PL212950B1

PL212950B1 - Kompozycja do donosowego podawania fentanylu, zastosowanie farmaceutycznie dopuszczalnej substancji pomocniczej oraz sposób wytwarzania kompozycji

Info

Publication number: PL212950B1
Application number: PL377823A
Authority: PL
Inventors: Jonathan David Castile; Peter James Watts; William Columbus Ian Lafferty; Alan Smith
Original assignee: Archimedes Dev Ltd
Priority date: 2003-01-10
Filing date: 2004-01-12
Publication date: 2012-12-31
Also published as: ES2721899T3; US20120277267A1; BRPI0406674B1; JP2006516272A; EA200501105A1; AU2004204381B2; NZ541018A; CA2511974A1; KR20100118144A; BRPI0406674B8; CN100423709C; US8889176B2; EP2436375A1; US8216604B2; KR20090058596A; BRPI0406674A; US9078814B2; UA85050C2; HK1088555A1; ES2432119T3

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do donosowego podawania fentanylu, zastosowanie farmaceutycznie dopuszczalnej substancji pomocniczej oraz sposób wytwarzania kompozycji.

Donosowa droga podawania leków umożliwia szybki początek działania i udogodnienia dla pacjentów i/lub opiekunów. W szczególności, droga ta może zapewnić szybką absorpcję leków do krwiobiegu. W niektórych przypadkach można uzyskać absorpcję niemal całej dawki i farmakokinetykę podobną do podawania dożylnego. Takie szybkie i skuteczne podawanie leku może być przydatne w sytuacjach kryzysowych, takich jak leczenie bólu, w tym bólu przełomowego, bólu głowy i migreny (Nasal Systemic Drug Delivery, wyd. Chien i wsp., Dekker, New York, 1987).

Fentanyl (N-(1-fenetylo-4-piperydylo)propionanilid) jest silnym opioidowym środkiem przeciwbólowym i może być stosowany w leczeniu poważnego ostrego i przewlekłego bólu.

Istnieją doniesienia, że fentanyl jest szybko i dobrze wchłaniany z jamy nosowej (Striebel i wsp., Bnt. J. Anaesthesia, 96, supl. 1, 108 1993). Ponadto skuteczność donosowego fentanylu w zapewnieniu zniesienia czucia bólu u pacjentów została wykazana w wielu badaniach (na przykład Striebel i wsp., Brit. J. Anaestesia, 96, supl. 1, 108 i 109, 1993; Striebel i wsp., Anaestesia, 48, 753-757, 1993), Majushree i wsp., Can. J. Anaest. 49, 190-193, 2002, Toussaint i wsp., Can. J. Anaesth. 47, 299-302, 2000). W US 6,432,440 opisano ciekłe kompozycje farmaceutyczne do podawania na powierzchnię śluzówkową, obejmujące czynnik terapeutyczny i pektynę o niskim stopniu estryfikacji.

We wszystkich tych badaniach podawanie donosowe fentanylu uzyskano wkraplając lub rozpylając do nosa dostępną w handlu nadającą się do iniekcji formulację fentanylu (Sublimaze®, Janssen). Dostępna w handlu formulacja fentanylu do iniekcji zawiera 0,05 mg fentanylu w postaci soli cytrynianowej w 1 ml roztworu chlorku sodu i wymaga dla uzyskania terapeutycznie skutecznej dawki leku podawania do nosa dużych objętości cieczy.

Fentanyl jest obecnie dostępny w postaci plastrów przezskórnych i przezśluzówkowych pastylek do ssania. Plaster przezskórny (na przykład Durogesic®, Janssen) zapewnia stałe stężenie fentanylu w osoczu przez dłuższy czas i nie jest odpowiedni do szybkiego przynoszenia ulgi w poważnym bólu, takim jak ból przełomowy związany z chorobą terminalną lub ostry ból związany z urazem lub ból pooperacyjny. Przezśluzówkowe pastylki do ssania (Actiq®, Cephalon Inc.) są stosowane w leczeniu bólu przełomowego i są dostępne w dawkach o kilku mocach, w zakresie od 0,2 do 1,6 mg. Wchłanianie fentanylu z formulacji prześluzówkowej jest stosunkowo powolne. Zgodnie z doniesieniami, czas uzyskania piku stężenia w osoczu (Tmax) wynosi od 20 do 480 minut (Physicians Desk Reference, wyd. 54-te, Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000, str. 405-409).

Zatem, istnieje potrzeba znalezienia alternatywnych środków dostarczania fentanylu, na przykład, drogą donosową.

Wyszczególnienie lub omówienie dotychczas opublikowanych dokumentów zamieszczone w niniejszym opisie niekoniecznie powinny być uznane za potwierdzenie, że dokument jest częścią stanu techniki lub jest powszechnym stanem wiedzy.

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji odpowiedniej do donosowego podawania fentanylu, która rozwiązuje jeden lub kilka problemów opisanych powyżej.

Nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że możliwe jest donosowe podawanie fentanylu w praktycznej objętości dawki i zapewnienie szybkiego wchłaniania, w kombinacji z niższym pikiem stężenia w osoczu niż osiągane przy użyciu zwykłego roztworu wodnego i uzyskanie wydłużonego profilu „stężenie w osoczu - czas”. Stwierdziliśmy, że korzyści te można uzyskać zachowując jednocześnie dostępność biologiczną porównywalną z uzyskiwaną przy podawaniu donosowym zwykłych roztworów wodnych zawierających fentanyl.

Przez porównywalną dostępność biologiczną rozumiemy, że pole powierzchni pod krzywą „stężenie w osoczu - czas (AUC) stanowi co najmniej 50%, bardziej korzystnie co najmniej 60%, a najbardziej korzystnie co najmniej 70% pola powierzchni dla zwykłego roztworu wodnego fentanylu podawanego donosowo w tej samej dawce.

Przez zwykły roztwór wodny rozumiemy fentanyl i składnik zapewniający izotoniczność roztworu, taki jak mannitol, dekstroza lub chlorek sodu, rozpuszczony w wodzie. Zwykły roztwór wodny może ewentualnie zawierać środek konserwujący, taki jak chlorek benzalkoniowy. Przykładowo taki zwykły roztwór wodny zawiera 1,57 mg/ml cytrynianu fentanylu, 48 mg/ml mannitolu i 0,15 mg/ml chlorku benzalkoniowego w wodzie.

PL 212 950 B1

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji do donosowego podawania fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, która obejmuje roztwór wodny (i) 0,1 do 16 mg/ml fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (w przeliczeniu na wolną zasadę fentanylu) i (ii) od 1 do 40 mg/ml pektyny o stopniu estryfikacji (wartość DE) mniejszym niż 30%, przy założeniu, że kompozycja jest zasadniczo pozbawiona jonów metali dwuwartościowych;

i która, w porównaniu ze zwykłym roztworem wodnym fentanylu podawanym donosowo w takiej samej dawce, zapewnia najwyższe stężenie fentanylu w osoczu (Cmax) wynoszące od 30 do 70% osiąganego przy użyciu zwykłego roztworu wodnego podawanego donosowo o identycznej dawce fentanylu.

Korzystnie kompozycja zawiera od 0,2 do 16 mg/ml fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (w przeliczeniu na wolną zasadę fentanylu).

Korzystnie kompozycja zawiera farmaceutycznie dopuszczalną sól fentanylu, którą korzystnie jest cytrynian fentanylu.

Korzystnie pektyna w kompozycji ma wartość DE od 5 do 30%, bardziej korzystnie od 7 do 30%, a jeszcze korzystniej od 10 do 25%.

Korzystnie stężenie pektyny w kompozycji wynosi od 2 do 30 mg/ml, a korzystniej od 5 do 25 mg/ml.

Korzystnie kompozycja przynajmniej w 99% pozbawiona jest jonów metali dwuwartościowych.

Korzystnie jej osmolalność wynosi od 0,25 do 0,35 osmol/kg, a pH od 3,4 do 5,0.

Korzystnie kompozycja zawiera roztwór wodny (i) 0,2 do 16 mg/ml fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (wyrażonej jako wolna zasada fentanylu) i (ii) 5 do 25 mg/ml pektyny o wartości DE od 7 do 30%, i ma pH od 3,4 do 5,0 i osmolalność od 0,25 do 0,35 osmol/kg.

Korzystnie kompozycja jest przystosowana do dostarczania do nosa w postaci kropli lub jako spray.

Korzystnie kompozycja służy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu ostremu lub przewlekłemu bólowi.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania kompozycji według wynalazku, który obejmuje mieszanie fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z pektyną w wodzie.

W porównaniu ze zwykłym roztworem wodnym fentanylu podawanym donosowo w takiej samej dawce, kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają niższe maksymalne stężenie fentanylu w osoczu (Cmax) i ewentualnie wydłużony profil krzywej „stężenie w osoczu - czas. Pik stężenia w osoczu (Cmax) uzyskiwany przy użyciu kompozycji według niniejszego wynalazku wynosi od 30% do 70% osiąganego przy użyciu zwykłego roztworu wodnego podawanego donosowo o identycznej dawce fentanylu. Oznacza to, na przykład, że jeżeli zwykły roztwór wodny fentanylu daje C_max 1000 Fg/ml, to Cmax osiągane w przypadku kompozycji według wynalazku po podaniu identycznej dawki fentanylu, mieści się w zakresie 300-700 Fg/ml.

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax), przy donosowym podaniu kompozycji według niniejszego wynalazku, wynosi korzystnie od 5 do 60 minut, bardziej korzystnie od 5 do 45 minut, a najbardziej korzystnie od 5 do 30 minut.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne jest dobrze znane w stanie techniki i można uznać, że obejmuje substancje, jakie mogą być stosowane w dostępnych w handlu lekach lub produktach spożywczych i/lub mają status GRAS (uważanych generalnie za bezpieczne) i/lub są umieszczone w farmakopeach, takich jak Farmakopea Stanów Zjednoczonych lub Farmakopea Europejska.

Pektyny są polisacharydowymi substancjami występującymi w ścianach komórkowych wszystkich tkanek roślinnych. W celach handlowych zwykle otrzymuje się je z rozcieńczonego kwaśnego ekstraktu wewnętrznej części skórki owoców cytrusowych lub z przecieru z jabłek. Pektyny są niejednorodnymi materiałami zawierającymi częściowo metoksylowane kwasy poligalakturonowe.

Udział reszt kwasu galakturonowego w postaci estru metylowego przedstawia stopień estryfikacji (DE). Określenie DE jest dobrze zrozumiałe dla specjalistów w dziedzinie i może być wyrażone jako procent całkowitej liczby zestryfikowanych grup karboksylowych, to znaczy - jeśli cztery z pięciu grup kwasowych są zestryfikowane to reprezentują 80% stopień estryfikacji lub jako zawartość grup metoksylowych w pektynie. Odpowiednia teoretyczna wartość maksymalna dla każdej z nich wynosi, odpowiednio, 100% i 16%. Stosowane tu określenie DE odnosi się do całkowitego udziału procentowego

PL 212 950 B1 zestryfikowanych grup karboksylowych. Stopień estryfikacji (DE) pektyn występujących w przyrodzie może się znacznie różnić (od 60 do 90%).

Pektyny można podzielić na mające niski stopień estryfikacji (niska metoksylacja) lub wysoki stopień estryfikacji (wysoka metoksylacja). Pektyny „o niskim DE lub „LM mają stopień estryfikacji poniżej 50%, podczas gdy pektyny „o wysokim DE lub „HM mają stopień estryfikacji 50% lub wyższy.

Własności żelujące wodnych roztworów pektyn mogą być regulowane stężeniem pektyn, rodzajem pektyn, zwłaszcza stopniem estryfikacji jednostek kwasu galakturonowego i obecnością dodanych soli.

W kompozycjach według wynalazku stosowane są pektyny o niskim DE. Te pektyny mają stopień estryfikacji poniżej 30%, na przykład od 5 do 30%, korzystnie od 7 do 30%, taki jak od około 10 do około 25%, na przykład od 15 do 25%.

Pektyny o niskim DE zazwyczaj otrzymuje się przez deestryfikację ekstrahowanych pektyn, w skali laboratoryjnej zazwyczaj na drodze procesu enzymatycznego, lub w skali przemysłowej przez działanie kwasem lub amoniakiem w alkoholowym heterogennym środowisku. Pod działaniem amoniaku powstają tzw. pektyny amidowane o niskim DE. Określenie „pektyny o niskim DE, jak tu stosowane, obejmuje zarówno amidowane jak i nieamidowane pektyny o niskim DE.

Pektyny o niskim DE można nabyć w handlu. Przykładową pektyną o niskim DE, która może być stosowana w niniejszym wynalazku, jest SLENDID® 100, dostarczana przez CP Kelco (Lille Skensved, Dania), mająca stopień estryfikacji około 15 do 25%.

Podstawowy mechanizm, dzięki któremu pektyny o niskim DE żelują w roztworze wodnym, polega na ekspozycji na jony metali, takie jak znajdujące się w płynie śluzowym nosa, zgodnie z opisem WO 98/47535.

Kompozycje według wynalazku nie powinny ulegać żelowaniu podczas przechowywania. Zatem, roztwory zawierające pektynę są zasadniczo wolne od czynników, które powodują żelowanie pektyn, takich jak jony metali dwuwartościowych, zwłaszcza jony wapnia. Przez „zasadniczo wolne od jonów metali dwuwartościowych należy rozumieć, że są w ponad 97%, korzystnie w ponad 99%, bardziej korzystnie w ponad 99,9%, a w szczególności w ponad 99,9% wolne od jonów metali dwuwartościowych.

pH kompozycji według wynalazku można regulować. Na przykład, można stosować buforowane roztwory wodne. Alternatywnie, pH kompozycji według wynalazku można nastawić stosując dowolny farmaceutycznie dopuszczalny środek zakwaszający lub alkalizujący, wykazujący zgodność z innymi składnikami kompozycji. Przykłady odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych środków zakwaszających obejmują, ale nie wyłącznie, kwas solny, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas fumarowy i kwas jabłkowy. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych środków alkalizujących obejmują, ale nie wyłącznie, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, megluminę, trometaminę, wodorowęglan sodu, monometanoloaminę, dietanoloaminę i trietanoloaminę. Środek zakwaszający lub alkalizujący korzystnie nie powinien zawierać jonu metalu alkalicznego ani metalu ziem alkalicznych, na przykład, nie powinien być wodorotlenkiem sodu, wodorotlenkiem potasu ani wodorowęglanem sodu, aby uniknąć niepożądanego żelowania pektyny.

pH kompozycji według wynalazku na ogół korzystnie wynosi od 3 do 6, bardziej korzystnie wynosi od 3,2 do 5,5, a najbardziej korzystnie od 3,4 do 5,0. W celu zapewnienia dobrej tolerancji kompozycji według wynalazku przez pacjenta po podaniu do nosa (na przykład przez rozpylanie do jamy nosowej), korzystnie ich osmolalność powinna być zbliżona do osmolalności osocza. Osmolalność korzystnie wynosi na ogół od 0,1 do 1,0 osmol/kg, bardziej korzystnie wynosi od 0,2 do 0,8 osmol/kg, jeszcze bardziej korzystnie od 0,2 do 0,4 osmol/kg, a najbardziej korzystnie od 0,25 do 0,35 osmol/kg.

Osmolalność kompozycji według wynalazku można doprowadzić do żądanej wartości przez dodanie odpowiedniego czynnika. Do regulowania osmolalności preparatów farmaceutycznych powszechnie stosowane są sole jonów metali, zwłaszcza chlorek sodu. Jednakże, gdy kompozycja według wynalazku zawiera pektynę, nie należy stosować jonów metali, ponieważ pektyny mogą ulegać w obecności jonów metali żelowaniu. Zatem powinno się raczej unikać stosowania środków zawierających jony metali. Stwierdziliśmy, że można zapobiec żelowaniu kompozycji fentanylu zawierających pektynę stosując do regulowania osmolalności związki nie zawierające jonów metalu, takie jak alkohol wielowodorotlenowy, na przykład, mannitol lub sorbitol, bądź cukier, na przykład, dekstrozę, sacharozę lub trehalozę. Szczególnie korzystnymi środkami regulującymi osmolalność są mannitol i dekstroza w stężeniach do 50 mg/ml.

PL 212 950 B1

Kompozycje mogą również zawierać inne składniki, takie jak przeciwut1eniacze (na przykład wodorosiarczyn sodu), środki chelatujące (takie jak kwas wersenowy lub jedna z jego soli) środki konserwujące (takie jak chlorek benzalkoniowy, kwas sorbinowy lub jedna z jego soli, alkohol fenyloetylowy i/lub hydroksybenzoesan propylu), środki słodzące (takie jak sacharyna lub aspartam), środki smakowo-zapachowe (takie jak mięta) lub inne środki na ogół stosowane w ciekłych preparatach farmaceutycznych i dobrze znane specjalistom.

Korzystnie, kompozycje według wynalazku zawierają środek konserwujący lub są jałowe.

Korzystnie, kompozycje według wynalazku są apirogenne.

Kompozycję według wynalazku można podawać do jamy nosowej w dowolnej dogodnej postaci, na przykład, w postaci kropli lub rozpylonej cieczy.

Sposoby odpowiednie do podawania kompozycji do jamy nosowej są dobrze znane przeciętnym specjalistom z tej dziedziny. Może być wykorzystywany dowolny odpowiedni sposób. Korzystnym sposobem podawania jest stosowanie urządzenia rozpylającego. Urządzenia rozpylające mogą służyć do podawania dawki pojedynczej (jednostkowej) lub stanowić układy do wielokrotnego dawkowania, na przykład, obejmujące pojemnik, pompkę i zawór i są dostępne z wielu różnych źródeł handlowych, w tym Pfeiffer, Valois, Bespak i Becton-Dickinson. Elektrostatyczne urządzenia rozpylające, takie jak opisane w patencie US 5,655,517, są również odpowiednie do podawania donosowego kompozycji według niniejszego wynalazku.

Odnośnie urządzenia rozpylającego, typowa objętość cieczy uwalnianej przy jednokrotnym uruchomieniu rozpylacza jest w zakresie od 0,01 do 0,15 ml. Typowy reżim dawkowania produktu do rozpylania do nosa jest w zakresie od jednego wtryśnięcia do pojedynczego nozdrza do dwóch wtryśnięć do każdego nozdrza.

Korzystna dawka fentanylu lub jednej z jego soli wynosi od 0,01 do 5,0 mg (10 do 5000 ąg), bardziej korzystnie od 0,015 do 4,0 mg (15 do 4000 ąg), a najbardziej korzystnie od 0,02 do 3,0 mg (20 do 3000 ąg).

Sposób według wynalazku obejmuje mieszanie składników kompozycji w wodzie. Może być stosowana woda oczyszczana, taka jak woda do iniekcji.

Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane do leczenia, prowadzenia chorego lub zapobiegania zarówno bólowi ostremu jak i przewlekłemu u zwierząt, w tym u ludzi. Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane do leczenia, prowadzenia chorego lub zapobiegania bólowi w wielu różnych stanach bólowych, takich jak związane z ranami i urazami w wypadkach, w chorobach terminalnych, zwłaszcza bólowi przełomowemu i pooperacyjnemu.

Niniejszy wynalazek dotyczy również zastosowania farmaceutycznie dopuszczalnej substancji pomocniczej, którą jest 1 do 40 mg/ml pektyny o stopniu estryfikacji (wartość DE) mniejszym niż 30% do wytwarzania leku do dostarczania donosowego od 0,1 do 16 mg/ml fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (w przeliczeniu na zasadę fentanylu) potrzebującemu jej pacjentowi, przy czym lek jest zasadniczo wolny od jonów metali dwuwartościowych i jest przystosowany do zapewnienia najwyższego stężenia fentanylu w osoczu (Cmax) wynoszącego od 30 do 70% osiąganego przy użyciu zwykłego roztworu wodnego fenantylu podawanego donosowo o identycznej dawce fentanylu.

Korzystnie lek jest przeznaczony do donosowego podawania od 0,2 do 16 mg/ml fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (w przeliczeniu na zasadę fentanylu).

Korzystnie pektyna ma wartość DE od 7 do 30%, korzystniej od 10 do 25%.

Korzystnie substancja pomocnicza jest stosowana do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania ostremu lub przewlekłemu bólowi.

W szczególności, zastosowanie według wynalazku można wykorzystać do wytwarzania leku do donosowego dostarczania fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli potrzebującemu tego osobnikowi, takiemu jak człowiek, odpowiedniego do leczenia, prowadzenia chorego lub zapobiegania bólowi ostremu lub przewlekłemu, który to lek jest zasadniczo wolny od jonów metali dwuwartościowych i przystosowany do zapewnienia piku stężenia fentanylu w osoczu (Cmax) wynoszącego od 30 do 70% osiąganego przy użyciu zwykłego roztworu wodnego fentanylu podawanego donosowo o takiej samej dawce fentanylu.

Na rysunkach:

Na fig. 1 przedstawiono profile średnich stężeń fentanylu w osoczu po podaniu owcy roztworu fentanylu zawierającego chitozan i roztworu fentanylu nie zawierającego chitozanu, otrzymanego w przykładzie 7.

PL 212 950 B1

Na fig. 2 przedstawiono profile średnich osoczu dla trzech formulacji donosowych i otrzymanej w przykładzie 8.

Wynalazek ilustrują następujące, nie stanowiące jego ograniczenia, przykłady.

P r z y k ł a d 1

Roztwór zawierający 1,57 mg/ml cytrynianu fentanylu (równoważnik 1 mg/ml zasady fentanylu) i 10 mg/ml pektyny g pektyny (Slendid 100, CP Kelco, Dania) rozpuszczono, mieszając w 180 ml wody. Do roztworu pektyny dodano 1 ml alkoholu fenyloetylowego (R.C.Treat, Wlk. Bryt.) i 40 mg hydroksybenzoesanu propylu (Nipa Laboratories, Wlk. Bryt.), jako substancje konserwujące. W roztworze pektyny rozpuszczono 314 mg cytrynianu fentanylu (MacFarlan Smith, Edynburg, Wlk. Bryt.) i 8,3 g mannitolu (Sigma, Poole, Wlk. Bryt.), roztwór przeniesiono do kolby miarowej o pojemności 200 ml i uzupełniono wodą do odpowiedniej objętości. pH roztworu wynosiło 4,2, a osmolalność 0,33 Osmol/kg.

P r z y k ł a d 2

Roztwór zawierający 1,57 mg/ml cytrynianu fentanylu i 20 mg/ml pektyny g pektyny (Slendid 100) rozpuszczono, mieszając w 180 ml wody. Do roztworu pektyny dodano 1 ml alkoholu fenyloetylowego i 40 mg hydroksybenoesanu propylu. W roztworze pektyny rozpuszczono 314 mg cytrynianu fentanylu i 8,3 g mannitolu, roztwór przeniesiono do kolby miarowej o pojemności 200 ml i uzupełniono do odpowiedniej objętości wodą.

ml roztworu przeniesiono do 5 ml butelki szklanej. Do butelki przymocowano pompkę rozpylającą Valois VP7 (pojemność 0,1 ml) z zaworem (Valois, Francja). Pompkę sprawdzono przed użyciem przez kilkakrotne jej użycie. Po sprawdzeniu przed użyciem urządzenie po naciśnięciu zaworu dostarczało 0,1 ml rozpylonej cieczy zawierającej 0,157 mg cytrynianu fentanylu (równoważne 0,1 mg zasady fentanylu).

P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 3

Roztwór zawierający 1,57 mg/ml cytrynianu fentanylu, 100 mg/ml poloxameru 188 i 5 mg/ml glutaminianu chitozanu

Roztwór zawierający 15 mg/ml chlorku benzalkoniowego przygotowano odważając 300 mg 50% wodnego roztworu chlorku benzalkoniowego (Albright & Wilson, Wlk. Brytania) do kolby miarowej o pojemności 10 ml, dyspergując go w około 8 ml wody, a następnie uzupełniając roztwór wodą do objętości 10 ml.

Do zlewki zawierającej 25 g Poloxameru 188 dodano 2,5 ml roztworu chlorku benzalkoniowego 15 mg/ml i 200 ml wody. Zlewkę umieszczono w łaźni lodowej i zawartość mieszano do rozpuszczenia Poloxameru. Z roztworem Poloxameru zmieszano 1,25 g glutaminianu chitozanu (Protasan UPG213, Pronova, Norwegia) i 11,25 g mannitolu. 393 mg cytrynianu fentanylu rozpuszczono w około 10 ml wody i dodano do roztworu Poloxameru. Roztwór przeniesiono do kolby miarowej o pojemności 250 ml i uzupełniono wodą do odpowiedniej objętości.

pH roztworu wynosiło 3,3, a osmolalność 0,56 Osmol/kg.

Próbkami po 0,123 ml roztworu końcowego napełniano szklane fiolki rozpylacza do nosa z dawką jednokrotną (Unitdose System, Pfeiffer, Niemcy). Fiolkę uszczelniano gumowym zamknięciem i zamontowano w urządzeniu. Po naciśnięciu zaworu urządzenie uwalniało 0,1 ml rozpylonej cieczy zawierającej dawkę 0,157 mg cytrynianu fentanylu (równoważne 0,1 mg zasady fentanylu).

P r z y k ł a d 4

Roztwór zawierający 6,28 mg/ml cytrynianu fentanylu (równoważnik 4 mg/ml zasady fentanylu) i 10 mg/ml pektyny

2,5 g pektyny (Slendid 100) rozpuszczono, mieszając, w 200 ml wody. Do roztworu pektyny dodano 1,25 ml alkoholu fenyloetylowego i 50 mg hydroksybenzoesanu propylu. W roztworze pektyny rozpuszczono 1,58 mg cytrynianu fentanylu i 9 g mannitolu, roztwór przeniesiono do kolby miarowej o pojemności 250 ml i uzupełniono do odpowiedniej objętości wodą. pH roztworu wynosiło 3,8, a osmolarność 0,30 Osmol/kg.

Próbkami po 0,123 ml końcowego roztworu napełniano szklane fiolki rozpylacza do nosa z dawką jednokrotną (Unitdose System, Pfeiffer, Niemcy). Fiolkę uszczelniano gumowym zamknięciem i zamontowano w urządzeniu. Po naciśnięciu zaworu urządzenie uwalniało 0,1 ml rozpylonej cieczy zawierającej dawkę 0,628 mg cytrynianu fentanylu (równoważne 0,4 mg zasady fentanylu).

P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 5

Wytworzenie roztworu zawierającego 1,57 mg/ml cytrynianu fentanylu

PL 212 950 B1

78,5 mg cytrynianu fentanylu rozpuszczono w 40 ml wody. 0,5 ml roztworu 15 mg/ml chlorku benzalkoniowego i 2,4 g mannitolu dodano do roztworu fentanylu, który mieszano do rozpuszczenia wszystkich składników. Roztwór przeniesiono do kolby miarowej o pojemności 50 ml i uzupełniono wodą do odpowiedniej objętości.

P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 6

Wytworzenie roztworu zawierającego 1,57 mg/ml cytrynianu fentanylu i 5 mg/ml glutaminianu chitozanu

250 mg glutaminianu chitozanu rozpuszczono w 40 ml wody. Do roztworu chitozanu dodano 0,5 ml roztworu chlorku benzalkoniowego 15 mg/ml, 78,5 mg cytrynianu fentanylu i 2,4 g mannitolu i mieszano do rozpuszczenia wszystkich składników. Roztwór przeniesiono do kolby miarowej o pojemności 50 ml i uzupełniono wodą do objętości 50 ml.

P r z y k ł a d 7

Badania farmakokinetyczne na owcach donosowych formulacji fentanylu

Roztwory przygotowane w przykładach referencyjnych 5 i 6 podawano donosowo owcom. Wykorzystano grupę 8 zwierząt, każde o wadze około 60 kg. Dawki podawano zgodnie z planem randomizowanych badań krzyżowych, a każde zwierzę otrzymało donosowo 0,3 ml każdego z badanych roztworów (równoważne 0,3 mg zasady fentanylu). Dawki donosowe podawano za pomocą rozpylacza, przy czym objętość dawki była podzielona równo między oba nozdrza.

Pobierano próbki krwi i oddzielano osocze. Próbki osocza oznaczano metodą LC-MS-MS na zawartość fentanylu.

Krzywe „średnie stężenie w osoczu-czas dla badanych roztworów do dwóch nozdrzy przedstawiono na fig. 1. Krzywe były zasadniczo identyczne i wskazywały, że fentanyl został szybko wchłonięty zarówno przy braku jak i w obecności chitozanu.

P r z y k ł a d 8

Badania farmakokinetyczne donosowych i doustnych przezśluzówkowych formulacji fentanylu na ochotnikach ludziach

W celu oceny zachowania farmakokinetycznego przeprowadzono badania kliniczne dla trzech donosowych formulacji fentanylu i prześluzówkowej formulacji preparatu w postaci pastylek do ssania (Actiq®, Elan Pharmaceuticals, Wlk. Bryt.).

Formulacje donosowe wytworzono zgodnie z opisem w przykładzie 1 i przykładach referencyjnych 3 i 6 powyżej.

Badanie stanowiła randomizowana czterotorowa próba krzyżowa w grupach po 18 zdrowych dorosłych ochotników. Dawki donosowe podawano przy użyciu rozpylaczy Pfeiffer Unitdose. Każdy osobnik otrzymywał jednokrotne wtryśnięcie do nozdrza, zapewniające dawkę fentanylu 0,1 mg. Dawkę Actique® stosowano w postaci pastylki do ssania zawierającej 200 μg (0,2 mg) fentanylu. Pastylkę do ssania podawano przez rozpuszczenie w ustach w czasie około 15 minut. Od osobników pobierano próbki krwi i analizowano na zawartość fentanylu, stosując oznaczenie metodą LC-MS-MS. Parametry farmakokinetyczne obliczano z danych dla osocza.

Krzywe „stężenie w osoczu-czas dla trzech formulacji donosowych i jednej formulacji przezśluzówkowej przedstawiono na fig. 2. Parametry farmakokinetyczne podsumowano w tabeli 1.

T a b e l a 1

Podsumowanie średnich parametrów farmakokinetycznych fentanylu

Formulacja	^T max (min.)	Cmax (pg/ml)	AUC (pg/mlgodzj	Dostępność biologiczna w stosunku do Actique®
Donosowy roztwór chitozanu	12	647	95747	166
Donosowy roztwór pektyny	21	337	87079	147
Donosowy roztwór Poloxameru i pektyny	18	442	82614	143
Actique® (doustny preparat przezśluzówkowy)	101	264	117840	(100)

PL 212 950 B1

Na podstawie wyników badań na owcach opisanych w przykładzie 7, farmakokinetykę roztworu chitozanu w badaniach na ochotnikach ludzkich można uznać za reprezentatywną dla zwykłego wodnego roztworu fentanylu. Formulacje donosowe zawierające pektynę i mieszaninę Poloxameru i chitozanu wykazały zdolność zmniejszania Cmax odpowiednio do wartości 52% i 68%, w porównaniu z roztworem donosowym chitozanu.

Claims

1. Kompozycja do donosowego podawania fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienna tym, że obejmuje roztwór wodny (i) 0,1 do 16 mg/ml fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (w przeliczeniu na wolną zasadę fentanylu)i (ii) od 1 do 40 mg/ml pektyny o stopniu estryfikacji (wartość DE) mniejszym niż 30%, przy założeniu, że kompozycja jest zasadniczo pozbawiona jonów metali dwuwartościowych;

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje od 0,2 do 16 mg/ml fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (w przeliczeniu na wolną zasadę fentanylu).

3. Kompozycja według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalną sól fentanylu.

4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalną solą fentanylu jest cytrynian fentanylu.

5. Kompozycja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że pektyna ma wartość DE od 5 do 30%.

6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że pektyna ma wartość DE od 7 do 30%.

7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że pektyna ma wartość DE od 10 do 25 %.

8. Kompozycja według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że stężenie pektyny wynosi od 2 do

30 mg/ml.

9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że stężenie pektyny wynosi od 5 do 25 mg/ml.

10. Kompozycja według zastrz. 1-9, znamienna tym, że przynajmniej w 99% pozbawiona jest jonów metali dwuwartościowych.

11. Kompozycja według zastrz. 1-10, znamienna tym, że jej osmolalność wynosi od 0,25 do 0,35 osmol/kg.

12. Kompozycja według zastrz. 1-11, znamienna tym, że ma pH od 3,4 do 5,0.

13. Kompozycja według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że zawiera roztwór wodny (i) 0,2 do 16 mg/ml fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (wyrażonej jako wolna zasada fentanylu) i (ii) 5 do 25 mg/ml pektyny o wartości DE od 7 do 30%; i ma pH od 3,4 do 5,0 i osmolalność od 0,25 do 0,35 osmol/kg.

14. Kompozycja według zastrz. 1-13, znamienna tym, że jest przystosowana do dostarczania do nosa w postaci kropli lub jako spray.

15. Kompozycja według zastrz. 1-14 do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu ostremu lub przewlekłemu bólowi.

16. Zastosowanie farmaceutycznie dopuszczalnej substancji pomocniczej, którą jest 1 do 40 mg/ml pektyny o stopniu estryfikacji (wartość DE) mniejszym niż 30% do wytwarzania leku do dostarczania donosowego od 0,1 do 16 mg/ml fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (w przeliczeniu na wolną zasadę fentanylu) potrzebującemu jej pacjentowi, przy czym lek jest zasadniczo wolny od jonów metali dwuwartościowych i jest przystosowany do zapewniania najwyższego stężenia fentanylu w osoczu (Cmax) wynoszącego od 30 do 70% osiąganego przy użyciu zwykłego roztworu wodnego fenantylu podawanego donosowo o identycznej dawce fentanylu.

17. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do dostarczania donosowego od 0,2 do 16 mg/ml fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (w przeliczeniu na wolną zasadę fentanylu).

PL 212 950 B1

18. Zastosowanie według zastrz. 16 lub 17, znamienne tym, że pektyna ma wartość DE od 7 do 30%.

19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że pektyna ma wartość DE od 10 do 25%.

20. Zastosowanie według zastrz. 16, 17, 18 lub 19 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania ostremu lub przewlekłemu bólowi.

21. Sposób wytwarzania kompozycji określonej w zastrz. 1 - 15, znamienny tym, że obejmuje mieszanie fentanylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z pektyną w wodzie.