．０〜５．５、最も好ましくは３．０〜５．０である。
患者が、鼻へ投与する際（例えば鼻腔に噴霧する際）我慢できるものであることを確実にするためには、本発明の組成物が血漿に近い重量オスモル濃度を持つことが有用である。重量オスモル濃度は一般的には０．１〜１．０ｏｓｍｏｌ／ｋｇであることが好ましい。ペクチンを含む本発明の組成物については、重量オスモル濃度は、より好ましくは０．２〜０．８ｏｓｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．２〜０．４ｏｓｍｏｌ／ｋｇ、最も好ましくは０．２５〜０．３５ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。ポロクサマーとキトサンを含む本発明の組成物については、重量オスモル濃度は、より好ましくは０．２〜０．９ｏｓｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．３〜０．８ｏｓｍｏｌ／ｋｇ、最も好ましくは０．４〜０．７ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。
本発明の組成物の重量オスモル濃度は、適当な試薬を加えることによって所望の値に調整しても良い。金属イオンの塩、特に塩化ナトリウムが薬学的な製剤の重量オスモル濃度の調整に一般的に用いられている。しかしながら、本発明の組成物がペクチンを含む場合は、ペクチンは金属イオンの存在下でゲル化するため、金属イオンを用いることは好ましくない。また、我々はフェンタニルとキトサンを含む組成物の場合でも、金属イオン、例えば塩化ナトリウムの形でナトリウムを加えると沈殿が形成されることを見いだした。従って、金属イオンを含有する試薬の使用は、避けるほうが好ましい。ペクチン含有フェンタニル組成物のゲル形成及びキトサン含有のフェンタニル組成物の沈殿形成は、例えばマンニトール、ソルビトール、砂糖などの多価アルコールやデキストロース、スクロース、トレハロースなどの糖といった非金属イオン化合物を重量オスモル濃度の調整に用いることで避けることができることを我々は見いだした。特に好ましい重量オスモル濃度を調整する試薬は、５０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のマンニトール及びデキストロースである。
本発明の組成物は、抗酸化剤（例えばメタ重亜硫酸ナトリウム）、キレート化剤（エデト酸またはその塩など）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸またはその塩、フェニルエチルアルコール及び／またはプロピルヒドロキシ安息香酸など）、甘味料（サッカリンやアスパルテームなど）、香味剤（ペパーミントなど）、または当業者に公知の液体製薬の調剤に一般的に用いられる試薬を含んでいても良い。
好ましくは、本発明の組成物は防腐剤を含むか滅菌されている。
好ましくは、本発明の組成物は非発熱性である。
本発明の組成物は、例えば滴液または噴霧などのあらゆる好適な形態で鼻腔に投与することができる。
組成物を鼻腔に好適に投与する方法は、当業者に公知である。あらゆる好適な方法を用いることができる。好ましい投与方法は噴霧装置を使用することである。噴霧装置は、単回（単ユニット）使用でも複数回使用の装置でも良く、例えばボトルとポンプと作動器を有するものであり、Pfeiffer, Valois, Bespak and Becton-Dickinsonなどの様々な市販品が利用可能である。例えばUS 5,655,517に記載されるような電気噴霧装置もまた、本発明の組成物の経鼻投与に好適である。
噴霧装置としては、一度の噴霧動作で出される液体の体積は、典型的には０．０１〜０．１５ｍｌである。点鼻スプレー製品の典型的な用法は、一方の鼻孔に１回の噴霧から各鼻孔に２回ずつの噴霧までの範囲である。
フェンタニルまたはその塩の好ましい用量は、０．０１〜０．５ｍｇ（１０〜５０００μｇ）、より好ましくは０．０１５〜４．０ｍｇ（１５〜４０００μｇ）、最も好ましくは０．０２〜３．０ｍｇ（２０〜３０００μｇ）である。
本発明はまた、上記の組成物を装填した噴霧装置を提供するものである。
本発明はまた、上記の組成物を調整する方法を提供するものである。この方法は、組成物の構成物質を水中で混合することを有する。注射用水などの精製水を用いても良い。
本発明の組成物は、ヒトを含む動物における激痛及び慢性痛の両方の治療、コントロールまたは予防に用いることができる。本発明の組成物は、手術、事故による外傷、終末期の疾患（特に突出痛）、手術後の痛み等に伴う様々な状況下での痛みを管理または予防するのに用いることができる。
本発明は、
（ａ）ペクチン及び
（ｂ）ポロクサマーと、キトサンまたはその塩もしくは誘導体；
から選ばれる薬学的に許容される添加剤の使用であって、フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩をヒトなどの動物に経鼻送達するのための薬剤の製造における使用であって、前記薬剤はフェンタニルの血漿濃度ピークが、同量のフェンタニル用量の単純な水溶液の経鼻投与により得られる場合に対して１０〜８０％であるように調整されている、添加剤を提供するものである。
特に本発明は
（ａ）ペクチン及び
（ｂ）ポロクサマーと、キトサンまたはその塩もしくは誘導体；
から選ばれる薬学的に許容される添加剤の使用であって、激痛または慢性痛の治療、予防または管理に好適な、ヒトなどの動物におけるフェンタニル及び薬学的に許容されるその塩を経鼻送達するための薬剤の製造において、前記薬剤はフェンタニルの血漿濃度ピークが、同量のフェンタニル用量の単純な水溶液の経鼻投与により得られる場合に対して１０〜８０％であるように調整されている、添加剤の使用を提供する。
本発明を、以下の限定とはならない実施例によって説明する。
実施例１−１．５７ｍｇ／ｍｌのクエン酸フェンタニル（フェンタニルとして１ｍｇ／ｍｌに相当）及び１０ｍｇ／ｍｌのペクチンを含む溶液
２ｇのペクチン(Slendid 100, CP Kelco, デンマーク)を、１８０ｍｌの水に撹拌しながら溶解させた。１ｍｌのフェニルエチルアルコール(R. C. Treat, イギリス)及び４０ｍｇのプロピルヒドロキシ安息香酸(Nipa Laboratories, イギリス)を防腐剤として加えた。３１４ｍｇのクエン酸フェンタニル(MacFarlan Smith,エジンバラ、イギリス)及び８．３ｇのマンニトール(Sigma, Poole,イギリス)をペクチン溶液に溶解させ、２００ｍｌのメスフラスコに移し、水でメスアップした。得られた溶液のｐＨは４．２、重量オスモル濃度は０．３３ｏｓｍｏｌ／ｋｇであった。
実施例２−１．５７ｍｇ／ｍｌのクエン酸フェンタニルと２０ｍｇ／ｍｌのペクチンを含む溶液
４ｇのペクチン(Slendid 100)を１８０ｍｌの水に撹拌しながら溶解させた。１ｍｌのフェニルエチルアルコール及び４０ｍｇのプロピルヒドロキシ安息香酸をペクチン溶液に加えた。３１４ｍｇのクエン酸フェンタニル及び８．３ｇのマンニトールをペクチン溶液に溶解させ、２００ｍｌのメスフラスコに移し、水でメスアップした。
４ｍｌの溶液を５ｍｌ容のガラスビンに移した。アクチュエータ付Valois VP7スプレーポンプ(Valois,フランス）（０．１ｍｌ）をビンに取り付けた。ポンプを数回押して、準備した。準備において、ポンプを作動させると０．１ｍｌの液体が送達され、そこには０．１５７ｍｇのクエン酸フェンタニル（フェンタニルとして０．１ｍｌ）を含む。
実施例３−１．５７ｍｇ／ｍｌのクエン酸フェンタニル、１００ｍｇ／ｍｌのポロクサマー１８８及び５ｍｇ／ｍｌのグルタミン酸キトサンを含む溶液
３００ｍｇの５０％塩化ベンザルコニウム水溶液(Albright & Wilson, イギリス)を秤量して１０ｍｌのメスフラスコに移し、約８ｍｌの水に分散させた後１０ｍｌにメスアップして、１５ｍｇ／ｍｌの塩化ベンザルコニウム溶液を調製した。
２．５ｍｌの１５ｍｇ／ｍｌ塩化ベンザルコニウム溶液と２００ｍｌの水を、ビーカー中の２５ｇのポロクサマー１８８に加えた。ビーカーをアイスバスに入れ、ポロクサマーが溶解するまで撹拌した。１．２５ｇのグルタミン酸キトサン(Protasan UPG213, Pronova, ノルウェー)と、１１．２５ｇのマンニトールをポロクサマー溶液に加え、溶解するまで撹拌した。３９３ｍｇのクエン酸フェンタニルを、約１０ｍｌの水に溶解させ、ポロクサマー溶液に加えた。その溶液を２５０ｍｌのメスフラスコに移し、水でメスアップした。
得られた溶液のｐＨは３．３、重量オスモル濃度は０．５６ｏｓｍｏｌ／ｋｇであった。
０．１２３ｍｌの最終的な溶液となる試料を、単回投与点鼻スプレー装置(Unitdose System, Pfeiffer, ドイツ)のガラスビンに満たした。ガラスビンをゴム栓で密封し、装置にセットした。噴霧すると、装置は０．１ｍｌの液体を放出し、そこには０．１５７ｍｇのクエン酸フェンタニル（フェンタニル塩基として０．１ｍｌ）を含む。
実施例４−６．２８ｍｇ／ｍｌのクエン酸フェンタニル（フェンタニル塩基として４ｍｇ／ｍｌ）及び１０ｍｇ／ｍｌのペクチンを含む溶液
２．５ｇのペクチン(Slendid 100)を２００ｍｌの水に撹拌して溶解させた。１．２５ｍｌのフェニルエチルアルコールと５０ｍｇのプロピルヒドロキシ安息香酸をペクチン溶液に加えた。１．５８ｍｇのアミノ酸フェンタニルと９ｇのマンニトールをペクチン溶液に溶解させ、２５０ｍｌのメスフラスコに移して水でメスアップした。
得られた溶液のｐＨは３．８、重量オスモル濃度は０．３０ｏｓｍｏｌ／ｋｇであった。
０．１２３ｍｌの最終溶液となる試料を、単回投与点鼻スプレー装置(Unitdose System, Pfeiffer, ドイツ)のガラスビンに満たした。ガラスビンをゴム栓で密封し、装置にセットした。噴霧すると、装置は０．１ｍｌの液体を放出し、そこには０．６２８ｍｇのクエン酸フェンタニル（フェンタニルとして０．４ｍｌ）を含む。
実施例５−１．５７ｍｇ／ｍｌのクエン酸フェンタニルを含む溶液の調製
７８．５ｍｇのクエン酸フェンタニルを４０ｍｌの水に溶解させた。０．５ｍｌの１５ｍｇ／ｍｌの塩化ベンザルコニウム溶液と、２．４ｇのマンニトールをフェンタニル溶液に加え、すべての試薬が溶解するまで撹拌した。溶液を５０ｍｌのメスフラスコに移し、水でメスアップした。
実施例６−１．５７ｍｇ／ｍｌのクエン酸フェンタニルと５ｍｇ／ｍｌのグルタミン酸キトサンを含む溶液の調製
２５０ｍｇのグルタミン酸キトサンを４０ｍｌの水に溶解させた。０．５ｍｌの１５ｍｇ／ｍｌ塩化ベンザルコニウム溶液と、７８．５ｍｇのクエン酸フェンタニルと、２．４ｇのマンニトールをキトサン溶液に加え、すべての試薬が溶解するまで撹拌した。溶液を５０ｍｌのメスフラスコに移し、水でメスアップした。
実施例７−ヒツジにおけるフェンタニル経鼻投与処方の薬物動力学的な効力
実施例５及び６において調製した溶液を、ヒツジに経鼻投与した。それぞれ体重約６０ｋｇの８頭からなるグループを用いた。投与はランダムクロスオーバーデザインで行った。各ヒツジが０．３ｍｌの各試験溶液（フェンタニル塩基として０．３ｍｇ）を経鼻投与された。点鼻薬は、両鼻孔で等量となるようにスプレー装置で投与された。
血液試料を採取し、血漿を分離した。血漿試料は、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ法にてフェンタニル含量を分析した。
２の点鼻試験試料について、平均血漿濃度−時間曲線を図１に示す。曲線は実質的に同一であり、キトサンが存在する場合及び存在しない場合の両方においてフェンタニルは即座に吸収されることが示された。
実施例８−ヒトボランティアにおけるフェンタニルの経鼻投与処方と口腔粘膜処方の薬物動力学的な効力
３の経鼻フェンタニル処方及び経粘膜トローチ処方(ActiqR, Elan Pharmaceuticals, UK)について臨床試験を行い、薬物動力学的な効力を評価した。
経鼻投与処方は、上記の実施例１、３及び６に従い調製した。
試験は、１８人の健康な成人ボランティアのグループに対して、ランダム４方向完全クロスオーバー試験により行った。経鼻投与は、Pfeiffer Unitdose装置を用いて投与した。各被験者は１の鼻孔に１回の噴霧を受け、０．１ｍｇのフェンタニルを投与された。２００μｇ（０．２ｍｇ）のフェンタニルを含むトローチとして、Actiq（登録商標）を用いた。トローチは約１５分間かけて口内で溶解させて投与した。血漿試料を被験者より採取し、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ法によりフェンタニル含量を分析した。薬物動力学的なパラメータを血漿データより算出した。
３の経鼻投与と１の経粘膜投与の処方に対する血漿濃度−時間曲線を図２に示す。薬物動力学的なパラメータの概要を表１に示す。
Figure 2006516272
実施例７に記載するヒツジを用いた研究の結果に基づくと、ヒトボランティアにおけるキトサン溶液の薬物動力学的な効力は、フェンタニルの単純な水溶液の場合の効力を表していると考えることができる。ペクチン及びポロクサマーとキトサンの混合物を含む経鼻投与の処方では、キトサン溶液の経鼻投与と比較して、それぞれＣｍａｘを５２％及び６８％に減少させることができた。
実施例７で得られた、キトサンを含むフェンタニル溶液と、キトサンを含まないフェンタニル溶液をヒツジに投与した後の、フェンタニルの血漿濃度プロフィールを示す。 実施例８で得られた、３の鼻腔内処方と１の経粘膜処方に対する、フェンタニルの血漿濃度プロフィールを示す。

Claims (23)

  1. 動物に対するフェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩の経鼻送達のための組成物であって、前記組成物は、
    （ｉ）フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩と、
    （ｉｉ）（ａ）ペクチン、または（ｂ）ポロクサマー及び、キトサンもしくはその塩か誘導体、である薬学的に許容される添加剤の水溶液を有し、
    前記組成物がペクチンを有する場合には２価の金属イオンを実質的に含まず、
    同量のフェンタニルを単純な水溶液を用いて経鼻投与した場合との比較において前記組成物は、同量のフェンタニルを単純な水溶液を用いて経鼻投与した場合に対して１０〜８０％のフェンタニルの血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）が得られる、組成物。
  2. 同量のフェンタニルを単純な水溶液を用いて経鼻投与した場合との比較において前記組成物は、同量のフェンタニルを単純な水溶液を用いて経鼻投与した場合に対して３０〜７０％のフェンタニルの血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）が得られる、請求項１に記載の組成物。
  3. 薬学的に許容されるフェンタニルの塩を有する、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記薬学的に許容されるフェンタニルの塩は、クエン酸フェンタニルである、請求項３に記載の組成物。
  5. ペクチンを有する、請求項１〜４の何れか１項に記載の組成物。
  6. 前記ペクチンはＤＥ値が７〜３０％である、請求項５に記載の組成物。
  7. 前記ペクチンの濃度は５〜２５ｍｇ／ｍｌである、請求項５または６に記載の組成物。
  8. ２価の金属イオンが少なくとも９９％フリーである、請求項５〜７の何れか１項に記載の組成物。
  9. 重量オスモル濃度が０．２５〜０．３５ｏｓｍｏｌ／ｋｇである、請求項５〜８の何れか１項に記載の組成物。
  10. ｐＨが３．４〜５．０である、請求項５〜９の何れか１項に記載の組成物。
  11. ポロクサマー及びキトサンまたはその塩もしくは誘導体を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載の組成物。
  12. グルタミン酸キトサンを有する、請求項１１に記載の組成物。
  13. ポロクサマーの濃度は８０〜１２０ｍｇ／ｍｌであり、キトサンまたはその塩もしくは誘導体の濃度は１〜１０ｍｇ／ｍｌ（キトサンとして表示）である、請求項１１または１２に記載の組成物。
  14. 重量オスモル濃度が０．４〜０．７ｏｓｍｏｌ／ｋｇである、請求項１１〜１３の何れか１項に記載の組成物。
  15. ｐＨが３．０〜５．０である、請求項１１〜１４の何れか１項に記載の組成物。
  16. フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が０．２〜１５ｍｇ／ｍｌ（フェンタニルとして表示）である、請求項１〜１５の何れか１項に記載の組成物。
  17. 滴液または噴霧の形態によって鼻へ送達するように構成された、請求項１〜１６の何れか１項に記載の組成物。
  18. 激痛または慢性痛の治療または予防に用いられる、請求項１〜１７の何れか１項に記載の組成物。
  19. （ａ）ペクチン、及び
    （ｂ）ポロクサマーと、キトサンまたはその塩もしくは誘導体
    から選択される薬学的に許容できる添加剤の使用であって、
    フェンタニル及び薬学的に許容されるその塩を必要としている患者へ経鼻送達するための薬剤の製造における使用であって、前記薬剤は、同量のフェンタニル用量の単純な水溶液を用いて得られる場合に対して１０〜８０％のフェンタニルの血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）が得られるように構成されている、添加剤の使用。
  20. 激痛または慢性痛の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１９に記載の使用。
  21. 激痛または慢性痛の治療または予防のための方法であって、前記方法は請求項１〜１８の何れか１項に記載の組成物の経鼻送達を有する、方法。
  22. 請求項１〜１８の何れか１項に記載の組成物を装填した噴霧装置。
  23. 請求項１〜１８の何れか１項に記載の組成物を調整するための方法であって、フェンタニルまたは薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる前記添加剤と水中にて混合することを有する方法。
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