NO336916B1 - Farmasøytisk blanding for intranasal administrering og anvendelse derav, samt en innretning for intranasal levering - Google Patents
Farmasøytisk blanding for intranasal administrering og anvendelse derav, samt en innretning for intranasal levering Download PDFInfo
- Publication number
- NO336916B1 NO336916B1 NO20063453A NO20063453A NO336916B1 NO 336916 B1 NO336916 B1 NO 336916B1 NO 20063453 A NO20063453 A NO 20063453A NO 20063453 A NO20063453 A NO 20063453A NO 336916 B1 NO336916 B1 NO 336916B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- midazolam
- mixture
- vol
- mixture according
- administration
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 157
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 claims abstract description 151
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 133
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 6
- PLYSCVSCYOQVRP-UHFFFAOYSA-N midazolam hydrochloride Chemical group Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F PLYSCVSCYOQVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002853 midazolam hydrochloride Drugs 0.000 claims description 6
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 claims description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000007726 management method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims description 5
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F XYGVIBXOJOOCFR-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- ABRFMCOREJRKEK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F ABRFMCOREJRKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004653 midazolam maleate Drugs 0.000 claims description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000036280 sedation Effects 0.000 abstract description 6
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract 1
- 238000012977 invasive surgical procedure Methods 0.000 abstract 1
- 238000007627 surgical diagnostic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 40
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 18
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 229940034688 midazolam injection Drugs 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 4
- 230000002867 ciliostatic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 2
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000011475 lollipops Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 210000005126 pseudostratified columnar epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 saccharin alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 210000005092 tracheal tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Det beskrives administrering av midazolam, særlig beskrives nye midazolamblandinger for intranasal administrering. Disse blandingene inneholder midazolam i en høy konsentrasjon på minst 35 mg/mL.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk blanding for intranasal administrering og anvendelse derav, samt en innretning for intranasal levering. Følgelig administreres benzodiazepiner, som f.eks. midazolam. Særlig tilveiebringer oppfinnelsen forbedrede midazolam-blandinger for intranasal administrering i en høy konsentrasjon.
Midazolam er et potent benzodiazepinderivat med sederende, anxiolytiske,
hypnotiske, amnetiske, antikonvulsive og muskelrelakserende farmakologiske egenskaper. På grunn av molekylets basisitet er det mulig å fremstille salter (f.eks. med saltsyre, maleinsyre og melkesyre) som er løselige i vann. Av disse saltene kan det dannes stabile vandige løsninger med en pH på 3,5, for intravenøs og intramuskulær injeksjon av midazolam (Smith et al., 1981; Gerecke, 1983;
Persson et al, 1988). Etter administrering ved injeksjon, kjennetegnes midazolam ved en hurtig virkningsinntreden så vel som kort virkningsvarighet på grunn av dets hurtige metabolske inaktivering av leverenzymer. Midazolam er omtrent to ganger så potent som det klassiske benzodiazepinet, diazepam (Randell & Kyttå, 1998).
For medikamentadministrering generelt er antagelig den perorale administrering den mest populære. Denne administrasjonsmåte er imidlertid ikke egnet for midazolam, idet peroralt avlevert midazolam sterkt nedbrytes ved første-passasje metabolisme og også har vist seg å være et substrat for IDET (intestinal drug efflux transporter) (Allonen et al., 1981; Crevoisier et al., 1983; Tolle-Sander et al., 2003). Den perorale absorpsjon av midazolam er derfor relativt liten og variabel, med absolutt biotilgjengelighet varierende fra knapt 15 til 27% hos barn (Payne et al., 1989) og fra 31 til 72% hos friske voksne (Allonen et al., 1981; Heizmann et al., 1983).
Andre ulemper assosiert med peroral administrering av midazolam, er den langsomme virkningsinntreden og de observerte lave maksimalkonsentrasjoner i plasma. Disse ulempene observeres også når midazolam administreres rektalt (Saint-Maurice et al., 1986; Malinovsky et al., 1993, 1995).
Hurtig inntreden av den terapeutiske virkning av midazolam kan oppnås ved intravenøs og intramuskulær injeksjon (Taylor et al., 1986; Burstein et al., 1997; Uygur-Bayramicli et al., 2002). Denne administrasjonsmåte har imidlertid en rekke åpenbare ulemper som gjør den lite attraktiv. For eksempel er injeksjoner smerte-fulle og ikke alltid godt akseptert av pasientene, særlig ikke av mindre barn.
På bakgrunn av dette er intranasal avlevering av midazolam en meget attraktiv alternativ administrasjonsmåte.
Intranasal medikamentadministrering er smertefri, resulterer i hurtig medikamentabsorpsjon og omgår hepatisk første-passasje metabolisme. En ytterligere fordel er bekvemmeligheten ved administrering, hvilket fører til bedre pasientetterlevelse. Slimhinnen i nesen er konstruert av et sterkt vaskularisert vev dekket med et pseudo-lagdelt søyleepitel med tallrike mikrovilli. Den har en betydelig høyere permeabilitet enn andre slimhinner, inklusivt sublingvalområdet, forskjellige områder av gastrointestinaltrakten og bukkalslimhinnen. Dessuten resulterer nasal midazolamadministrering i farmakokinetiske og farmakodynamiske profiler som er svært lik de som ses etter intravenøse injeksjoner (Walbergh et al., 1991; Bjorkman et al., 1997; Burstein et al., 1997).
Det er rapportert en rekke studier som demonstrerer de fordelaktige effekter ved intranasal administrering av midazolam til pasienter, både barn og voksne. Ved administrering på denne måte synes midazolam å ha en hurtig inntredende virkning (Ca. 10 minutter) og en relativt kort virkningsvarighet (30 til 60 minutter).
Nasal midazolam i doser på 0,2 mg/kg har vist seg å ha en sederende og anxiolytisk effekt hos barn som er gjenstand for forskjellige diagnostiske og mindre kirurgiske inngrep, og ingen av barna hadde kliniske tegn på respiratorisk depresjon, bradykardi eller andre bivirkninger (Wilton et al., 1988; Karl et al., 1992; Davis et al., 1995). Sammenlignbare kliniske resultater for nasal midazolam i doser på 0,3 og 0,4 mg/kg har også vært publisert (Theroux et al., 1993; Malinovsky et al., 1995; Kogan et al., 2002). Ingen ytterligere fordel er funnet for midazolamdosen på 0,2 mg/kg sammenlignet med den lavere dose på 0,2 mg/kg (Wilton et al., 1988; Davis et al., 1995).
Nasal midazolam (0,2 mg/kg) undertrykker også akuttanfall og forbedrer EEG-bakgrunnen hos epileptiske barn (0'Regan et al., 1996; Lahat et al., 1998, 2000). Som uttrykt av 0'Regan et al., (1996): "The EEG technicians welcomed the intranasal administration of benzodazepines. Their time was no longer wasted in waiting for medical staff to achieve satisfactory intravenous access for the drugs. Often there is a difficulty in siting a butterfly needle or cannula, causing the child to cry, become very restless, or to pull the leads off". Dessuten har Lahat et al.
(2002) konkludert med at intranasal midazolam burde stilles til rådighet ikke bare i helsesentre, men, med passende bruksanvisninger, for foreldre til barn ved feberanfall hjemme.
Til voksne pasienter som gjennomgår gastrointestinal endoskopi benyttes intranasal administrering av midazolam (0,1 mg/kg) for induksjon av sedering, og den nasale administrering har vist seg å bevirke færre bivirkninger enn intravenøs injeksjon (Uygur-Bayramicli et al., 2002). Nasal midazolam er også effektiv ved kortvarig håndtering av anfall hos ungdommer og voksne pasienter med alvorlig epilepsi (Scheepers et al., 2000). I denne kliniske studien var de anvendte midazolamdoseringer 5 og 10 mg til pasienter med en vekt på henholdsvis mindre enn 50 kg og mer enn 50 kg. Case-rapporter har også vist den sederende effekt av midazolam (0,25 mg/kg) hos en voksen pasient med en forstyrrelse med anfall (Cheng, 1993) og den anfallsterminerende aktivitet av nasal midazolam (dose på 4 mg) hos en voksen epileptisk kvinne (Kendall et al., 1997).
Selv om de ovenfor omtalte studier har vist effektiviteten av nasalt administrert midazolam, skal det bemerkes at det i alle de ovennevnte kliniske studier ble benyttet kommersielt tilgjengelige injeksjonsløsninger som inneholder midazolam i konsentrasjoner på 5 mg/mL (Dormicum®, Hoffmann-La Roche, Sveits). Anvendelsen av løsninger med denne midazolamkonsentrasjon fordrer at meget store væskevolumer, varierende fra 1 ml_ hos barn til endog 4-5 ml_ hos voksne, tilføres intranasalt.
Når slike store væskevolumer administreres intranasalt vil en stor del av volumet dryppe ut av nesen og/eller bli svelget, hvilket i beste fall resulterer i at en del av dosen administreres peroralt snarere enn nasalt. Denne perorale midazolamabsorpsjon er klart vist av Burstein et al., (1997). Som omtalt ovenfor vil det peroralt administrerte midazolam ha en vesentlig redusert terapeutisk effekt sammenlignet med det intranasalt administrerte midazolam.
Den nasale administrering av slike store løsningsvolumer medfører også enrekke ubehagelige bivirkninger som pasientene iblant opplever, inklusivt tåreflod, følelse av svie, irritasjon i nese og svelg og generelt ubehag (Lugo et al., 1993; Burstein et al., 1997; Kogan 2002). Dessuten kan det inntre behandlingssvikt som følge av utilstrekkelig teknikk for avlevering av ufysiologisk store volumer av midazolamløsningen (Scheepers et al., 2000).
Et ytterligere problem er helt klart tapet av en stor andel av blandingen og av midazolamet, som fører til ujevne og uforutsigbare mengder av det midazolam som absorberes.
Det er derfor klart at anvendelsen av kommersielt tilgjengelige midazolam-injeksjonsløsninger for intranasal midazolamadministrering er ineffektive og ubehagelige for pasientene, som følge av de store volumene som nødvendigvis påføres. Dette kan føre til redusert nasal biotilgjengelighet og ineffektive maksimalkonsentrasjoner av midazolam i plasma og derfor til en utilstrekkelig terapeutisk effektivitet.
For effektiv og behagelig nasal medikamentavlevering er volumer på
Ca. 200 uL (100 uL i hvert nesebor) normalt det maksimale som bør administreres til en pasient. Dette innebærer at det er et sterkt behov for nasale formuleringer med sterkt økte midazolamkonsentrasjoner i forhold til midazolaminjeksjonsløsningene.
Noen få nasale midazolamformuleringer har vært utviklet for å prøve å redusere det totale væskevolum som avleveres intranasalt til pasientene. Disse formuleringene er beskrevet i detalj nedenfor i Tabell 1.
Midazolamformuleringen benyttet i henhold til Lui et al., (1991) er en sur løsning av midazolamhydroklorid (11,1 mg/mL) og 1,5% methocel som et viskositetsforbedrende middel. Det fremstilles ved frysetørking av de kommersielt tilgjengelige midazolaminjeksjonsløsningene. Det tørkede produkt løses i vann og blandes med det riktige volum av en 7,5% vandig methocel-løsning.
Formuleringen er blitt testet på midazolamabsorpsjon hos hunder, og ikke til mennesker. Nasal administrering av et totalt volum på 200 uL av denne formuleringen vil imidlertid ikke føre til terapeutisk effektive plasmanivåer av midazolam hos mennesker, fordi midazolamkonsentrasjonen i denne formuleringen er altfor lav.
Nasalformuleringen benyttet av Loftsson et al., (2001) omfatter midazolam-hydroklorid (17 mg/mL) med 14% sulfobutyleter-p-cyklodekstrin-natriumsalt (SBEpCD; Captisol®) som solubiliserende middel i en sur løsning ved pH 4,3. Nærværet av 0,1% hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) har en ytterligere solubiliserende effekt. Denne formulering inneholder også 0,02% benzalkoniumklorid og 0,1% EDTA som konserveringsmidler.
Akutt intranasal administrering av denne midazolamformulering til friske forsøkspersoner (100-160 uL i hvert nesebor) er forbundet med mild til moderat forbigående irritasjon av neseslimhinnen (Gudmundsdottir et al., 2001).
En ytterligere ulempe assosiert med denne formulering er at konserverings-middelblandingen av 0,02% benzalkoniumklorid/0, 1 % EDTA inhiberer cilienes bevegelse in vitro og klassifiseres som ciliostatisk (Merkus et al., 2001). Anvendelsen av den høye Captisol® konsentrasjon (14%) som fordres for solubilisere midazolam vii også føre til en sterk ciliostatisk effekt.
Det er kjent at cilienes bankende bevegelse er hovedfaktoren ved normal funksjon av den nasale mukociliare clearance, som er en meget viktig forsvars-mekanisme for respirasjonstrakten (Marttin et al., 1998). Nasal administrering av midazolamformuleringen til Loftsson et al. (2001) kan derfor forventes å forstyrre pasientenes mukocilare clearance. Enda viktigere er det at midazolamkonsentrasjonen av denne nasalformuleringen er for lav til at medikamentet gir adekvat terapeutisk effekt.
Den intranasale midazolamformulering benyttet av Knoester et al. (2002a, 2002) og Tenk et al. (2003) består av midazolam-hydroklorid (30,9 mg/mL) i en blanding av 25 vol% propylenglykol og vann (pH 4). Den inneholder også 1 vol% benzylalkohol som konserveringsmiddel. En dose på 5 mg midazolambase avleveres av to dusjer på 90 uL, og for en dose på 10 mg midazolambase fordres fire dusjer å 90 uL (som gir en totaldose på 360 uL).
Anvendelsen av denne formulering til intranasal midazolamadministrering til friske forsøkspersoner og til epilepsipasienter, hvor det gis en dose på 5 mg eller 10 mg (90-180 uL i hvert nesebor), forårsaker nasal irritasjon, tårestrøm og irritasjon av svelget til nesten alle individer, og dessuten en bitter smak (Knoester et al. 2002; Tenk et al. 2003). I in vitro forsøk med vev med cilier, har denne midazolamformulering vist seg å være ciliostatisk, antagelig som følge av særlig, nærværet av 25% propylenglykol og 1 % benzylalkohol (Merkus et al. 2001). Det er fra disse studiene klart at volumet av formuleringen benyttet til å administrere en dose på 5 og 10 mg via nesen, er meget stort (to og fire nesespray), og dette er antagelig årsaken til mange av disse uheldige bivirkningene. Disse uheldige virkningene har kunnet hindre anvendelsen av denne formulering i klinisk praksis. I betraktning av det ovenfor anførte er det klart at det er behov for en midazolamformulering som spesifikt er formulert for intranasal administrering, for unngå alle de forskjellige ulempene som er forbundet med de kjente formuleringene som administreres intranasalt. Det er derfor et mål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en formulering med tilstrekkelig høy midazolarnkonsentrasjon til at passende doser av midazolam effektivt og behagelig kan administreres intranasalt i et lite volum. Formuleringen bør også bevirke så lite irritasjon som mulig og ha høyest mulig biotilgjengelighet. Endelig bør formuleringen ha en lignende eller redusert ciliostatisk effekt i in vitro forsøk, sammenlignet med de kjente nasalformuleringene.
I henhold til et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en farmasøytisk blanding, hvor blandingen er en løsning som omfatter midazolam i en konsentrasjon på minst 35 mg/mL (basert på den frie baseform av midazolam) og et solubiliseringsmiddel. Blandingen kan inneholde midazolam enten i form av dets frie base eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Blandingene i henhold til foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis egnet for intranasal administrering.
Følgelig omfatter foreliggende oppfinnelse farmasøytisk blanding for intranasal administrering, idet blandingen er en vandig løsning omfattende midazolam i en konsentrasjon på minst 35 mg/mL og et solubiliseringsmiddel valgt fra propylenglykol, glycerol, polyetylenglykol, povidon, etanol og kombinasjoner derav, hvor pH til blandingen er minst 2,5 og mindre enn 4.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er konsentrasjonen av midazolam minst 40 mg/mL eller minst 50 mg/mL. Midazohamkonsentrasjonen kan også være mindre enn 100 mg/mL, mindre enn 75 mg/mL eller mindre enn 60 mg/mL. I en foretrukket utførelsesform er midazoiamkonsentrasjonen 35-75 mg/mL.
Blandingen kan være en vandig løsning. Det er overraskende at løsninger med så høye midazolamkonsentrasjoner som inkluderer vann, kan dannes, idet det er godt dokumentert at midazolam bare er svakt løselig i vann.
Når imidlertid problemene assosiert med dannelsen av en vandig løsning av en høy konsentrasjon av midazolam er overvunnet, har løsningen en rekke overraskende fordeler.
I henhold til foreliggende oppfinnelse løses problemet med liten løselighet av midazolam i vann ved å inkludere et solubiliseringsmiddel i løsningen. Særlig effektive solubiliseringsmidler er propylenglykol, glycerol, polyetylenglykol, povidon og etanol, eller kombinasjoner derav. Inklusjonen av solubiliseringsmidler muliggjør ikke bare dannelsen av en vandig midazolamløsning, men tillater også at løsningen kan ha en høy midazolamkonsentrasjon. De foretrukne solubiliserings-midler for inkludering i blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse omtales mer detaljert nedenfor.
Det er således klart at det måtte løses betydelige formuleringshindere for å komme frem til den høye konsentrasjon av midazolamløsninger ifølge foreliggende oppfinnelse. Særlig har det vært motforestillinger mot å inkludere vann r en høy-konsentrert midazolamløsning.
Tidligere beskrivelser omtaler ikke midazolamformuleringer som har så høye midazolamkonsentrasjoner. Grunnen til dette er at den begrensede løselighet av midazolam betydde at konsentrasjoner på opp til ca. 30 mg/mL var det maksimalt mulige (se Tabell 1). Dette er imidlertid ikke tilfelle, spesielt når propylenglykol alene benyttes som solubiliseringsmidlet, eller propylenglykol i kombinasjon med glycerol og eventuelt en eller flere av polyetylenglykol, povidon og etanol benyttes. Det ble tidligere også antatt at formuleringene for nasal administrering burde ha en pH på ikke mindre enn ca. 4, da intranasal administrering av en formulering med lavere pH ble antatt å være for ubehagelig som følge av irritasjon. Forutinntattheten har ført til administrering av store volumer intranasalt, hvilket har ført til de ovenfor omtalte problemer.
I motsetning til fagmannens vanlige oppfatning, er den nasale administrering av formuleringer som har en lavere pH enn 4, ikke uakseptabel for pasienter. Enda viktigere er det at den lavere pH tillater at større mengder midazolam kan løses, noe som tillater fremstilling av en blanding med høyere midazolamkonsentrasjoner, som i sin tur gjør det mulig å administrere mindre formuleringsvolumer.
Den høye midazolamkonsentrasjon har en rekke overraskende fordeler. For det første betyr det, som omtalt ovenfor, at mindre av løsningen kan administreres for å oppnå en ønsket terapeutisk effekt. Dette reduserer sløsingen som følge av at varierende mengder av blandingen svelges eller drypper ut av nesen, slik at mer av det administrerte midazolam absorberes riktig og har den ønskede terapeutiske effekt. Dette reduserer også den ubehagelige smak og irritasjon som ledsager svelging av den nasale blandingen. Den øker også doseringsjevnheten og forutsigbarheten. Dette igjen gjør det mulig å oppnå en spesifikk terapeutisk effekt, siden de plasmanivåer som oppnås etter intranasal administrering vil være forutsigbare og kontrollerbare. Som omtalt nedenfor resulterer ulike plasmanivåer av midazolam i ulike terapeutiske effekter på pasienten. De midazolamblandinger for intranasal administrering som tidligere er beskrevet resulterer ikke i jevne eller forutsigbare plasmanivåer og tillater således ikke nøyaktig dosering for å oppnå en spesifikk terapeutisk effekt.
Den høye midazolamkonsentrasjon betyr også at enkelte terapeutiske effekter som tidligere var vanskelig eller umulig å oppnå ved bruk av kjente midazolam blandinger, nå lett kan oppnås. Dersom man kan administrere kun 50-100 uL per nesebor i stedet for 2, 4 eller endog 10 ganger dette volum per nesebor, vii dette opplagt være gunstig, spesielt dersom pasienten er nervøs eller er et gråtende barn eller lignende.Blandingen kan tilveiebringe en terapeutisk effektiv dose av midazolam i et totalvolum på opptil 200 uL.
Fortrinnsvis gir blandingen en terapeutisk effektiv dose av midazolam i et volum på opptil ca. 100 uL, hvor det er mulig å administrere denne dose til hvert nesebor.
En annen fordel forbundet med a administrere et mindre volum av blandingen intranasalt, er at det resulterer i et mindre avsetningsområde i nesen.
Denne lokaliserte administrering i nesen betyr at eventuell forbigående irritasjon også vil være lokalisert og begrenset til et lite område i nesen og svelget. Også dette reduserer det ubehag pasienten opplever.
Den høye midazolamkonsentrasjon har dessuten også vist seg å forbedre diffusjon av virkestoffet gjennom neseepitelet, hvilket resulterer i hurtigere absorpsjon sammenlignet med den som observeres med løsninger som har lavere midazoiamkonsentrasjoner. Dette betyr ikke bare en hurtigere inntreden av den terapeutiske effekt, men også en reduksjon i det tidsrom som virkestoffet er i kontakt med neseepitelet. Dette vil også redusere pasientens ubehag, idet midazolam selv er en irritant. Dessuten vil mindre av midazolamformuleringen nå svelget, og det er således mindre sjanse for irritasjon gjennom formulerings-ingrediensene og for a oppleve den bitre smaken av midazolam.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er midazolamet som inngår i blandingen, et salt av midazolam, så som midazolam-hydroklorid, midazolammaleat eller midazolam-laktat. Fortrinnsvis omfatter blandingen midazolam-hydroklorid.
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter solubiliserings-midlet propylenglykol. Propylenglykol er et godt solubiliseringsmiddel for midazolam, spesielt når midazolam skal formuleres som en vandig løsning. I tillegg til propylenglykol kan solubiliseringsmidlet ytterligere omfatte en eller flere av følgende: glycerol, polyetylenglykol, povidon og etanol.
I en alternativ utførelsesform av oppfinnelsen omfatter solubiliseringsmidlet glycerol, et annet godt solubiliseringsmiddel for midazolam når det skal dannes en vandig løsning. I tillegg til glycerol kan solubiliseringsmidlet ytterligere omfatte en eller flere av følgende: propylenglykol, polyetylenglykol, povidon og etanol.
Blandingen kan være en løsning av midazolam som omfatter 90-10%, 80-20%, 70-30%, 60-40% eller 40-50% (vol/vol) solubiliseringsmiddel, fortrinnsvis propylenglykol. Blandingen kan også omfatte fortrinnsvis 10-90%, 20-80%, 30-70%, 40-60% eller 50-60% (vol/vol) vann. Videre kan blandingen omfatte 40-75 mg/mL midazolam. En blanding som omfatter 40-50 vol% propylenglykol og 50-60 vol% vann anses være særlig fordelaktig.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre følgelig en blanding ifølge krav 11, idet den omfatter:
midazolam i en konsentrasjon på 40-75 mg/ML,
40-50% (vol/vol) propylenglykol, og
50-60% (vol/vol) vann,
hvor pH er justert til 2,5-4.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre følgelig en blanding ifølge krav 11, idet den består av
midazolam i en konsentrasjon på 40-75 mg/mL,
40-50% (vol/vol) propylenglykol, og
50-60% (vol/vol) vann,
og eventuelt en farmasøytisk akseptabel syre eller base i en mengde som er tilstrekkelig for å justere pH til 2,5-4.
Blandingen kan inneholde en kombinasjon av propylenglykol og glycerol. Glycerol har en søt smak, og i tillegg til å virke som et utmerket solubiliseringsmiddel tjener det også til å maskere smaken av midazolam dersom noe av løsningen skulle gå ned gjennom baksiden av pasientens svelg.
Propylenglykol og glycerol har ytterligere fordeler. Blandinger som omfatter solubiliseringsmidler inneholdende propylenglykol (>15 vol%) og/eller glycerol (>20 vol%) trenger ikke å omfatte et konserveringsmiddel, siden det er kjent fra litteraturen at disse konsentrasjonene av glycerol og propylenglykol virker som antimikrobielle konserveringsmidler (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. utg., The Pharmaceutical Press, London, 2000).
Propylenglykol, glycerol, polyetylenglykol og povidon er også attraktive solubiliseringsmidler for bruk i en nasal løsning, fordi de ikke har noen sterk uheldig virkning på ciliebevegelse. I in vitro forsøk ble, i henhold til en tidligere publisert metode (Merkus et al., 2001) effekten av fire forskjellige solubiliserings-midler [25% propylenglykol, 15% glycerol, 25% polyetylenglykol 400 og 5% povidon] oppløst i en Locke-Ringerløsning, på cilienes bankefrekvens (CBF) i vev med cilier tatt fra trakeavev fra hønseembryo, målt. Alle forbindelsene viste en nedgang i CBF etter 15 minutter. Etter rensing med Locke-Ringerløsning syntes imidlertid effekten på CBF å være fullstendig reversert innen 20 minutter.
Solubiliseringsmidlene benyttet i blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse bør forårsake så lite irritasjon som mulig, og fortrinnsvis ingen irritasjon I det hele tatt, når de administreres in vivo. Selv om forbigående og mild irritasjon kan tolereres av pasienter, bør dette holdes på et minimum for å unngå unødvendig ubehag.
De foretrukne solubiliseringsmidlene benyttet i henhold til foreliggende oppfinnelse og som er omtalt ovenfor, vil ikke forårsake unødvendig irritasjon etter intranasal administrering.
På tross av reduksjonen i mengden svelget blanding som oppnås ved å benytte blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse, er det likevel mulig at en meget liten del av midazolamdosen vil nå svelget, hvilket kan føre til en bitter smak. I henhold til en annen utførelsesform av oppfinnelsen inkluderes derfor ett eller flere søtningsmidler i blandingen for å maskere den bitre smaken av midazolam. I henhold til denne utførelsesform kan formuleringen omfatte midazolam I en konsentrasjon på minst 35 mglmL, et soiubiliseringsmiddel og et søtningsmiddel.
Egnede søtningsmidler for inklusjon I blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse er sakkarin og sakkarin-alkalisalter (som kan inkluderes i en mengde på Ca. 0,1-5% (vekt/vol), aspartam (som kan inkluderes i en mengde på Ca. 0,1-5% (vekt/vol), acesulfam K og cyklarnat.
Ytterligere komponenter som kan inkluderes i blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse er aromastoffer, konserveringsmidler, buffere, stabiliseringsmidler og pH-justerende midler, kjent fra den farmasøytiske litteratur (Martindale 33. utg., The Pharmaceutical Press, London 2002). I en foretrukket utførelsesform er blandingen fri for buffere.
Egnede aromamidler omfatter vanilje- (vanillin), mint-, bringebær-, appelsin-, sitron-, grapefrukt-, karamell-, kirsebærsmak og kombinasjoner av disse.
Egnede stabiliseringsmidler omfatter cyklodekstriner som beta-cyklodekstrin (som kan inngå i en mengde på ca. 1 %) og derivater av beta-cyklodekstrin (som kan inngå i en mengde på ca. 1-4%).
I en alternativ utførelsesform er blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse fri for ethvert konserveringsmiddel og/eller stabiliseringsmiddel. I en annen utførelsesform er blandingene fri for benzylalkohol.
Blandingene kan inneholde ytterligere et viskositetsforbedrende middel. Viskositetsforbedrende midler er velkjent for fagmannen ut fra den farmasøytiske litteratur, og vil omfatte midler som f.eks. cellulosederivater. Forbedring av viskositeten av løsningen kan forbedre avleveringen av midazolam. Viskositetsforbedrende midler som cellulose-derivater, kan også tjene til å øke stabiliteten av løsningene.
Den forbedrede absorpsjon av midazolam ved å benytte blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse betyr at blandingene ifølge oppfinnelsen kan være fri for absorpsjonsforbedrende midler.
Blandingens pH ligger fortrinnsvis innen området 2,5 til 7. i en utførelsesform er pH av blandingen mindre enn 4 og fortrinnsvis mer enn 2,5. Mer fore-trukket er pH av bland ingen mellom 3 og 4. Særlig foretrukket er pH ca. 3. På tross av at det har vært en generell forutinntatthet mot at blandinger for nasal administrering har en så lav pH-verdi, har det vist seg at det ikke er noen uheldige virkninger eller ulemper forbundet med en blanding som haren pH i dette området. Midazolam er mer løselig ved lav pH, hvilket gjør det lettere å formulere løsninger med høye midazolamkonsentrasjoner.
En farmasøytisk akseptabel syre kan tilsettes til løsningen for å justere pH.
Den frie midazolambase er relativt lipofil, med en fordelingskoeffisient mellom oktanol og fosfatbuffer (pH 7,5) på ca. 475. Vannløseligheten av midazolambasen ved nøytral pH er derfor for lav til å fremstille egnede midazolamformuleringer, og for dette formål må det derfor benyttes midazolam-salter (f.eks. hydroklorid). Ionisering av et medikament vil øke dets vannløselighet.
I sure løsninger er midazolam så vel som andre 1,4-benzodiazepiner kjent for å inngå reversibel og pH-avhengig ringåpning gjennom dannelse av aldehyd eller keton og et primært amin (Gerecke, 1983; Olivier et al., 2001; Loftsson et al., 2001). I de kommersielt tilgjengelige intravenøse løsningene av midazolam (5 mg/mL) med en pH på 3,3 til 3,5, består medikamentet av 80-85% av den lukkede ringform og 15-20% av den åpne ringform (Gerecke, 1983). I denne løsning anses den åpen ringform som et prodrug av midazolam, fordi ringen er fullstendig lukket når pH økes til 7,4.
Intranasal administrering av midazolam kjennetegnes ved hurtig midazolamabsorpsjon, som når maksimale plasmakonsentrasjoner i løpet av 5-15 minutter. Medikamentet elimineres deretter fra blodsirkulasjonen med halverings-tider varierende mellom 1 og 2,4 timer hos barn og friske voksne, hvilket er vesentlig forskjellig fra situasjonen etter intravenøs injeksjon av midazolam (Rey et al., 1991; Bjorkman et al., 1997; Burstein et al., 1997; Loftsson et al., 2001; Knoester et al., 2002; Tenk, 2003).
Ved anvendelse av de tilgjengelige midazolaminjeksjonsløsningene for intranasal midazolamavlevering til barn, friske forsøkspersoner og voksne kirurgi-pasienter, har midlere absolutt biotilgjengelighet på henholdsvis 50, 55 og 83% vært rapportert (Rey et al., 1991; Burstein et al., 1991; Bjorkman et al., 1997).
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av en blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 for fremstilling av et sedativ eller anxiolytisk middel, et medikament for administrering til pasienter som gjennomgår gastrointestinal endoskopi eller andre diagnostiske prosedyrer, et medikament for behandling av akutte epileptiske anfall eller feberanfall eller for den akutte håndteringen av anfall hos pasienter som lider av epilepsi, hvor nevnte middel eller medikament er for intranasal administrering. Idet nevnte middel eller medikament er for administrering i en dose på 50-100 uL per nesebor.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en innretning for intranasal levering, idet den omfatter blandingen ifølge et hvilket som helst av kravene 1-17. Eksempler på blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt nedenfor.
Eksempel I
Midazolam HCI tilsvarende 35-75 mg/mL midazolam (fri base) Propylenglykol q.s. (i en tilstrekkelig mengde til å solubilisere midazolam) Vann
Eventuelt kan en eller flere av følgende ytterligere komponenter tilsettes: polyetylenglykol, glycerol, povidon, etanol, søtningsmiddel, aromastoff, konserveringsmiddel, pH-justerende middel og stabiliserende midler.
Blandingen formuleres fortrinnsvis som en nesespray eller nesedråper eller
væske for barn og voksne, med et volum på 50-100 uL, for intranasal administrering.
Blandingen har en pH på mellom 2,5 og 7, fortrinnsvis mellom 3 og 4.
Eksempel 2
Midazolam HCI tilsvarende 35-75 mg/mL midazolam Propylenglykol 5-50 vol%
Glycerol 5-50 vol%
Polyetylenglykol 5-50 vol%
Povidon 1-20% (vekt/vol)
Vann
Blandingen formuleres som en nesespray eller nesedråper eller væske med et volum for barn og voksne på 50-100 uL.
Løsningens pH bør være mellom 2,5 og 7, fortrinnsvis mellom 3 og 4.
Eksempel 3
Midazolam HCI tilsvarende 35, 40, 45 eller 50 mg/mL midazolam Propylenglykol 15-30 vol%
Glycerol 15-30 vol%
Sakkarin-natrium 10-50 mg/mL
Vann
Volumet for intranasal administering er 50-100 uL.
Løsningens pH bør være mellom 2,5 og 7, fortrinnsvis mellom 3 og 4.
Eksempel 4
Midazolam HCI tilsvarende 35, 40, 45 eller 50 mg/mL midazolam Propylenglykol 20-50 vol% Povidon 1-10% (vekt/vol)
Vann
Volumet for nasal administrering er 50-100 uL.
Løsningens pH bør være mellom 2,5 og 7, fortrinnsvis mellom 3 og 4.
Eksempel 5
Midazolam HCI tilsvarende 50 g/mL midazolam
45 vol% propylenglykol
55 vol% vann
pH av denne løsningen er blitt justert til 3.
De intranasale midazolamløsningene i henhold til foreliggende oppfinnelse som gir pasienten en dose på 0,2 mg/kg kroppsvekt, er en interessant ny administrasjonsmåte.
Blandingen kan benyttes i følgende situasjoner:
1) som sederende og anxiolytiske midler for barn som er gjenstand for diagnostiske og kirurgiske inngrep; 2) som sederende og anxiolytiske midler for voksne som gjennomgår gastrointestinal endoskopi og andre diagnostiske prosedyrer; 3) som behandling ved akutte epilepsi- og feberanfall hos barn i helsesentre og hjemme; og 4) som akutt håndtering av anfall hos voksne med alvorlig epilepsi, i helsesentre og hjemme.
Sedering ved bevissthet under bruk av intranasal midazolam er en særlig attraktiv preoperativ teknikk som unngår farene og ubehag ved generell anestesi hos barn så vel som voksne. Anvendelsen av midazolam til epileptikere er godt dokumentert i mange kliniske studier.
En god korrelasjon mellom plasmanivåer og farmakodynamiske responser har vært fastslått for midazolam i en klinisk studie, hvor pasienter som var gjenstand for kirurgiske abdomeninngrep, fikk en intravenøs midazolaminfusjon (Persson et al., 1988). Resultatene er sammenfattet som følger: (1) midazolam plasmakonsentrasjoner fra 75 ng/mL til området 150 til 200 ng/mL, er i stand til indusere uttalt sedering og partiell amnesi; (2) ved plasmakonsentrasjoner på 150 til 200 ng/mL kan sovende pasienter vekkes; og (3) midazolam-plasmaniver på 250 til 300 ng/mL fordres for å oppnå tilstrekkelige hypnotiske effekter under kirurgiske inngrep. Ut fra mange publikasjoner er det også klart at plasmaterskelkonsentrasjonen av midazolam for induksjon av sedering ved bevissthet er av størrelsesorden 40 til 50 ng/mL (Allonen et al., 1981; Crevoisier et al., 1983; Persson et al., 1988).
Intranasal avlevering av midazolam i doser på 0,2 til 0,25 mg/kg kroppsvekt kan nå midlere maksimale plasmakonsentrasjoner varierende fra 100 til 185 ng/mL hos barn og voksne (Rey et al., 1991; Malinovsky et al., 1993; Burstein et al., 1997). I disse kliniske studiene er terapeutisk effektive plasmakonsentrasjoner av midazolam manifeste så hurtig som 3 minutter etter nasal administrering og opprettholdes i ca. 1 time. Dette forhold mellom plasmanivåer og klinisk effekt av midazolam skriver seg fra nasale avleveringsstudier, ved å benytte den kommersielle midazolaminjeksjonsløsning, og gjelder også for nasal administrering av midazolam i mer konsentrerte løsninger. For eksempel administrerte Tenk et al. (2003) midazolam intranasalt til epilepsipasienter i doser på 5 og 10 mg/pasient (tilsvarende henholdsvis ca. 0,06 og 0,12 mg/kg) ved å benytte midazolamformuleringen ifølge Knoester et al.
(2002a, 2002). Maksimale plasmakonsentrasjoner på 73 og 140 ng/mL ble nådd på 5 til 10 minutter, og for begge nasale midazolamdoseringene varte de sedative virkningene på pasienten i 45 til 60 minutter etter administrering.
En klar relasjon mellom plasma-midazolamkonsentrasjoner og deres kliniske effekt er ikke alltid klart fastslått. Gudmundsdottir et al. (2001) foretok en farmakokinetisk/farmakodynamisk studie på friske forsøkspersoner etter nasal avlevering av midazolam (0,06 mg/kg; 100-160 uL i hvert nesebor) ved å benytte midazolamformuleringen til Loftsson et al. (2001). Lave midlere maksimale serum-nivåer av 42 ng/mL i løpet av 10-15 minutter observeres, hvilket er i området for den rapporterte terskelkonsentrasjon for induksjon av sedering. En viss sedativ virkning på forsøkspersoner er vist i 1 time etter nasal administrering. Som angitt ovenfor er midazolamkonsentrasjonen benyttet i Loftsson-formuleringen, ikke tilstrekkelig høy til å oppnåoptimale kliniske effekter.
Ovennevnte plasmanivåer av midazolam oppnås ved intranasal administrering av blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor midazolamdosen velges for å gi det plasmanivå som vil resultere i den ønskede terapeutiske effekt. Fortrinnsvis oppnås det ønskede midazolam-plasmanivå i løpet av 3 til 15 minutter etter nasal administrering av blandingen.
Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres fortrinnsvis for avlevering som spray, for eksempel med en spraypumpeanordning. Egnede anordninger som allerede er kommersielt tilgjengelige, omfatter flerdoseglass og dobbeltdose eller enhetsdose anordninger. De foretrukne anordningene er enhetsdose anordninger og dobbeltdose anordninger. Det er også mulig å benytte engangs enhetsdosebeholdere av plast, fremstilt for eksempel ved "blow fill-seal" teknologi og kjent fra kommersielle øyedråper, for å avgi et lite volum av en intranasal midazolamformulering som nasal væske eller nesedråper.
Blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i en flytende, halvflytende eller halvfast formulering for sublingval, bukkat, rektal eller annen transmukosal administrering, ved å benytte en tampong, svamp, rektal eller oromukosal kapsel (dvs. en kapsel for oromukosal absorpsjon, som f.eks. bukkal eller sublingval mukosal absorpsjon), mukosalt plaster, tyggegummi, slikkepinne eller annen form eller anordning egnet for transmukosal medikamentavtevering kjent for fagmannen, for eksempel fra den farmasøytiske litteratur.
Som angitt ovenfor omfatter oppfinnelsen en anordning for intranasal levering. Blandingen kan følgelig leveres ved sprayavlevering eller avlevering som væske eller nesedråper. Anordningen inneholder fortrinnsvis en eller flere doser av blandingen.
Referanser
Allonen H, Ziegler G and Klotz U. Midazolam kinetics. Clin. Pharmacol. Ther. 30: 653-661 (1981).
Bjorkman S, Rigemar G and Idvall, Pharmacokinetics of midazolam given as an intranasal spray to adult surgical patients. Br. J. Anaesth. 79: 575-580 (1997).
Burstein AH, Modica R, Hatton M, Forrest A and Gengo FM, Phamacokinetics and phamacodynamics of midazolam after intranasal administration. J. Clin. PharmacoL 37:711-718
(1997).
Cheng ACK, Intranasal midazolam for rapidly sedating an adult patient. Anesth. Analg.76: 904
(1993).
Crevoisier Ch, Ziegler Wl-I, Eckert M arid Heizmann P, Relationship between plasma concentration and effect of midazolam after oral and intravenous administration. Br. J.CIun. Phaxmacol. 16: 51S - 61S (1983).
Davis PJ, Tome JA McGowan FX, Cohen IT, Latta K and Felder H, Preanesthetic medication with intranasal midazolam for brief pediatric surgical procedures. Anesthesiology 92:2-5 (1995).
Gerecke M, Chemical structure and properties of midazolam compared with other benzodiazepines. Br. J Clin. Pharmacol. 16:11S-16S (1983).
Gudmundsdottir H, Sigurjonsdottir H, Masson M, Fjalldal 0, Stefanason E and Loftsson T, Intranasal administration of midazolam in a cyclodextrin based formulation: bioavailability and clinical evaluation in humans. Pharmazie 56: 963-,-966(2001).
Heizmann P. Eckert M and Ziegler WH, Pharmacokinetics and bioavailability of midazolam in man. Br. J. Clin. Pharmacol. 16: 43S-49S (1983).
Karl HW, Keifer AT, Rosenberger JL, Larach MG and Ruffle JM, Comparison of the safety and efficacy of intranasal midazolam or sufentanil for preinduction of anesthesia in pediatric patients. Anesthesiology 76: 209-215 (1992).
Kendall J, Reynolds M and Goldberg R, Intranasal midazolam in patients with status epilepticus. Ann. Emerg. Med. 29: 415-417 (1997).
Knoester PD, Jonker DM, Van der Hoeven RTM, Vermeij TAC, Edelbroek PM, and De Haan GJ, Midazolam intranasaal toegepast, eventueel als noodmedicatie (in Dutch). Pharmaceutisch Weekblad 137:112-117 (2002a)
Knoester PD, Jonker DM, Van der Hoeven RTM, Vermej; TAC, Edeibroek PM, Brekelmans GJ and De Haan GJ, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam administered as a concentrated nasal spray. A study in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 53: 501-507
(2002).
Kogan A, Katz J, Efrat K and Eidelman LA, Premedication with midazolam in young children: a comparison of four routes of administration. Paediatric Anaesthesia 12 685-689 (2002).
Lahat E, Goldman M, Barr J, Esbel G and Berkovitch M, Intranasal midazolam for childhood seizures. The Lancet 352: 620 (1998).
Lahat E, Goldman M, BatrJ, Bistritzer T and Berkovitch M, Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam fortreating febrile seizures in children: prospective randomised study. Br. Med. J. 321: 83-86 (2000).
Loftsson T, Gudmundsdottir H, Sigurjonsdottir FJ, Sigurosson HH, Sigfusson SD, Masson M and Stefanason E, Cyclodextrin solubilization of benzodiazepines; formulation of midazolam nasal spray. Int. J. Pharm. 212: 29^0 (2001).
Lugo RA, Fishbein M, Nahata MC and Lininger B, Complication of intranasal midazolam. Pediatrics 92; 638 (1993).
Lui CY, Amidon GL and Goldberg A, Intranasal absorption of flurazepam, midazolam and triazolam in dogs. J. Pharm. Sei. 80: 1125-1129 (1991).
Malinovsky JM, Lejus C, Servin F, Lepage JY, Le Normand Y, Testa S, Cozian A and Pinaud M, Plasma concentrations after i.v., nasal or rectal administration in children. Br. J. Anaesth. 70: 617-620 (1993).
Malinovsky JM, Populaire C, Cozian A, Lepage JY, Lejus C and Pinaud M, Premedication with midazolam in children. Effect of intranasal, rectal and oral routes on plasma midazolam concentrations. Anaesthesia 50: 351-354 (1995).
Marttin E, Schipper NG, Verhoef JC and Merkus FWHM, Nasal mucociliary clearance as a factor in nasal drug delivery. Adv. Drug Del. Rev. 29.13-38 (1998).
Merkus P Romeijn SG, Verhoef JCand Merkus FWHM, Classification of cilio inhibiting effects of nasal drugs. Laryngoscope 111: 595-602 (2001).
Olivier JC, Djilani M, Fahmy. S and Couet W, In situ nasal absorption of midazolam in rats. Int. J. Pharm. 213:187-192(2001).
0'Regan ME, Brown JK and Clarke M, Nasal råtner than rectal benzodiazepines in the management of acute childhood seizures? Develop. Med. Child Neurol. 38:1037-1045 (1996).
Payne K. Mattheyse FJ, Liebenbenberg D and Dawes T. The pharmacokinetics of midazolam in paedeatric patients. Eur. J. Clin. Pharmacol. 37: 267-272 (1989).
Persson MP, Nilsson A and Hartvig P, Relation of sedation and amnesia to plasma concentrations of midazolam in surgical patients. Clin. Pharmacol. Ther, 43: 324-331(1988).
Randell TT and Kyttå, Conscious sedation in patients undergoing surgical and investigational procedures. A guide to drug choice. CNS Drugs 10: 329-342 (1998).
Rey E, Delaunay L, Pons G, Murat I, Richard MO, Saint-Maurice C and Olive G, Pharmacokinetics of midazolam in children: comparative study of intranasal and intravenous administration. Eur. J. Clin. Pharmacol. 41: 355-357 (1991).
Saint-Maurice C, Meistelman C, Rey E. Esteve C, Dc Lauture 1) and Olive G, The pharmacokinetics of rectal midazolam for premedication in children. Anesthesiology 65:536-538
(1986).
Scheepers M, Scheepers B. Clarke M, Comish S and Ibitoye M, Is intranasal midazolam an effective rescue medication in adolescents and adults with severe epilepsy? Seizure 9: 417-422
(2000).
Smith MT, Eadie MJ and 0'Rourke Brophy T, The pharmacokinetics of midazolam in man. Eur. J. Clin. Pharmacol. 19: 271-278 (1981).
Taylor MB, Vine PB. and Hatch DJ, Intramuscular midazolam premedication in young children. Anaesthesia 41: 21-26 (1986).
Teak H.Jonker DM, Van der Hoeven RTM, Vermeij TAC, Edelbroek PM and De Haan GJ, Midazolam neusspray bij patienten met epilepsie. Pharm. Weekbl. 138-.99->103(2003).
Theroux MC, West DW, Corddry DH, Hyde PM Bachrach SJ, Croman KM and Kettrick RG, Efficacy of intranasal midazolam in facilitating suturing of lacerations in preschool children in the emergency department. Pediatrics 91: 624-627 (1993).
Tolle-Sander S, Rautio J, Wring S, Polli JW and Polli JE, Midazolam exhibits characteristics of a highly permeable P-glycoprotein substrate. Pharm. Res. 20: 757-764(2003).
Uygur-Bayramicli O, Dabak R, Kuzucuoglu T and Kavakli B, Sedation with intranasal midazolam in adults undergoing upper gastrointestinal endoscopy. J. Clin. Gastroenterol. 35:133-137 (2002).
Walbergh EJ, Wills RJ and Eckhert J, Plasma concentrations of midazolam following intranasal administration. Anesthesiology 74: 233-235 (1991).
Wilton NCT, Leigh J, Rosen DR and Pandit UA, Preanesthetic sedation of preschool children using intranasal midazolam. Anesthesiology 69: 972-975 (1988).
Claims (20)
1. Farmasøytisk blanding for intranasal administrering,
karakterisert vedat blandingen er en vandig løsning omfattende midazolam i en konsentrasjon på minst 35 mg/m L og et solubiliseringsmiddel valgt fra propylenglykol, glycerol, polyetylenglykol, povidon, etanol og kombinasjoner derav, hvor pH til blandingen er minst 2,5 og mindre enn 4.
2. Blanding ifølge krav 1,karakterisert vedat pH til blandingen er mellom 3 og 4.
3. Blanding ifølge krav 1 eller krav 2,karakterisert vedat konsentrasjonen av midazolam er minst 40 mg/ML.
4. Blanding ifølge krav 1 eller krav 2,karakterisert vedat konsentrasjonen av midazolam er minst 50 mg/mL.
5. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat midazolam blir anvendt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Blanding ifølge krav 5,karakterisert vedat nevnte farmasøytiske akseptable midazolamsalt er midazolam-hydroklorid, midazolammaleat eller midazolam-laktat.
7. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert veda t nevnte solubiliseringsmiddel omfatter propylenglykol og eventuelt en eller flere av glycerol, polyetylenglykol, povidon og etanol.
8. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6,
karakterisert vedat nevnte solubiliseringsmiddel omfatter glycerol og eventuelt en eller flere av propylenglykol, polyetylenglykol, povidon og etanol.
9. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat nevnte blanding er en løsning av midazolam omfattende 20-80% (vol/vol) vann og 80-20% (vol/vol) av nevnte solubiliseringsmiddel.
10. Blanding ifølge krav 9,karakterisert vedat nevnte solubiliseringsmiddel omfatter polyetylenglykol.
11. Blanding ifølge krav 2 eller krav 10,karakterisert vedat nevnte blanding omfatter 40-50% (vol/vol) propylenglykol og 50-60% (vol/vol) vann.
12. Blanding ifølge krav 11,karakterisert vedat nevnte blanding omfatter: midazolam i en konsentrasjon på 40-75 mg/ML, 40-50% (vol/vol) propylenglykol, og 50-60% (vol/vol) vann,
hvor pH er justert til 2,5-4.
13. Blanding ifølge krav 11,karakterisert vedat nevnte blanding består av
midazolam i en konsentrasjon på 40-75 mg/mL, 40-50% (vol/vol) propylenglykol, og 50-60% (vol/vol) vann,
og eventuelt en farmasøytisk akseptabel syre eller base i en mengde som er tilstrekkelig for å justere pH til 2,5-4.
14. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte blanding omfatter en eller flere søtningsmidler.
15. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte blanding omfatter en eller flere ytterligere komponenter valgt fra smaksmidler, konserveringsmidler, buffere, stabiliseringsmidler og pH-justerende midler.
16. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1-15,
karakterisert vedat blandingen er i form av en spray, en nasal væske eller nesedråper.
17. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat den er for anvendelse som et sedativ eller anxiolytisk middel, et medikament for administrering til pasienter som gjennomgår gastrointestinal endoskopi eller andre diagnostiske prosedyrer, et medikament for behandling av akutte epileptiske anfall og feberanfall eller for den akutte håndteringen av anfall hos pasienter som lider av epilepsi.
18. Anvendelse av en blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1 -10 for fremstilling av et sedativ eller anxiolytisk middel, et medikament for administrering til pasienter som gjennomgår gastrointestinal endoskopi eller andre diagnostiske prosedyrer, et medikament for behandling av akutte epileptiske anfall eller feberanfall eller for den akutte håndteringen av anfall hos pasienter som lider av epilepsi, hvor nevnte middel eller medikament er for intranasal administrering.
19. Anvendelse ifølge krav 18, idet nevnte middel eller medikament er for administrering i en dose på 50-100 uL per nesebor.
20. En innretning for intranasal levering,karakterisert vedat den omfatter blandingen ifølge et hvilket som helst av kravene 1-17.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0400804.1A GB0400804D0 (en) | 2004-01-14 | 2004-01-14 | Pharmaceutical compositions |
PCT/EP2005/050133 WO2005067893A2 (en) | 2004-01-14 | 2005-01-13 | Pharmaceutical compositions comprising midazolam in a high concentration |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20063453L NO20063453L (no) | 2006-09-26 |
NO336916B1 true NO336916B1 (no) | 2015-11-23 |
Family
ID=31726180
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20063453A NO336916B1 (no) | 2004-01-14 | 2006-07-26 | Farmasøytisk blanding for intranasal administrering og anvendelse derav, samt en innretning for intranasal levering |
NO2023011C NO2023011I1 (no) | 2004-01-14 | 2023-03-16 | Midazolam, optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt, in particular Midazolam HCl, formulated in combination with ethanol |
NO2023014C NO2023014I1 (no) | 2004-01-14 | 2023-03-21 | Midazolam HCl in ethanol/propylene glycol solubilized form |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2023011C NO2023011I1 (no) | 2004-01-14 | 2023-03-16 | Midazolam, optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt, in particular Midazolam HCl, formulated in combination with ethanol |
NO2023014C NO2023014I1 (no) | 2004-01-14 | 2023-03-21 | Midazolam HCl in ethanol/propylene glycol solubilized form |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7700588B2 (no) |
EP (1) | EP1703896B1 (no) |
JP (1) | JP5085138B2 (no) |
KR (1) | KR20060130175A (no) |
CN (1) | CN1929816B (no) |
AT (1) | ATE417600T1 (no) |
AU (1) | AU2005205072B2 (no) |
BR (1) | BRPI0506868A (no) |
CA (1) | CA2553890C (no) |
DE (1) | DE602005011753D1 (no) |
DK (1) | DK1703896T3 (no) |
EA (1) | EA014096B1 (no) |
ES (1) | ES2319667T3 (no) |
FI (2) | FIC20230023I1 (no) |
GB (1) | GB0400804D0 (no) |
IL (1) | IL176774A0 (no) |
MX (1) | MXPA06008086A (no) |
NO (3) | NO336916B1 (no) |
NZ (1) | NZ548454A (no) |
PL (1) | PL1703896T3 (no) |
PT (1) | PT1703896E (no) |
WO (1) | WO2005067893A2 (no) |
ZA (1) | ZA200606310B (no) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040176359A1 (en) * | 2001-02-20 | 2004-09-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Intranasal Benzodiazepine compositions |
PL1948678T3 (pl) | 2005-11-09 | 2013-09-30 | Onyx Therapeutics Inc | Związki do hamowania enzymów |
DK2041158T3 (da) | 2006-06-19 | 2013-06-24 | Onyx Therapeutics Inc | Peptid-epoxidketoner til proteasom inhibering |
US20080275030A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-11-06 | Sveinbjorn Gizurarson | Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent |
EP2121025B1 (en) * | 2007-01-19 | 2016-11-02 | Hananja Ehf | Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent |
WO2009027697A2 (en) | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Archimedes Development Limited | Non-aqueous pharmaceutical compositions |
US8507468B2 (en) * | 2007-10-02 | 2013-08-13 | Robert Orr | Intranasal anti-convulsive compositions and methods |
KR20150131405A (ko) | 2007-10-04 | 2015-11-24 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성 |
ES2586032T3 (es) | 2008-03-28 | 2016-10-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administración de composiciones de benzodiazepinas |
EP2349313A4 (en) | 2008-10-21 | 2012-08-29 | Onyx Therapeutics Inc | COMBINATION THERAPY WITH EPOXYCLETON PEPTIDES |
AR075899A1 (es) | 2009-03-20 | 2011-05-04 | Onyx Therapeutics Inc | Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa |
US8853147B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-10-07 | Onyx Therapeutics, Inc. | Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression |
MX2012010017A (es) | 2010-03-01 | 2012-10-01 | Onyx Therapeutics Inc | Compuestos de para la inhibicion de inmunoproteasomas. |
CN102946729B (zh) | 2010-04-07 | 2014-11-05 | 欧尼斯治疗公司 | 结晶肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂 |
GB2481407B (en) * | 2010-06-22 | 2012-05-23 | Special Products Ltd | A rapid onset liquid midazolam composition for buccal administration |
CN102309438B (zh) * | 2010-07-02 | 2013-04-17 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种咪达唑仑药物组合物及其用途 |
CN102335430B (zh) * | 2010-07-14 | 2013-07-31 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 包含咪达唑仑与神经保护剂的复方药物组合物 |
CN102462685B (zh) * | 2010-11-10 | 2014-07-30 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种咪达唑仑组合物、其制备方法及用途 |
SG194927A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-12-30 | Euro Celtique Sa | Intranasal pharmaceutical dosage forms comprising naloxone |
US20140105921A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-04-17 | Onyx Therapeutics, Inc. | Prodrugs of Peptide Epoxy Ketone Protease Inhibitors |
US9561177B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-02-07 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
US10085937B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-10-02 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
US20200297734A1 (en) * | 2015-06-19 | 2020-09-24 | Melt Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications |
US11045462B2 (en) | 2016-06-14 | 2021-06-29 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Methods for treating neurological conditions and exposure to nerve agents |
WO2019226753A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-28 | Ucb Biopharma Sprl | Benzodiazepine formulations |
WO2020129085A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-25 | Cipla Limited | Intranasal formulation |
US20210322343A1 (en) * | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Farzana Shaheen | Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders |
CN113209013B (zh) * | 2021-06-24 | 2023-04-07 | 新疆特丰药业股份有限公司 | 一种咪达唑仑液体制剂及其制备方法和用途 |
NL2031331B1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-29 | Plethora Therapeutics B V | Transmucosal delivery of a short-acting psychedelic compound |
NL2031332B1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-29 | Plethora Therapeutics B V | Transmucosal delivery of psychoactive compounds |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3812853A (en) | 1971-11-17 | 1974-05-28 | P Crain | Apparatus for applying medication or the like to human nasal passages |
US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
US5132114A (en) | 1985-05-01 | 1992-07-21 | University Of Utah Research Foundation | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
US4889860A (en) | 1985-09-23 | 1989-12-26 | Nova Pharmaceutical Corporation | Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists |
JP2573275B2 (ja) | 1986-03-10 | 1997-01-22 | ブルグハルト,クルト | 薬学的製剤及びその製造法 |
US4673679A (en) | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
US4782047A (en) | 1986-05-22 | 1988-11-01 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Aqueous steroid formulations for nasal administration |
DE3734306A1 (de) | 1987-10-10 | 1989-04-27 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austragvorrichtung fuer fliessfaehige medien |
US4973596A (en) | 1988-05-20 | 1990-11-27 | Barr Laboratories, Inc. | Method of administering a narcotic analgesic and dosage forms therefor |
US4950664A (en) | 1988-09-16 | 1990-08-21 | Rugby-Darby Group Companies, Inc. | Nasal administration of benzodiazepine hypnotics |
US5225183A (en) | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
US5776434A (en) | 1988-12-06 | 1998-07-07 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
EP0532546B1 (en) * | 1990-05-10 | 1998-03-18 | Bechgaard International Research And Development A/S | A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols |
US5397771A (en) * | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
FR2662672B1 (fr) | 1990-05-31 | 1992-08-21 | Aerosols & Bouchage | Dispensateur de melange. |
US5166202A (en) | 1990-09-19 | 1992-11-24 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method for the treatment of panic disorder |
ATE246497T1 (de) | 1991-06-10 | 2003-08-15 | Schering Corp | Fluorchlorkohlenwasserstoffreie aerosolformulierungen |
GB9125699D0 (en) | 1991-12-03 | 1992-01-29 | Glaxo Group Ltd | Device |
GB9202464D0 (en) | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
PL172758B1 (pl) | 1992-10-19 | 1997-11-28 | Dura Pharma Inc | Inhalator do proszków suchych PL PL PL PL PL PL PL |
US5543434A (en) | 1994-02-25 | 1996-08-06 | Weg; Stuart L. | Nasal administration of ketamine to manage pain |
US6228383B1 (en) | 1994-03-03 | 2001-05-08 | Gs Development Ab | Use of fatty acid esters as bioadhesive substances |
GB9409778D0 (en) | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Dumex Ltd As | Compositions |
CA2152684A1 (en) | 1994-07-01 | 1996-01-02 | Richard Anthony Henry | Aerosol delivery of midazolam |
US5529787A (en) | 1994-07-07 | 1996-06-25 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
CA2201358C (en) | 1994-09-30 | 2004-06-08 | Jurgen Regenold | Pharmaceutical composition |
US5866143A (en) | 1995-03-24 | 1999-02-02 | El Khoury And Stein, Ltd. | Topical application of opioid drugs such as morphine for relief of itching and skin disease |
US5622166A (en) | 1995-04-24 | 1997-04-22 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler delivery system |
US5637314A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis |
US5948389A (en) | 1995-06-07 | 1999-09-07 | El Khoury & Stein, Ltd. | Method of enhancing the analgesic efficacy of locally and topically administered opioids and other local anesthetics |
US6017963A (en) | 1995-11-14 | 2000-01-25 | Euro-Celtique, S.A. | Formulation for intranasal administration |
IL127956A0 (en) | 1996-07-11 | 1999-11-30 | Farmarc Nederland Bv | Inclusion complex containing indole selective serotonin agonist |
DE19709702A1 (de) | 1997-03-10 | 1998-09-17 | Wolff Walsrode Ag | Lackbindemittelzubereitungen, deren Herstellung und Verwendung |
US5855907A (en) | 1997-03-24 | 1999-01-05 | Peyman; Gholam A. | Method of treatment of migraine |
FR2772271B1 (fr) | 1997-12-11 | 2000-09-01 | Union Pharma Scient Appl | Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique |
US6699849B1 (en) | 1998-02-23 | 2004-03-02 | Cyclops, Ehf. | Cyclodextrin complexes of benzodiazepines |
CA2320772A1 (en) * | 1998-02-23 | 1999-08-26 | Cyclops, Ehf. | High-energy cyclodextrin complexes |
DE19807921A1 (de) | 1998-02-25 | 1999-08-26 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austrag-Steuerung für einen Medien-Spender |
US6608073B1 (en) | 1998-10-14 | 2003-08-19 | New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. | Intranasal codeine for the rapid suppression of cough and rapid relief of pain |
US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
EP1185246A1 (de) | 1999-06-02 | 2002-03-13 | Klöcker, Norbert, Dr.med. | Pharmazeutische zusammmensetzung zur nasalen anwendung von wasserunlöslichen und/oder schwer wasserlöslischen wirkstoffen |
DE60038738T2 (de) | 1999-07-26 | 2009-07-02 | Sk Holdings Co., Ltd. | Transnasale anticonvulsive zusammensetzungen |
US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
WO2001030391A2 (en) | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Farmarc Nederland Bv | Pharmaceutical composition containing midazolam |
US6610271B2 (en) | 2000-05-10 | 2003-08-26 | University Of Kentucky Research Foundation | System and method for intranasal administration of lorazepam |
US20040176359A1 (en) | 2001-02-20 | 2004-09-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Intranasal Benzodiazepine compositions |
WO2002089849A1 (en) | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Corium International | Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent |
WO2002094218A2 (en) | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of alprazolam, estazolam, midazolam or triazolam through an inhalation route |
GB0116107D0 (en) | 2001-06-30 | 2001-08-22 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical composition |
GB0130964D0 (en) | 2001-12-24 | 2002-02-13 | Special Products Ltd | Pharmaceutical composition |
US20060039869A1 (en) | 2004-08-17 | 2006-02-23 | Daniel Wermeling | Intranasal delivery of antipsychotic drugs |
-
2004
- 2004-01-14 GB GBGB0400804.1A patent/GB0400804D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-01-13 EP EP05701515A patent/EP1703896B1/en active Active
- 2005-01-13 AU AU2005205072A patent/AU2005205072B2/en active Active
- 2005-01-13 KR KR1020067016194A patent/KR20060130175A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-01-13 PT PT05701515T patent/PT1703896E/pt unknown
- 2005-01-13 EA EA200601309A patent/EA014096B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-01-13 CN CN2005800078503A patent/CN1929816B/zh active Active
- 2005-01-13 BR BRPI0506868-1A patent/BRPI0506868A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-01-13 WO PCT/EP2005/050133 patent/WO2005067893A2/en active Application Filing
- 2005-01-13 ES ES05701515T patent/ES2319667T3/es active Active
- 2005-01-13 NZ NZ548454A patent/NZ548454A/en unknown
- 2005-01-13 PL PL05701515T patent/PL1703896T3/pl unknown
- 2005-01-13 CA CA2553890A patent/CA2553890C/en active Active
- 2005-01-13 DK DK05701515T patent/DK1703896T3/da active
- 2005-01-13 AT AT05701515T patent/ATE417600T1/de active
- 2005-01-13 MX MXPA06008086A patent/MXPA06008086A/es unknown
- 2005-01-13 DE DE602005011753T patent/DE602005011753D1/de active Active
- 2005-01-13 US US11/034,474 patent/US7700588B2/en active Active
- 2005-01-13 JP JP2006548318A patent/JP5085138B2/ja active Active
- 2005-09-08 US US11/221,663 patent/US20060009447A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-07-10 IL IL176774A patent/IL176774A0/en unknown
- 2006-07-26 NO NO20063453A patent/NO336916B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-07-31 ZA ZA200606310A patent/ZA200606310B/xx unknown
-
2023
- 2023-03-16 NO NO2023011C patent/NO2023011I1/no unknown
- 2023-03-21 NO NO2023014C patent/NO2023014I1/no unknown
- 2023-07-11 FI FIC20230023C patent/FIC20230023I1/fi unknown
- 2023-07-19 FI FIC20230024C patent/FIC20230024I1/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO336916B1 (no) | Farmasøytisk blanding for intranasal administrering og anvendelse derav, samt en innretning for intranasal levering | |
US11717571B2 (en) | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease | |
AU2007298814B2 (en) | Galenic form for the trans-mucosal delivery of active ingredients | |
NO334441B1 (no) | Preparat for behandling av vanlig forkjølelse. | |
US9326935B2 (en) | Atomoxetine solution | |
PL212950B1 (pl) | Kompozycja do donosowego podawania fentanylu, zastosowanie farmaceutycznie dopuszczalnej substancji pomocniczej oraz sposób wytwarzania kompozycji | |
JP5370851B2 (ja) | パラセタモールの径粘膜投与のためのガレヌス製剤 | |
WO2001030391A2 (en) | Pharmaceutical composition containing midazolam | |
JP2003535130A (ja) | ジメチルスルホンの経口投与によるいびきの管理 | |
AU2021254650B2 (en) | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease | |
GB2619970A (en) | An orodispersible pharmaceutical composition of baclofen and its process of preparation | |
Santos et al. | Technological development and evaluation on sialagogue activity of a spray-like liquid formulation of pilocarpine | |
EA037259B1 (ru) | Применение фармацевтической композиции с фиксированной дозой, содержащей мометазон и азеластин, для лечения аллергического ринита и способ лечения аллергического ринита |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCF | Filing of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: MIDAZOLAM HCL IN ETHANOL/PROPYLENE GLYCOL SOLUBILIZED FORM; REG. NO/DATE: 20-13328 20220922 Spc suppl protection certif: 2023014 Filing date: 20230321 Free format text: PRODUCT NAME: MIDAZOLAM, OPTIONALLY IN THE FORM OF A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT, IN PARTICULAR MIDAZOLAM HCL, FORMULATED IN COMBINATION WITH ETHANOL; REG. NO/DATE: 20-13328 20220922 Spc suppl protection certif: 2023011 Filing date: 20230316 |