NO334441B1 - Preparat for behandling av vanlig forkjølelse. - Google Patents

Description

Område for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører kombinasjonen av 2 grupper av terapeutisk aktive midler, én gruppe med lokalstimulerende effekt på alfaadrenerge reseptorer i nasalt epitelium og en annen gruppe med lokale antikolinerge effekter på nasalt epitelium. Interessante midler er xylometazolin eller salter derav og Ipratropium eller salter derav. Videre vedrører oppfinnelsen behandling av forkjølelse ved anvendelse av disse midler.

Bakgrunn og teknikkens stilling

Medikamenter for symptomatisk lindring av forkjølelsessymptomer har vært bredt anvendt i tiår. Forkjølelse er en selvbegrensende sykdom, typisk av kort varighet med vanligvis milde symptomer, som normalt varer fra noen få dager opptil 2 uker i alvorligere tilfeller. Symptomene av en forkjølelse inkluderer nysing, rhinorhe (rennende nese), nasal overfylling, sår eller skranglete svelg, hosting, heshet, og generelt milde symptomer så som hodepine, frysninger og illebefinnende.

Mer enn 200 forskjellige virus er kjent å forårsake symptomer for forkjølelse. Blant disse er rhinovirusene årsak til mer enn 30% av forkjølelser i voksne. Andre vanlige forkjølelsesvirus inkluderer Corona-viruser, influensaviruser, A, B og C. Infeksjoner av virus kan være assosiert med ørebetennelse, bihulebetennelse, forverring av astma og kronisk lungesykdom, og, i småbarn, alvorlige sykdommer i lavere respirasjonstrakt.

Imidlertid er det for tiden ingen antivirale medikamenter tilgjengelig for behandling av forkjølelse. Derfor er behandlingen basert på at man overvinner symptomene som er assosiert med forkjølelse.

Et antall medikamenter er blitt utviklet for behandling av symptomer assosiert med forkjølelse gjennom stimulering av de adrenerge reseptorer i det sym-patetiske nervesystem i nese, eller gjennom kompetitiv inhibering av kolinerge reseptorer.

Topikale sympatoetterlignende dekongestanter så som imidazol-alfa-adrenerge agonister (en vasokonstriktor), f.eks. xylometazolin, er blitt administrert enten som nasalspray eller nesedråper for å lindre nasal oppfylling, og for å hindre bihulebetennelse. Et bredt anvendt medikament på markedet omfatter xylometazolin i nesesprayen, Zymelin®. Andre typiske nasal-dekongestanter inkluderer fenylefrin, oksymetazolin, naftazolin, tetrahydrozylin, efedrin, etafedrin, klonazolin, dimepropion, fenoksazolin og indanazolin.

Midler med lokal antikolinergisk aktivitet i den øvre respirasjonstrakt, så som ipratropium, et derivat av N-isopropyl noratropin, er også nyttig for å behandle symptomer for forkjølelse. Ipratropium bromid anvendes i dag som et middel som er effektivt i å normalisere nasalsekresjon i pasienter med rhinore assosiert med perennial rhinitt og i å redusere nasalsekresjon i pasienter som lider av for-kjølelse. Ipratropium bromid er tilgjengelig på markedet som en nesespray, Atrovent®, for symptomatisk behandling av rhinore assosiert med perennial rhinitt. Andre topikale nasale antikolinerge midler inkluderer oksitropium bromid, anisotropin-metylbromid, klidinium bromid, glykopyrrolat og mepenzolat bromid.

Etter intranasal administrering av xylometazolin-hydroklorid, forekommer den vasokontrikale effekt generelt innen 5-10 min., og effekten kan vare i 5-61 og opptil 12 t. Likeledes nås den maksimale effekt etter administrering av ipratropium bromid etter 0,5-51 med en gjennomsnittlig varighet på 61.

Ipratropium bromid er videre rapportert å irritere den nasale mucosa ved å desi-kere den nasale mucosa, og dermed forårsake ubehag for brukeren av medikamenter som omfatter ipratropium bromid.

Kombinasjonen av xylometazolin og ipratropium eller egnede derivater eller salter derav i ett medikament for nasal administrering vil involvere at mer enn ett symptom kan behandles samtidig, og dermed ytterligere redusere den grad som pasientene påvirkes av forkjølelsen. Videre kan antallet doseringer og/eller den daglige dosering som er nødvendig for å oppnå den lindrende effekt for for-kjølelse reduseres.

Imidlertid eksisterer ingen slike medikamenter i dag. Begge midler, ipratropium eller salter derav og xylometazolin eller salter derav, er hver blitt rapportert i litteraturen til å ha svak stabilitet i vandige løsninger. Litteraturdata viser at vandige løsninger av xylometazolin hydroklorid og ipratropium bromid har stabili- tetsoptima ved pH 2 og pH 3,5, respektivt (Grabowska I et al. Acta, Polon Pharm XLI, pp 359-363, 1984 og G. Bell et al. Pharm Res 7: Suppl S129, 1990). Xylometazolin hydroklorid er ganske stabilt i surt medium, mens det i nøytralt og alkalisk medium vil foregå en degraderingsrate som er betydelig økt. Ipratropium bromid er en ester og undergår hydrolyse i vandig løsning for å gi tropisk syre og en alkohol. Hydrolysen øker med økende/reduserende pH-verdier over pH 3,5 og under pH 3,5. Med formålet å tilveiebringe et medikament omfattende de 2 aktive midler, bør pH være hensiktsmessig for nasal applisering. Derfor bør et medikament for nasal applisering ikke ha pH i et område for stabilitetsoptimum rapportert for ipratropium bromid og xylometazolin hydroklorid, respektivt, men heller en pH på ca. pH 6-pH7. Dessverre, i dette pH-området er de 2 midler utsatt for degradering.

Formuleringer omfattende iptratropium bromid eksisterer allerede, f.eks. formulert som en aerosol, enten inneholdende opptil 5% ipratropium bromid (basert på vekt) eller i ikke-vandige suspensjoner (US patent nr 5.955.058 og WO 99/65464).

Videre er kombinasjonen av medikamenter med forskjellig farmakologisk aktivitet i behandlingen eller hindring av nasale sykdommer blitt beskrevet i form av en nasal spray (WO94/05330). Fortrinnsvis er slike medikamenter antiinflamma-toriske midler, antihistamiske midler, antikolinerge midler, antiallergiske midler eller vasokonstriktorer. Videre beskriver W098/48839 topikalt appliserbare nasale materialer omfattende et topikalt antiinflammatorisk middel kombinert med minst ett middel egnet for topikal nasal administrering og valgt fra gruppen som består av en vasokonstriktor, en neuraminidaseinhibitor, en leukotrien-inhibitor, et antihistamin, et antiallergisk middel, et antikolonergisk middel, et anaestetisk- og/eller mukolytisk middel. Materialene kan admi-nistreres som nasale sprayer, eller som nesedråper for behandling av nasal og bihuletil-stander. I WO93/09764 beskrives kombinasjonen av antivirale og antiinflamma-toriske midler for behandling av forkjølelse og relaterte sykdommer. I én ut-førelse derav benyttes kombinasjonen iptratropium og xylometazolin oppløst eller suspendert i en væskeformig propellant.

Samtidig administrering av ipratropium og xylometazolin er blitt undersøkt av Borum et al. I et forsøk av Borum et al., ble hvert nesebor preparert med zylo-metazolin 5 min. før ipratropiumadministrering for å sikre adekvat fordeling av ipratropium til nasalt epitelium (P. Borum et al., Am Rev Dis., vol 123, pp 418- 420, (1981) og P. Borum et al., European Journal of Respiratory Diseases, vol 64, Suppl 1281, pp 65-71, (1983).

Sammendrag av oppfinnelsen

Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse har funnet at et nytt materiale for samtidig ko-øyeblikkelig administrering til den nasale kavitet av en effektiv dosering av et antikolinergisk middel, fortrinnsvis ipratropium eller et egnet salt derav, og et alfa-adrenergisk middel, fortrinnsvis xylometazolin eller et egnet salt derav, er mer effektivt i å redusere rennende nese i individer som lider av forkjølelse enn materialer som omfatter xylometazolin hydroklorid som det eneste aktive middel.

Overraskende ble det videre funnet at slike kombinasjoner av 2 terapeutisk aktive midler, ipratropium og xylometazolin eller et egnet salt derav, kan formuleres i et materiale som er appliserbart for nasal administrering slik at materialet er tilstrekkelig stabilt for å muliggjøre lagring ved 25°C i minst 9 måneder. Videre fører et slikt formulert materiale ikke til irritasjon av nasal mucosa.

Således, i et første aspekt, vedrører foreliggende oppfinnelse materiale i form av en vandig løsning,karakterisert vedat materialet omfatter

a) ipratropium eller et salt derav, og

b) xylometazolin eller et salt derav,

hvor nevnte løsning har en pH i området fra 4,2 til 5,8.

Fortrinnsvis omfatter materialene ikke mer enn 2 terapeutisk aktive midler.

Kombinasjonen av lokalaktive a-adrenerge stimulerende midler og antikolinerge midler i respirasjonstrakten, fortrinnsvis ipratropium bromid og xylometazolin, kan være rettet mot å lindre, redusere eller helbrede symptomer assosiert med forkjølelse uavhengig av årsaken til forkjølelsen. Således vedrører et andre aspekt av oppfinnelsen anvendelse av en kombinasjon av ipratropium eller et salt derav og xylometazolin eller et salt derav for fremstilling av et medikament, for behandling av tilstander valgt fra gruppen som består av symptomer assosiert med vanlig forkjølelse og symptomer assosiert med rhinitt i et menneske, hvor medikamentet er i form av en vandig løsning som omfatter nevnte ipratropium eller et salt derav og xylometazolin eller et salt derav; og har en pH i området fra 4,2 til 5,8; og er formulert for mukosal avgivelse av en effektiv mengde av ipratropium eller et salt derav og xylometazolin eller et salt derav.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Termen «iptratropium eller et salt derav» er tiltenkt å vedrøre ipratropium, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en blanding av ipratropium og ett eller flere farmasøytisk akseptable salter derav, eller en blanding av farmasøytisk akseptable salter av ipratropium.

Likeledes er termen «xylometazolin eller et salt derav» tiltenkt å relatere seg til xylometazolin, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en blanding av xylometazolin og ett eller flere salter derav, eller en blanding av farmasøytisk akseptable salter av xylometazolin.

Termen «formulert» er tiltenkt å relatere seg til seleksjonen av eksipienter, bærere, vehikler, løsemidler, ko-løsemidler, preserverende midler, fargestoffer, smakstilsetningsmidler osv. i fremstillingen av et medikament ved anvendelse av nevnte materiale. Termen «formulert» er videre tiltenkt å vedrører seleksjonen av anordningen for avgivelse av materialet, eller seleksjon av kontroll-anordningen for administrering eller lagring av materialer.

Termen «dosering» vedrører mengden av aktive midler administrert til en mucosa ved hjelp av én avgivelsesoperasjon. I utførelsen, hvor de aktive midler er formulert for administrering til en nasal mucosa, vedrører termen «dosering» mengden av aktive medikamenter administrert til et nesebor ved hjelp av én avgivelsesoperasjon.

Termen «avgivelsesoperasjon» er en operasjon som avgir en dosering til en mucosa. I utførelsen, hvor avgivelsesoperasjonen er for avlevering av en dosering til den nasale mucosa, er termen «avgivelsesoperasjon» en operasjon som avgir en dosering til et nesebor. Fortrinnsvis utføres avgivelsesoperasjonen til begge nesebor. I én utførelse administreres en avgivelsesoperasjon til den nasale kavitet av en dosering ved hjelp av et avleveringssystem, så som en nasalspray eller andre midler kjent for fagkyndige innen feltet. Egnede anord-ninger er kommersielt tilgjengelige.

Termen «doseringsenhet» vedrører et materiale administrert ved hjelp av én eller flere avgivelsesoperasjonen I utførelsen hvor materialet er en væske, er en doseringsenhet volumet av materialet administrert ved hjelp av én eller flere avgivelsesoperasjonen

Termen «daglig dosering» vedrører mengden av aktive substanser administrert til en mucosa i løpet av 241 ved hjelp av én eller flere avgivelsesoperasjonen I utførelsen hvor de aktive substanser skal administreres til den nasale kavitet, relaterer den daglige dosering seg til mengden av aktive substanser administrert til begge nesebor i løpet av 241.

Termen «farmasøytisk akseptable salter» skal bety substanser som i hovedsak er ikke-toksiske etter administrering til en mucosa, og oppfyller en spesifisert kjemisk- eller mikrobiell aktivitet. Farmasøytisk akseptable salter bør generelt møte spesifikasjonene for medikamentsubstanser som presentert i guidelines så som USP'en (United States Pharmacopoeia) og The European Pharmacopoeia.

Termen «humektant» vedrører et middel som bevirker en fukteffekt til målet hvor det appliseres.

Termen «holdbarhetstid» er tiltenkt å bety en tidsperiode hvor de terapeutisk aktive substanser i et materiale er stabile ved omgivende betingelser, f.eks. 25°C og 60% RH (relativ fuktighet), så som minst 90%, fortrinnsvis 95%, mer fortrinnsvis 97,5% av den innledende mengde av nevnte substanser fremdeles foreligger i materialet innenfor den spesifiserte holdbarhetstid.

Termen «stabilisert materiale» er tiltenkt å bety et materiale hvor innholdet av de terapeutisk aktive substanser, så som ipratropium bromid og xylometazolin hydroklorid er stabile, slik at minst 90% vekt/vekt, mer fortrinnsvis 95% vekt/vekt, enda mer fortrinnsvis 98% vekt/vekt av de spesifiserte komponenter foreligger i nevnte materiale etter minst 9 måneder av lagring ved 25°C og 60% RH i mørket.

Termen «mucosal avgivelse» vedrører avgivelse av et materiale til en mukøs membran, så som den bukale eller labiale mucosa eller mucosa i respirasjonstrakten, så som den nasale mucosa.

Som angitt vedrører et første aspekt av foreliggende oppfinnelse et materiale i form av en vandig løsning,karakterisert vedat materialet omfatter a) ipratropium eller et salt derav, og b) xylometazolin eller et salt derav, hvor nevnte løsning har en pH fra 4,2 til 5,8.

En karakteristisk egenskap i samsvar med oppfinnelsen er at et materiale og likeledes en doseringsenhet omfattende ipratropiumsalt eller salt derav og xylometazolinet eller et salt derav i vandig løsning er stabilt slik at minst 80% vekt/vekt av ipratropiumet eller et salt derav foreligger i nevnte materiale eller doseringsenhet etter minst 6 måneders lagring ved 40°C og 25% RH i mørket. Fortrinnsvis minst 85% vekt/vekt, mer fortrinnsvis 90% vekt/vekt, enda mer foretrukket minst 95% vekt/vekt, mest foretrukket minst 98% vekt/vekt av ipratropiumet eller et salt derav foreligger i nevnte materiale eller en doseringsenhet etter minst 6 måneders lagring ved ovenfor nevnte betingelser.

Slike materialer eller doseringsenheter kan også være stabile slik at minst 80% vekt/vekt av xylometazolinet eller et salt derav foreligger i nevnte materiale eller doseringsenhet etter minst 6 måneders lagring ved 40°C og 25% RH i mørket. Fortrinnsvis minst 85% vekt/vekt, mer foretrukket 90% vekt/vekt, enda mer foretrukket minst 95% vekt/vekt, mest foretrukket minst 98% vekt/vekt av xylometazolinet eller et salt derav foreligger i nevnte materiale eller doseringsenhet etter minst 6 måneders lagring ved nevnte betingelser.

Videre inkluderer en karakteristisk egenskap ved foreliggende oppfinnelse at et materiale og likeledes en doseringsenhet omfatter lave mengder av nedbrytingsprodukter av de aktive forbindelser.

Således er en vandig løsning omfattende ipratropium bromid og xylometazolin hydroklorid stabil slik at maks. 5% vekt/vekt av tropisk syre dannes fra ipratropium eller et salt derav etter lagring i minst 4 måneder ved 40°C og 25% RH i mørket. Fortrinnsvis maks. 4% vekt/vekt, mer fortrinnsvis 3% vekt/vekt, mer fortrinnsvis minst maks. 2,5% vekt/vekt, så som maks. 2%, 1,5% eller 1 % vekt/vekt, enda mer foretrukket maks. 0,5% vekt/vekt så som maks. 0,4% vekt/vekt og mest foretrukket 0,3% vekt/vekt og enda mer foretrukket maks. 0,2% vekt/vekt og 0,1 % vekt/vekt av tropisk syre dannes fra ipratropium eller et salt derav etter lagring i minst 4 måneder ved 40°C og 25% RH i mørket. Hensiktsmessig, og spesielt for farmasøytisk anvendelse, er et materiale og likeledes en doseringsenhet omfattende ipratropium eller et salt derav og xylometazolin eller et salt derav stabilt for langtidsoppbevaring, så som minst 6 måneder ved omgivende betingelser, f.eks. ved 25°C og 60% RH, beskyttet fra dagslys. Imidlertid er foretrukne utførelser av oppfinnelsen stabile etter minst 1 år, mer fortrinnsvis etter minst 2 år og enda mer fortrinnsvis etter minst 3 års lagring ved fysiske tilstander av 25°C, 60% RH og beskyttet fra dagslys. Videre inkluderer typiske utførelser også de som er stabile ved lavere eller høyere temperaturer, og likeledes ved høyere eller lavere relativ fuktighet. F.eks. kan utførelser være stabile etter minst 6 måneder så som etter minst 1 år ved lagring ved 40°C og 25% RH i mørket. Likeledes er typiske utførelser av oppfinnelsen også stabile etter minst 6 måneder så som etter minst 1 år av ekspo-nering til diffusert dagslys. Derfor er typiske utførelser stabile etter minst 6 måneder så som etter minst 1 år av lagring ved 25<>C/60% RH i diffusert dagslys.

Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer heri eksempler som viser at sure pH-verdier og likeledes midler som tilhører gruppen av antioksidanter og kompleksbindere forbedrer stabiliteten av ipratropiumbromid og zylometazolin-hydroklorid i vandig løsning. Et middel som forbedrer stabilitet i samsvar med foreliggende oppfinnelse er angitt for å bety et hvert type middel som kan inhi-bere eller redusere degraderingen av ipratropium eller et salt derav og/eller redusere degraderingen av xylometazolin eller et salt derav i en sammensetning eller i en doseringsenhet og hvor degraderingen kan skyldes enhver fysisk og/eller kjemisk virkning. Således vil et slikt middel forlenge bruksmulig-heten og varigheten av materialet.

Som angitt er pH en viktig faktor, i det minste delvis, for å oppnå en hensiktsmessig holdbarhet av materialene eller doseringsenhetene som omfatter ipratropium eller et salt derav, og/eller xylometazolin eller et salt derav. Således har materialene i form af an vandig løsning en pH i området 4,2-5.8.

Som det kan forstås er det behov for å justere pH'en vandige løsninger omfattende ipratropium bromid og/eller xylometazolin hydroklorid. Således vedrører egnede utførelser av oppfinnelsen de hvor pH er justert. Således kan materialene, doseringsenhetene og likeledes enhver vandig løsning omfattende ipratropium eller et salt derav og xylometazolin eller et salt derav ytterligere omfatte et pH-justerende middel. Det pH-justerende middel kan være enhver egnet uorganisk base, uorganisk syre, organisk base eller organisk syre, inkluderende syrer og baser med én eller multiple pKa-verdier. Typisk er en uorganisk syre hydroklorisk syre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, hydrobromisk syre, hydrojodisk syre og hydrofluorisk syre, og typisk er en organisk syre en vann-løselig organisk syre, så som maursyre, eddiksyre, oksalisk syre, propionisk syre, sitronsyre eller askorbinsyre. Materialet kan også omfatte blandinger av organiske og uorganiske syrer. Av spesiell interesse er utførelser ifølge oppfinnelsen hvor det pH-justerende middel er hydroklorsyre.

I konteksten av denne oppfinnelse er en egnet effekt av et middel bidraget for å oppnå en stabil pH innen en ønsket grense. Slik det kan forstås fra degrade-ringskinetikken av ipratropium bromid og/eller xylometazolin hydroklorid (se eks. 1), øker degraderingen dramatisk når pH øker. Således kan en mindre forandring i pH resultere i en langt mer degradering av de terapeutisk aktive substanser, og dermed gjøre det vanskelig å oppnå en pålitelighet holdbarhet med mindre pH er hensiktsmessig regulert. Imidlertid er bufringsmidler ikke tillatt i formuleringer med en pH utenfor det fysiologiske området, som er tiltenkt for nasal administrering, pga. reguleringsregler i de medisinske lover. Således, for farmasøytisk anvendelse til den nasale mucosa omfatter materialet ikke et buf-ringsmiddel, eller er i hovedsak bufferfritt.

Pga. viktigheten med pH-stabilitet, vedrører interessante utførelser av oppfinnelsen materialer, doseringsenheter eller kombinasjoner av ipratropium eller et salt derav og xylometazolin eller et salt derav i vandig løsning, hvor nevnte ut-førelse er stabil slik at utførelsen ikke øker eller reduseres i pH med mer enn 0,2 pH-enheter etter minst 4 måneders lagring ved 40°C og 25% RH i mørket.

Imidlertid kan større toleranser av variasjon i pH likevel resultere i stabile ut-førelser, slik at pH ikke bør øke eller reduseres med mer enn 1 pH-enhet, så som ikke mer enn 0,5 pH-enheter, fortrinnsvis ikke mer enn 0,4 pH-enheter, så som ikke mer enn 0,3 pH-enheter etter lagring i minst 4 måneder ved 40°C og 25% RH i mørket. Som angitt økes eller reduseres pH fortrinnsvis ikke med mer enn 0,2 pH-enheter og enda mer foretrukket ikke med mer enn 0,1 pH-enheter og mest foretrukket med ikke mer enn 0,05 pH-enheter etter minst 4 måneders lagring ved 40°C og 25 RH i mørket.

Det er vist av oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse at svært appliserbare stabiliserende midler inkluderer midler som annet sted er klassifisert som kompleksbindere. Således inkluderer utførelser av denne oppfinnelse de, hvori materialet eller doseringsenheten ytterligere omfatter minst én eller flere kompleksbindere. Typiske eksempler på kompleksbindere er de som er i stand til å binde uorganiske metallioner, dvs. alkalimetallioner, jordalkalimetallioner eller tungmetallioner. I spesifikke utførelser av oppfinnelsen er kompleksbinderen edetisk syre, pentetisk syre, nitriolotrieddiksyre, malonisk syre, succinisk syre, glutarisk syre, adipisk syre, pimelisk syre, tartarisk syre, malisk syre, kortisk syre, sitronsyre og/eller deres salter. I interessante utførelser derav er én eller flere kompleksbindere ededisk syre, deres salter og metallkomplekser; pentetisk syre, deres salter og metallkomplekser, nitrilotrieddiksyre og deres salter; eller sitronsyre og deres salter, eller blandinger av én eller flere av nevnte kompleksbindere. Fortrinnsvis er kompleksbinderen i form av et salt, f.eks. dinatriumedetat. Imidlertid er ikke teorien nødvendigvis at den stabiliserende effekt av kompleksbinderne utelukkende er relatert til de bestemte egenskaper av en kompleksbinder i å være i stands til å attraktere andre molekyler til seg. Derfor er, i konteksten av foreliggende oppfinnelse, stabiliserende midler som deler egenskapene for kompleksbindere for å stabilisere en kombinasjon av ipratropium eller et salt derav og likeledes xylometazolin eller et salt derav i vandige løsninger, inkludert i foretrukne utførelser av oppfinnelsen. I den mest foretrukne utførelse er kompleksbinderen edetisk syre, deres salter og metallkomplekser, fortrinnsvis edetisk syre i sin form av dens salter og/eller metallkomplekser, så som dinatriumedetat.

Som angitt kan antioksidanter også resultere i en stabiliserende effekt. Således omfatter noen utførelser av oppfinnelsen minst én eller flere antioksidanter.

Typiske eksempler på antioksidanter tilhører gruppen av vannløselige vitaminer så som askorbinsyre, eller de kan relatere seg til radikalopptakere så som vann-løselige aminosyrer (så som cystein, N,N-dimetylglycin eller N-acetylcystein) og flavonoider. I en foretrukket utførelse er antioksidanten askorbinsyre.

I konteksten av foreliggende oppfinnelse kan den stabiliserende effekt oppnås ved hver av de ovenfor nevnte faktorer, pH, kompleksbindere, antioksidanter alene eller i kombinasjon. Således vedrører interessante utførelser av oppfinnelsen de som omfatter en pH i området av 4,2-5,8 og/eller én eller flere kompleksbindere og/eller én eller flere antioksidanter. pH, kompleksbindere og antioksidanter kan være tilsvarende til de som er beskrevet ovenfor.

Et ytterligere viktig aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å stabilisere en vandig løsning av ipratropium eller et salt derav og/eller xylometazolin eller et salt derav omfattende anvendelse av minst ett stabiliserende middel. I én utførelse er det stabiliserende middel et pH-justerende middel. I andre utførelser er stabiliserende middel en kompleksbinder og i ytterligere utførelser er det stabiliserende middel antioksidanter eller radikalopptakere. I ytterligere interessante utførelser omfatter materialet minst 2 stabiliserende midler, fortrinnsvis et pH-justerende middel og en kompleksbinder. Således omfatter fremgangsmåten for å stabilisere en vandig løsning av ipratropium eller et salt derav og/eller et xylometazolin eller et salt derav trinnet å tilsette minst ett middel valgt fra gruppen som består av pHjusterende midler, antioksidanter, radikalopptakere og kompleksbindere. I konteksten av oppfinnelsen er eksempler på slike pH-justerende midler, antioksidanter, radikalopptakere og kompleksbindere de som er angitt ovenfor.

For å oppnå den nødvendige stabiliserende effekt er konsentrasjonen av den minst ene eksipient som er i stand til å virke som et stabiliserende middel, f.eks. en kompleksbinder eller en blanding av kompleksbindere innen et visst område. Således, foretrukne utførelser i samsvar med oppfinnelsen vedrører de, hvor den ene eller flere kompleksbindere og/eller ene eller flere antioksidanter er foreliggende i en konsentrasjon av ca. 0,05 mg/ml til 30 mg/ml. Fortrinnsvis er konsentrasjonen av den minst ene eksipient som er i stand til å virke som et stabiliserende middel ca. 0,1 mg/ml til 10 mg/ml, mer foretrukket ca. 0,2 mg/ml til 4 mg/ml, enda mer foretrukket ca. 0,3 mg/ml til 2 mg/ml, mest foretrukket ca. 0,4 mg/ml til 0,8 mg/ml.

Videre kan den stabiliserende effekt avhenge av det egnede molare forhold mellom det stabiliserende middel, f.eks. en kompleksbinder eller en blanding av kompleksbindere og ipratropium eller et salt derav. Således, den ene eller flere kompleksbinder(e) og/eller den ene eller flere antioksidant(er)-stabiliserende middel er foreliggende i et molart forhold relativt til ipratropium eller et salt derav på ca. 0,0004-10, fortrinnsvis ca. 0,01-5, mer foretrukket ca. 0,1-2, enda mer foretrukket ca. 0,3-0,8. Tilsvarende foreligger det stabiliserende middel i et molart forhold relativt til xylometazolin eller et salt derav av ca. 0,0004-10, foretrukket ca. 0,01-5, mer foretrukket ca. 0,1-2, enda mer foretrukket ca. 0,3-0,8.

Som angitt er et materiale og likeledes en doseringsenhet omfattende ipratropium eller et salt derav og xylometazolin eller et salt derav en vandig løsning. I konteksten av oppfinnelsen, vedrører det løsninger omfattende minst 10% vekt/vekt vann. Imidlertid, i foretrukne utførelser egnet for anvendelse for nasal applisering, er innholdet av vann ca. minst 95% vekt/vekt. Imidlertid er ethvert innhold av vann over minst 10% vekt/vekt egnet for bruk, så som minst 20% vekt/vekt, eller minst 30% vekt/vekt. Mer foretrukket er innholdet av vann minst 40 vekt/vekt, så som minst 50% vekt/vekt, eller minst 60% vekt/vekt. Enda mer foretrukket er innholdet av vann minst 70% vekt/vekt, så som minst 80% vekt/ vekt, eller minst 90% vekt/vekt. Mer foretrukket omfatter materialet minst 95% vekt/vekt, så som minst 97% vekt/vekt eller minst 99% vekt/vekt vann. Vannet som er egnet for fremstilling av materialene ifølge oppfinnelsen kan være av enhver type og av enhver kjemisk renhet, og likeledes mikrobiell renhet og sterilitet.

I samsvar med oppfinnelsen kan egnede salter av ipratropium være ethvert farmasøytisk akseptabelt salt. Egnede salter av ipratropium er omfattet av ipratropium bromid, ipratropium klorid, ipratropium jodid, ipratropium fluorid eller ipratropium hydroksid. Imidlertid omfatter foretrukne utførelser av oppfinnelsen ipratropium bromid.

Xylometazolin er et imidazolin i stand til å undergå syreaddisjonssaltreaksjon, hvor forbindelsen blir ionisert og således blir mer vannløselig, som kan være fordelaktig for avgivelse av medikamentmidler for topikal behandling av mukøst vev, inkluderende nasal mucosa. Således er et foretrukket salt av xylometazolin et xylometazolinsyreaddisjonssalt. I egnede utførelser kan saltet være uorganisk eller organisk. Slike syreaddisjonssalter kan være av enhver farmasøytisk akseptabel syre, og således resultere i dannelse av xylometazolin hydroklorid, xylometazolin hydrobromid, xylometazolin hydrojodid, xylometazolin hydrofluorid, xylometazolin sulfat, xylometazolin nitrat, xylometazolin format, xylometazolin acetat, xylometazolin citrat, xylometazolin tartrat, eller xylometazolin fumarat.

Foretrukne utførelser av oppfinnelsen omfatter xylometazolinhydroklorid.

I samsvar med oppfinnelsen kan andre topikale aktive nasale antikolinergiske midler anvendes i kombinasjon med ipratropium eller salter derav inkluderende efedrin, fenylefedrin, nafazolin, oksymetazolin, tetrahydrozolin, etafedrin, klonazolin, dimepropion, fenoksazolin, indanazolin eller salter derav. Således, i et ytterligere aspekt av oppfinnelsen vedrører denne et materiale omfattende a) ipratropium eller et salt derav; og b) en vasokonstriktør valgt fra gruppen som består av efedrin, fenylefedrin, nafazolin, oksymetazolin, tetrahydrozolin, etafedrin, klonazolin, dimepropion, fenoksazolin, indanazolin og salter derav, i vandig løsning. Fortrinnsvis kan xylometazolinhydroklorid erstattes av efedrin, fenylefedrin, nafazolin, oksymetazolin eller salter derav, f.eks. hydroklorsaltene eller hydrobromidsaltene. De appliserbare doseringer som kan anvendes i den kombinerte terapi med ipratropiumbromid er de som kjent til å være effektive i behandling av nasal overføling med monoterapi. Imidlertid er doseringene fortrinnsvis omtrent halvparten av de som vanligvis appliseres i nevnte monoterapi.

Videre kan alternative antikolinerge til ipratropium eller et salt derav anvendes i kombinasjon med xylometazolin eller et salt derav, så som oksitropium, anisotropin, klidinium, glykopyrrolat, mepenzolat eller et salt derav. Således, i et ytterligere foretrukket aspekt vedrører oppfinnelsen a) et materiale omfattende xylometazolin eller et salt derav; og b) et antikolinergisk middel valgt fra gruppen som består av oksitropium, anisotropin, klidinium, glykopyrrolat, mepenzolat og salter derav, i vandig løsning. I interessante utførelser derav er det antikolinerge middel oksitropium eller et salt derav, så som oksitropiumbromid. De appliserbare doseringer som kan anvendes i den kombinerte terapi med xylometazolin eller et salt derav er de som kjent å være effektive i behandling av nasal overfylling med monoterapi.

I samsvar med oppfinnelsen er mengden av de 2 medikamentmidler i samblan-dingen slik at ipratropium eller et salt derav foreligger pr. ml av nevnte materiale i en mengde på ca. 0,05 mg-30 mg, fortrinnsvis ca. 0,1 mg-10 mg, mer foretrukket ca. 0,15 mg-5 mg, enda mer foretrukket ca. 0,2 mg-2 mg, mest foretrukket ca. 0,3 mg-1,2 mg. Xylometazolin eller et salt derav foreligger pr. ml av nevnte materiale i en mengde på ca. 0,05 mg til ca. 30 mg, foretrukket ca. 0,2 mg-10 mg, mer foretrukket ca. 0,4 mg-5 mg, enda mer foretrukket ca. 0,5 mg-2 mg, mest foretrukket ca. 0,7 mg-1,5 mg pr. ml av nevnte materiale.

Alternativt, ipratropium eller et salt derav foreligger i en mengde på ca. 0,005%-3%, fortrinnsvis ca. 0,001 %-1%, mer foretrukket ca. 0,015-0,5%, enda mer foretrukket ca. 0,02%-0,2%, mest foretrukket ca. 0,03%-0,12% basert på vekt av materialet, og xylometazolinet eller et salt derav foreligger i en mengde på ca. 0,05%-30%, fortrinnsvis ca. 0,1%-10%, mer foretrukket ca. 0,4%-5%, enda mer foretrukket ca. 0,5%-2%, mest foretrukket ca. 0,7%-1,5% basert på vekten av materialet.

Fortrinnsvis er det farmasøytiske materialet egnet formulert for administrering til mucosa, fortrinnsvis en nasal mucosa. I samsvar med oppfinnelsen er en doseringsenhet også formulert for mukosal administrering, fortrinnsvis hvor den mukosale administrering avgir de aktive forbindelser til den nasale mucosa. Hensiktsmessig formulert er brukt for å benevne slike preparater som en person innen det farmakologiske fagfelt kan konstruere for administrering til en mucosa, og fortrinnsvis for avgivelse til en nasal mucosa.

Således inkluderer spesielt egnede utførelser av oppfinnelsen de som ytterligere omfatter minst én eksipient som har evne til å justere tonisitet. Slike eksipienter er natriumklorid eller kjente ekvivalenter til natriumklorid f.eks. deks-trose, forskjellige organiske syrer og deres uorganiske salter så som borsyre, sitronsyre, smørsyre og fosforsyre. Fordelaktig justeres tonisiteten ved blandinger av tonisitetsjusterende eksipienter. Den resulterende løsning kan ha en osmolalitet i området av ca. 100-500 mOsm/kg H2O. Fortrinnsvis er osmolaliteten i området av ca. 150-450 mOsm/kg H20, mer foretrukket i området av ca. 200-400 mOsm/kg H20, enda mer foretrukket i området fra ca. 220-350 mOsm/kg H20. Mest foretrukket er osmolaliteten i området av ca. 230-320 mOsm/kg H20, så som i området av ca. 250-300 mOsm/kg H20. I ytterligere egnede utførelser derav er osmolaliteten i området av ca. 260-290, så som ca. 275 mOsm/kg H20.

Som beskrevet tidligere kan administrering av ipratropium eller salter derav til en nasal mucosa resultere i dehydrering av mucosaen. Således omfatter foretrukne utførelser av oppfinnelsen ytterligere minst én humektant. Humektanter benevnes farmasøytisk akseptable eksipienter som har evnen til å absorbere eller opprettholde fuktighet, så som vann. Egnede humektanter er mineraloljer, vegetabilske oljer, lindrende midler, cellulosederivater, sukkere, alkoholer, polymerer eller membrankondisjonerere.

Typiske humektanter i samsvar med foreliggende oppfinnelse er sorbitol, propy-lenglykol, glyserol, glyserin, polyetylenglykola, triacetin, hydroksypropylmetylcellulose metylcellulose, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, poloeksamer. I en spesielt egnet utførelse av oppfinnelsen er humektanten glyserol.

Formuleringene formuleres hensiktsmessig for avgivelse av de aktive midler fra en vandig løsning, hvor den vandige løsning omfatter minst 10 % vann, og i foretrukne utførelser er materialet i hovedsak fritt for drivmidler. Som det kan forstås, en propellant er kun svakt blandbar med vann. Således, materialet omfatter ikke en propellant så som en væskepropellant, eller er i hovedsak fri for en væskepropellant, slik at materialet omfatter mindre enn 5 % vekt/vekt, fortrinnsvis mindre enn 1 % vekt/vekt, mer fortrinnsvis mindre enn 0,5 % vekt/vekt, mer fortrinnsvis mindre enn 0,1 % vekt/vekt av nevnte propellant. Videre, valg av eksipienter, så som humektanter er tiltenkt å resultere i et materiale, hvor materialet ikke former en gel ved administrering til den nasale kavitet.

Videre, i egnete utførelser av oppfinnelsen omfatter materialene og/eller doseringsenhetene ikke et konserveringsmiddel. For eksempel er benzalkonium-klorid ikke egnet for anvendelse.

Et interessant aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å behandle en tilstand valgt fra gruppen som består av symptomer assosiert med forkjølelse og symptomer assosiert med rhinitt ved å administrere en kombinasjon av terapeutisk effektiv mengde av a) en topisk aktiv antikolinergisk agent, så som ipratropium eller et salt derav; og b) en topisk aktiv vasokonstriktor, så som xylometazolin eller et salt derav, hvor fortrinnsvis de to midlene er oppløst eller suspendert i vandig løsning. Behandlingen er fortrinnsvis rettet mot et menneske, men ethvert pattedyr, så som et dyr kan også behandles med kombinasjonen av en topisk aktiv antikolinergisk agent og en topisk aktiv vasakonstriktor. I ytterligere interessante utførelser omfatter fremgangsmåten administrering av nevnte materiale til et barn med en alder av maksimum 15 år, fortrinnsvis maksimum 12 år, enda mer fortrinnsvis under 10 år.

I det tilfellet hvor materialet av ipratropuim eller et salt derav og xylometazolin eller et salt derav formuleres til et finalt medikament klar for bruk i behandlingen eller lindringen av forkjølelse, vedrører et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelsen anvendelse av en kombinasjon av a) et topisk aktiv antikolinergisk middel, så som ipratropium eller et salt derav; og b) en topisk aktiv vasakonstriktor, så som xylometazolin eller et salt derav for fremstilling av et medikament, hvor medikamentet formuleres for mukosal avgivelse av en effektiv mengde av ipratropium eller et salt derav og en xylometazolin eller et salt derav for behandlingen av tilstander valgt fra gruppen som består av symptomer assosiert med forkjølelse og symptomer assosiert med rhinitt.

Som det fremgår av eksemplene tilveiebrakt heri, kan nevnte kombinasjon av et topisk aktiv antikolinergisk middel og en topisk aktiv vasakonstriktor redusere rennende nese langt mer effektivt enn ved å administrere en topisk aktiv vasakonstriktor alene, som eksemplifisert ved kombinasjonen av ipratropium bromid og xylometazolin hydroklorid.

I forbindelse med foreliggende oppfinnelse, kan enhver egnet topisk aktiv vasakonstriktor kombineres med ipratropium eller et salt derav. Likeledes kan enhver egnet topisk aktiv antikolinergisk middel anvendes i kombinasjon med xylometazolin ellet et salt derav. Derfor, i ytterligere interessante aspekter av foreliggende oppfinnelse, vedrører anvendelse eller fremgangsmåten for behandling kombinasjonen av a) ipratropium eller et salt derav; og en vasakonstriktor som kan utvelges fra gruppen som omfatter efedrin, fenylefedrin, nafazolin, oksymetazolin, tetrahydrozolin, etafedrin, klonazolin, dimepropion, fenoksazolin, indanazolin eller salter derav. Ytterligere, andre interessante aspekter av forbindelsen vedrører kombinasjonen av a) xylometazolin ellet et salt derav; og en topisk aktiv antikolinergisk middel som kan utvelges fra gruppen som omfatter oksitropium, anisotropin, klidinium, glykopyrrolat, mepenzolat eller salter derav.

I foretrukne utførelser av oppfinnelsen er tilstandene som er egnet å behandles nasal oppsvulming, nysing og/eller hypersekresjon (rhinorre).

Disse betingelser er assosiert med forkjølelse forårsaket av for eksempel viral infeksjon, allergisk rhinitt, ikke-allergisk rhinitt og/eller perennial rhinitt. Imidlertid, forkjølelse kan også være spontant påført uten ytterligere indikasjon av nærvær av en viral infeksjon.

Rhinitt angir en tilstand som involverer inflammasjon av den nasale mukosa i respons til forskjellige stimuli, og kan vurderes som enten allergenisk eller ikke-allergenisk, som sesongbetont eller av flerårig natur. Flerårig rhinitt vedrører allergi-mediert rhinitt forårsaket av forskjellige allergener, som foreligger i miljøet gjennom året uavhengig av sesong.

I samsvar med oppfinnelsen er det fordelaktig å behandle forskjellige tilstander av forkjølelse samtidig, dvs. ko-øyeblikkelig, administrere en topisk aktiv antikolinergisk middel, så som ipratropium eller et salt derav, og en topisk aktiv vasakonstriktor, så som xylometazolin eller et salt derav, til en nasal mukosa. Dette kan hensiktsmessig resultere i en nedgang i alvorligheten og varigheten av for eksempel rhinorrea. Nedgangen kan observeres på basis av symptomscore, antall neseutblåsinger og/eller reduksjon av vekt av sekresjoner.

Videre, effektiviteten av behandlingen av symptomer av forkjølelse kan for-bedres ved samtidig ko-administrering av ipratropium eller et salt derav og xylometazolin eller et salt derav, noe som resulterer i behov for lavere doseringer av en eller begge de to medikamenter, for eksempel xylometazolin eller et salt derav. Derfor kan risikoen for bi-effekter reduseres, og dette vil være mer hensiktsmessig for barn. Det er viktig at kombinasjonen av de to medikamentmidler til et medikament kan forbedre behandlingssamtykke, på grunn av reduksjon i antallet ganger pasienten trenger å administrere medikamenter.

Således, i samsvar med oppfinnelsen, er administreringen av et materiale av ipratropuim eller et salt derav og xylometazolin eller et salt derav til en mukosa, fortrinnsvis nasal mukosa.

Den tilstrekkelige daglige dosering for å redusere, lindre eller helbrede symptomer av forkjølelse vil variere i samsvar med alvorligheten av forkjølelsen og likeledes av det individuelle behov for avlindring av symptomer i den individuelle pasient. Således, den daglige dosering av ipratropium eller et salt derav er ekvivalent til en mengde av ca. 50 ug til 1500 ug ipratropium bromid. Typisk er den daglige dosering ekvivalent til en mengde av ca. 75 ug til 1100 ug, fortrinnsvis ca. 75 til 900 ug, mer fortrinnsvis ca. 100 til 650 ug, mest fortrinnsvis ca. 150 til 500 ug så som ca. 156 ug, ca. 312 ug eller ca. 468 ug ipratropium bromid. Likeledes, den tilstrekkelige daglige dosering av xylometazolin eller et salt derav kan også variere. Den daglige dosering av xylometazolin eller et salt derav er ekvivalent til en mengde av ca. 40 ug til 1300 ug xylometazolin hydro klorid. Fortrinnsvis, den daglige dosering er ca. 80 til 1100 ug, mer foretrukket ca. 100 til 1000 pg, mest foretrukket ca. 120 til 800 ug, og typisk ca. 260 ug, 390 ug, 520 ug eller 780 ug av xylometazolin hydroklorid.

Videre, det hensiktsmessige molare forhold mellom de to grupper av tera-peutiske aktive midler, kan påvirke i hvilken grad symptomene av forkjølelsen kan reduseres. Således kan det molare forhold eller vektforhold i en daglig dosering av ipratropium eller et salt derav i forhold til xylometazolin eller et salt derav være fra ca. 0,2 til 10, så som fra ca. 0,3 til 5, mer fortrinnsvis ca. 0,4 til 3, 0,5 til 2, såsom 0,6 til 1,5.

For å oppnå lindring av symptomer på forkjølelse kan det være viktig at den nasale mukosa hyppig eksponeres til det antikolinerge og vasosakontrikerende middel. Således, administreringen av de ovenfor nevnte topikalske aktive antikolinerge og vasakontrikterende midler kan utføres til en eller begge nesebor, en eller flere ganger per dag, avhengig av alvorligheten av forkjølelsen. Fortrinnsvis foregår administreringen opptil tre eller fire ganger daglig i en eller begge nesebor.

De typiske doseringer som kan administreres i en eller begge nesebor, og likeledes en eller flere ganger per dag kan også variere. Således, ved en administrering av ipratropium eller et salt derav til et nesebor, en ekvivalent til ca. 5 ug til 800 ug ipratropium bromid, fortrinnsvis ca. 10 ug til 400 ug, mer fortrinnsvis ca. 25 til 220 ug, som ca. 39 ug, 78 ug og 156 ug ipratropium bromid avgis. Likeledes, ved en administrering av xylometazolin eller et salt derav til et nesebor, avgis en ekvivalent av ca. 5 ug til 700 ug xylometazolin hydroklorid, fortrinnsvis ca. 10 ug til 350 ug, mer fortrinnsvis ca. 20 ug til 200 ug, så som ca. 32 ug, 65 ug og ca. 130 ug av xylometazolin hydroklorid.

De effektive doseringer av ipratropium eller et salt derav og xylometazolin eller et salt derav avgis typisk av en doseringsenhet som avgir et volum av ca. 10 til 500 ul. Imidlertid, foretrukne volumer er de av maksimalt 200 ul, siden i tilfellet med nasal administrering av volumer som overskrider 200 ul kan det være en risiko for tap av formulering til strupehodet eller tap gjennom neseborene. Således, fortrinnsvis, har doseringen et volum av ca. 10 til 200 ul, mer fortrinnsvis ca. 50 til 150 ul, så som 130 ul til 140 ul.

I samsvar med foreliggende oppfinnelse, effektueres reduksjonen, lindringen eller helbredelsen av symptomer assosiert med forkjølelse ved anvendelse av en kombinasjon av ipratropium eller et salt derav og xylometazolin eller et salt derav som formuleres til en stabil sammensetning, som har egenskapene beskrevet annetsteds i denne beskrivelsen. Således vedrører fremgangsmåten for behandling anvendelse av et materiale i samsvar med denne oppfinnelsen.

Minst et fordelaktig aspekt med foreliggende oppfinnelse er det som kan føre til forbedret behandling av forkjølelse. Dette skyldes, delvis, at foreliggende opp-finnere tilveiebringer et stabilt medikament for nasal administrering omfattende to terapeutisk aktive midler i vandig løsning, hvor slike løsninger var uventet på grunn av degradering av de to midler. Medikamentet er for lang tids anvendelse og lagring. Med en enkelt nasal administrering av medikamentet til en eller begge nesebor i pasienten som lider av forkjølelse, avgis der to midler samtidig til den nasale kavitet, hvor de virker individuelt på sympatiske og kolinerge nerver, noe som resulterer i en lindring av nasal hypersekresjon (rhinorre) og likeledes nasal oppstopping. Imidlertid, en hovedfordel med foreliggende medikament er relatert til bedre behandlingsføyelighet på grunn av redusert antall daglige administreringer relatert til separat nasal administrering av hvert av midlene.

En annen fordel med foreliggende medikament kan være en positiv synergi mellom de aktive midler, noe som resulterer i en redusert dosering av en eller begge av midlene, sammenlignet med separat nasal administrering av hvert av midlene. Videre, den forbedrete behandling, i det minste delvis, er assosiert med redusert risiko for dessikering av den nasale mukosa på grunn av tilsetning av egnete humektanter til medikamentet. Videre er forbedringen, i det minste delvis, relatert til graden av lindring som hver individuelle bruker av medikamentet kan oppleve på grunn av samtidig terapeutisk virkning av de to midler, for eksempel den individuelle bruker kan oppleve at medikamentet gir lang-tidslindring av symptomer for forkjølelse.

EKSEMPLER

Eksempel 1

Stabilitet ved forskjellige pH- tilstander

Fire materialer ble fremstilt i samsvar med følgende skjema (tabell 1). 0,1 M K-fosfatbuffer ble tilsatt for å justere pH.

Testløsningene ble fylt i glassrør med lufttett tetning og lagret ved 40 °C/75 % RH (relativ fuktighet). Etter lagring ved 0, 1 og 4 måneder, ble innholdet av hovednedbrytingsproduktet av ipratropium bromid, tropisk syre, og likeledes av hovednedbrytingsproduktet av xylometazolin hydroklorid, N-(2-aminoetyl)-2-(4-1,1-dimetyletyl-2,6-dimetylfenyl)-acetamid (NADDA), kvantifisert ved anvendelse av revers fase HPLC (xterra RP18 kolonne) med UV-deteksjon ved 206 nm. En to-løsemiddelsgradient ble anvendt, med fosfatbuffer pH 5,5 som løsning 1, og med fosfatbuffer pluss acetonitril (55:45) justert til pH 5,5 som løsning 2. De resulterende retensjonstider av ipratropium bromid og xylometazolin hydroklorid er ca. 12 og 21,5 minutter, respektivt. pH ble bestemt ved anvendelse av et pH-meter.

Innholdet av nedbrytningsprodukter, NADDA og tropisk syre bestemmes i prosentandel av den innledende mengde av mor-forbindelsen og er vist i følgende tabeller 2 og 3.

Resultatene viser at økende mengde av begge nedbrytingsprodukter dannes ved økning i pH. Spesielt skal det bemerkes at nedbrytingen av ipratropium bromid er utstrakt ved 40 °C, spesielt ved pH-verdier nær nøytral. Eksempel 2

Ved lagring i 0, 1,5, 3, 4,5 og 6 måneder, ble innholdet av ipratropium bromid og dets nedbrytingsprodukt, tropisk syre, og likeledes xylometazolin hydroklorid og dets nedbrytingsprodukt, N-(2-aminoetyl)-2-(4-1,1-dimetyletyl-2,6-dimetylfenyl)-acetamid (NADDA), kvantifisert ved anvendelse av HPLC-metoden angitt i eksempel 1.

Tabell 4 viser de gjenvunnete mengder av mor-forbindelsene og likeledes prosentandelene av nedbrytingsproduktene i forhold til den innledende mengde av mor-forbindelsene.

Eksempel 3

Stabilitet av materialer omfattende pH 4, 5 og/ eller en kompleks binder

Fire materialer omfattende enten en pH av 4,5, en kompleksbinder eller både en pH 4,5 og en kompleksbinder ble fremstilt i samsvar med følgende skjema:

Materialene ble plassert ved 40 °C/nmt 25 % RH. Etter 1, 2, 3, 4 og 6 måneder av lagring, respektivt, ble prøvene tatt ut og analysert for pH, analysert for degraderingsprodukter ved anvendelse av HPLC-metoden angitt i eksempel 1.

Innholdet av de stabilitetsindikerende degraderingsprodukter er vist i tabeller 6 og 7. Innholdet er uttrykt som mengden av tropisk syre og NADDA i prosentandel av den innledende mengde av ipratropium bromid og xylometazolin hydroklorid, respektivt.

Dataene viser at mindre av de stabilitetsindikerende nedbrytingsprodukter dannes i materialene som omfatter en pH av 4,5 og/eller dinatrium edetat. Etter 4 måneders lagring ved 40 °C omfatter materialene 2, 3 og 4 klart mindre degraderingsprodukter. Dette indikerer således at de materialer som omfatter et middel for å justere pH til en svakt sur pH og/eller omfatter en kompleksbinder og oppviser overlegen stabilitet til material 1, hvor ingen kompleksbinder eller pH-justerende middel har blitt tilsatt.

Eksempel 4

Stabilitet av materialer omfattende forskjellige kompleksbindere eller antioksidanter

Et antall forskjellige midler ble testet for deres stabiliserende effekter i materialene omfattende ipratropium bromid og xylometazolin hydroklorid.

En basissammenblanding ble fremstilt slik at ved tilsetning av ytterligere midler ble den finale konsentrasjon av hver av de aktive ingredienser og eksipienter som følger:

- 0,6 mg/ml ipratropium bromid

- 1,0 mg/ml xylometazolin hydroklorid

- 27,3 mg/ml glyserol 85%

- oppløst i renset vann

En av de følgende midler ble tilsatt:

- 0,125 mg/ml dinatrium edetat

- 0,125 mg/ml kalsium dinatrium edetat

- 0,125 mg/ml dikalium edetat

- 0,125 mg/ml trinatrium edetat

- Ad pH 4,5 med askorbin syre

- Ad pH 4,5 med sitronsyre

Til disse sammenblandinger, som ikke var pH-justert med selve middelet, dvs. med askorbin syre og sitronsyre, ble 0,1 molar HCI tilsatt ad pH 4,5. Formuleringene ble lagret ved 40 °C/75 % RH og prøvene ble analysert etter 4 måneders lagring. Analyse og innhold av degraderingsproduktene ble analysert ved hjelp av HPLC-metoden angitt i eksempel 1, pH ble målt ved anvendelse av et pH-meter.

Resultatene er vist som gjenvunnet mengde av xylometazolin hydroklorid og iprstropium bromid i prosentandel av deres innledende mengde. Innholdet av degraderingsprodukter er vist som prosentandel av den innledende mengde av deres mor-forbindelse.

Resultatene i tabell 8 viser en klar inhibering av dannelse av nedbrytingsprodukter av både xylometazolin hydroklorid og ipratropium bromid ved tilsetning av de ovenfor nevnte midler til basissammenblandingen. Referansen består av basissammenblandingen med 0,1 molar HCI tilsatt ad pH 4,5. Spesielt inhiberte de tilsatte midler signifikant degraderingen av ipratropium bromid. Således, materialene som omfatter edetat salter, askorbin syre eller sitronsyre har forbedret stabilitet.

Eksempel 5

Stabilitet av materialer omfattende andre vasokonstriktormidler i kombinasjon med ipratropium bromid.

Materialer som omfatter vasokonstriktormidler alternativt til xylometazolin så som efedrin og oksymetazolin ble fremstilt i samsvar med følgende skjema:

Formuleringene ble plassert I lukkete glassrør, klare, og lagret ved 40 °C/75% RH og 60 °C/fuktighet, respektivt. Prøvene ble analysert for innhold av mor-forbindelser og degraderingsprodukter med HPLC. Ipratropium bromid, efedrin og urenheter ble bestemt ved HPLC-metoden beskrevet i eksempel 1. Oksymetazolin ble analysert ved revers fase HPLC ved anvendelse av Waters Symmetry C18 kolonne og en UV-detektor ved 220 nm. Fremgangsmåten var isokratisk ved anvendelse av en blanding av fosfatbuffer, trietanolamin og acetonitril som den mobile fase.

Innholdet av efedrin og oksymetazolin, respektivt, i prosentandel av det opp-rinnelige innhold er vist i tabell 10. Mengden av tropisk syre i prosentandel av det innledende mengde av ipratropium bromid er vist i tabell 11.

Disse stabilitetsdata viser klart at materialene som omfatter efedrin og oksymetazolin, respektivt, er stabile ved lagring ved akselererte betingelser. Fra disse resultater fremkommer det at degradering av ipratropium bromid til tropisk syre er redusert eller inhibert i de materialer som omfatter dinatriumedetat, noe som klart indikerer en stabiliserende effekt av edetatsalter på ipratropium bromid.

Eksempel 6

Materialer omfattende forskjellige humektanter

De følgende aktive substanser og eksipienter ble anvendt for å fremstille forskjellige materialer:

Eksipientene i gruppe IV (humektanter) kan foreligge individuelt eller i kombinasjon i materialet. Foretrukne eksipienter i gruppe IV er de eksipienter eller kombinasjoner av eksipienter som reduserer irriteringen av den nasale mukosa ved administrering av materialene. Eksipienter med enhver kjemisk eller mikro-biologisk kvalitet er egnet for anvendelse i de ovenfor nevnte eksempler. Eksempler på eksipienter i gruppe IV er, men ikke begrenset til:

Cellulose derivater:

Hydroksypropylmetylcellulose, natrium karboksymetylcellulose, mikro-krystallinsk cellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksy-etylcellulose.

Sukkeret:

Glukose, glukose anhydrat, sorbitol, mannitol, glyserol/glyserin, triacetin (1,2,3-propantriol triacetat), dekstran 70.

Alkoholer:

Propylen glykol, polyetylenglykol 400 eller polyetylenglykol 300, polyvinyl alkohol oktoxynol (etoksylert alkylfenol).

Polymerer:

Polyvinylpyrrolidon, karbomer, tyloksapol, poloxamer (a-Hydro-whydroksypoly-(oksyetylen)poly(oksypropylen)poly(oksyetylen)blokk kopolymer).

Oljer:

Mineral olje, vegetabilsk olje.

Andre:

Lindringsmidler, membrankondisjonerere, trometamol.

Formuleringen kan omfatte andre farmasøytiske akseptable eksipienter (gruppe V eksipienter) kjent for fagkyndige, så som tonisitets regulatorer (for eksempel natriumklorid, glyserol, glyserin, sorbitol, propylen glykol og polyetylenglykol), substanser som forbedrer de organoleptiske egenskaper av formuleringen (for eksempel søtningsstoffer, mentol- og aromatiske substanser) og konserve-ringsmidler (for eksempel benzalkonium klorid, benzylalkohol, parabener, kvikksølvsalter, fenoler). Eksipientene i gruppe V kan foreligge individuelt eller i kombinasjon i materialet.

De mest foretrukne mengder av aktive substanser og eksipienter i de forskjellige formuleringer er som følger:

Fremgangsmåte:

Ipratropium bromid, xylometazolin hydroklorid, dinatrium edetat og den ene eller de flere humektanter i samsvar med tabell 12 ble veid og blandet på en magnetisk rører med ca. 480 ml destillert vann. 0,1 molar HCI ble tilsatt dråpevis inntil pH var 4,5, og destillert vann ble deretter tilsatt ad 500 ml. Preparatet fikk stå med konstant omrøring med en magnetisk omrører inntil faststoffmidlene var oppløst, og deretter filtrert gjennom et 0,45 um filter.

De følgende ingredienser var foreliggende i alle materialer, og humektantene i tabell 12 ble ytterligere tilsatt for å gi individuelt forskjellige materialer:

Eksempel 7

Stabilitetstesting av materialer omfattende forskjellige humektanter. Langtidsstabilitet er et antall materialer omfattende de to aktive substanser (ipratropium bromid og xylometazollin hydroklorid), dinatrium edetat og forskjellige humektanter ble utført.

Stabilitetstesting

Materialene C til L ble fylt i glasskår og lukket med lufttett deksel og lagret ved 25 °C/60 % RH i mørket og ved 40 °C/25 % RH i mørket.

Prøvene ble tatt ut ved tid 0,3, 6 og 9 måneder, og analysert kvantitativt for innhold av ipratropium bromid og xylometazolin hydroklorid, og likeledes deres hovednedbrytningsprodukter, se eksempel 1.

Resultater.

Alle materialene C-L var klare som vann under lagring i 9 måneder.

Innholdet av begge aktive substanser ipratropium bromid og xylometazolin hydroklorid er i hovedsak uforandret etter 2 måneders lagring ved 25 °C og 60 % RH eller ved 40 °C og maks 25 % RH, respektivt. Videre, materialene C til H var også stabil ved lagring i en lengre periode ved tilsvarende betingelser. Data for materialene I-L mangler. Videre er pH også i hovedsak konstant under lagring (se tabeller 13 til 18).

Eksempel 8

Klinisk effektivitet og sikkerhet med forskjellige doseringer av ipratropium bromid.

FORMÅL:

Et dobbeltblindet, randomisert, klinisk doseringsfunnforsøk for å evaluere effektiviteten og sikkerheten av en kombinasjon av xylometazolin hydroklorid og ipratropium bromid i behandlingen av nasale symptomer på forkjølelse. Effekten og sikkerheten sammenlignes ved behandling med Zymelin<®>nasal spray som omfatter xylometazolin hydroklorid som den eneste aktive substans.

FORSØKSDESIGN:

Dobbeltblindet, kontrollert, randomisert, parallell gruppe, fase II forsøk med fire behandlingsarmer. Kontrollgruppen vil motta xylometazolin hydroklorid. Behandlingsgruppene vil motta den samme dosering av xylometazolin hydroklorid som kontrollgruppen og i tillegg ipratropium bromid i en av tre doseringer. Varigheten av hver behandling er minst 2 x 24 timer, hvor etter individet kan fortsette behandlingen som nødvendig for ytterligere 2 x 24 timers periode. Besøk nr. 2 vil foregå ved dag 8, 9 eller 10 etter initiering av testbehandling.

Individene vil bli jevnt fordelt mellom testbehandlingene. Individene vil bli strati-fisert i samsvar med score på rennende nese ved screening, dvs. to strata: en med score 2 (moderat) den andre med score 3 (alvorlig).

BEHANDLING

A: 1,2 mg/ml ipratropium bromid + 1 mg/ml xylometazolin hydroklorid

B. 0,6 mg/ml ipratropium bromid + 1 mg/ml xylometazolin hydroklorid

C: 0,3 mg/ml ipratropium bromid + 1 mg/ml xylometazolin hydroklorid

D: 1 mg/ml xylometazolin hydroklorid (Zymelin<®>)

INKLUDERINGSKRITERIER

Det mest viktige inkluderingskriteriet vedrører:

1. Alder mellom 18 og 65 år

2. Et rulleblad med forkjølelsessymptomer i ikke lenger enn 48 timer

3. En score ved screening som er minst moderat (2) på en 4-punkts skala for symptomer på rennende nese innen de seneste 24 timer 4. Et score på screening av minst mild (1) på en 4-punkts skala for symptomer nasal opphopning i løpet av de siste 24 timer

EKSKLUDERINGSKRITERIER

For inkludering må alle ekskluderingskriterier bli svart med "nei".

1. Kjent hypersensitivitet for xylometazolin hydroklorid eller ipratropium bromid 2. Deltagelse i et annet medikamentforsøk i løpet av siste måned før start på dette forsøk 3. Signifikant kardiovaskulær, renal, hepatisk, endokrin, metabolsk, neuro-logisk, pulmonarisk, psykiatrisk eller andre systemiske sykdommer

4. Perennial eller allergisk renitit forårsaket av allergen i sesong

5. Nasal polypp eller andre signifikante nasale abnormiteter

6. Glaukom

7. Prostata hypertrofi

8. Hyppige komplikasjoner assosiert med øvre respiratoriske infeksjoner så som sinusitt eller bronkitt

9. Graviditet eller amming

10. Enhver historie av rhinitt medikamentosa

11. Anvendelse av nasal antiopphopning eller anti-sekresjonsmedisinering i løpet av siste uke før signering av informert samtykke 12. Anvendelse av monoamin oksidase inhibitorer (MAOI) i løpet av 1 måned før signering av informert samtykke

13. Enhver pasient som utvikler rhinitt som krever medisinsk vurdering

14. Deltagelse i sportsaktiviteter under behandlingsperioden

FORSØKSPRODUKTER

Kombinasjonen av ipratropium bromid og xylometazolin hydroklorid avgis i en nasal multippel doseringsanordning fri for preserveringsmidler. Anordningen består av en glassflaske (19 ml), en ikke-ventilert pumpe med et nominelt volum av 130 ul og en aktuator. Denne kombinasjon av glassflaske, pumpe og aktuator, og et fyllingsvolum av 10 ml avgir 130 ul + 10 per trykk, og ca. 70 doseringer per anordning.

Formuleringen av kombinasjonen av xylometazolin hydroklorid og ipratropium bromid i tre varierende konsentrasjoner og likeledes formuleringen av kontroll-medikamentet (xylometazolin hydroklorid alene) er beskrevet nedenfor.

VURDERINGER:

Dag 1. Individer som innrulleres for forsøk for forkjølelsessymptomer må har score på minimum 2 for rennende nese og score på minimum 1 for blokkert nese i løpet av de siste 24 timer. Individenes score fra en 4-punkts skala etter oppfatning av de følgende vanlige forkjølelsessymptomer (rennende nese; blokkert nese; hoste; sår hals; hodepine;). Skalaen er gradert på følgende måte: Score 0: Fravær av symptomer (ingen tegn/symptomer er åpenbare) Score 1: Milde symptomer (tegn/symptomer er klart tilstede, men mindre alvorlighet; tolereres greit)

Score 2: Moderate symptomer (bevisst bevissthet om tegn/symptom som er plagsomme eller ikke-tolererbare)

Score 3: Alvorlige symptomer (tegn/symptom som er vanskelig å tolerere; forårsaker påvirkning av aktiviteter i det daglige liv og/eller søvn)

Primære effektivitetssluttpunkt er: forandring i nasal sekresjon under de første 24 timers periode etter initiering av testbehandling målt med antallet papirduker anvendt i perioden. Sekundære effektivitetssluttpunkt er: 1) forandring i nasal sekresjon under 24 timers perioden etter initiering av testbehandling målt med antallet papirduker anvendt i denne periode, 2) subjektiv daglig evaluering av nasal sekresjon rapportert under behandling og 3) subjektiv daglig evaluering av nasal oppstopping som er rapportert under behandling. Sikkerhetssluttpunkt er hjerterytme, blodtrykk og årvåkenhet. Skadelige effekter vil rapporteres fra screening til "slutt på forsøksbesøk". Hvert sikkerhetssluttpunkt undersøkes ved baselinje ved besøk 1 før den første dosering, 30 min. og 60 min. etter den første dosering og med en baselinjerapportering repeteres ved besøk 2.

Medikamentadministrering. Individer instrueres til å selvadministrere forsøks-medisinering tre ganger daglig med 6 timers intervaller; en gang om morningen ved 08.00 + 3 timer, en gang om ettermiddagen ved 14.00 + 3 timer og en gang om kvelden ved 20.00 + 3 timer i minst 2 x 24 timer etter den første dosen. Videre, individene blir fortalt at det tillates å fortsette behandling som nødvendig for en ytterligere 2 x 24 timers periode.

Registrering av papirduker som er anvendt. Registreringen av papirduker som anvendes startes samtidig etter administrering av den første dosering av medisinering. Den eksakte tid for initiering av testbehandling angis i CRFen og i individets dagbok. Individer instrueres forsiktig at de kun skal blåse nesen en gang i hver papirduk. Et vev skal anvendes for begge nostriler. Individene instrueres i anvendelse av papirduker under den første og andre 24 timers periode, respektivt.

Sikkerhetssluttpunkt undersøkes, inkluderende måling av hjerterytme, blodtrykk og årvåkenhet ved 30 min. og 60 min. etter administrering av den første dosering.

Selvundersøkelse. Individene instrueres om å sette score på opplevd nasal sekresjon og nasal oppstopping på hjemmebasis i en periode ved administrering av testforbindelsen, dvs. 2 til 4 dager. Disse score utføres som reflektive symptomscore, dvs. i det minste de første 2 dager ved samme tidspunkt som administreringstiden av den første dosering og før administrering av den neste dosering, for således å evaluere total symptomalvorlighet i hver 2 x 24 timers periode. Også øyeblikkelig score undersøkes, dvs. umiddelbart før hver dose ring og 3 timer etter hver dosering, for således å evaluere symptomalvorlighet rundt hvert doseringsintervall. Symptomer evalueres ved anvendelse av 4-punktsskalaen og rapporteres i dagbok.

Dag 2-3

Medikament administrert. Individer selvadministrerer testbehandling TID som instruert av forsker. Medikamentadministrering inkluderer 3 daglige doseringer i hvert nesebor for alle individer innen den første 2 x 24 timers periode av behandling administrert om morningen, ettermiddagen og kvelden med 6 timers intervaller. Etter denne periode tillates individene å fortsette behandling om nødvendig for ytterligere 2 x 24 timers perioder.

Registrering av forbrukt papirduk. Alle ikke brukte papirduker for de første og andre 24 timers perioder ble holdt separat for returnering ved besøk 2 og registreres i CRFen ved besøk 2.

Selvundersøkelse. Individene scoreer den opplevde nasale sekresjon og nasale oppstopping på hjemmebasis i perioden ved administrering av testforbindelsen. Testscore utføres som reflektive symptomscore, dvs. minst hver første to dager ved de samme tidspunkter som tiden for administrering av den første dosering og før administrering av den neste dosering, og som øyeblikkelig score, dvs. umiddelbart før hver dosering og 3 timer etter hver dosering, for således å evaluere symptomalvorlighet rundt hvert doseringsintervall. Symptomer evalueres ved anvendelse av 4-punkts skalaen og rapporteres i dagbok.

Skadelige hendelser. Alle skadelige hendelser noteres i dagboken.

Dag 4-5

Medikament administrert. Dersom nødvendig (dersom symptomer fremdeles er tilstede) selvadministrerer individene testbehandling TID inntil den fjerde 24 timers periode ved dag 5. Testbehandling termineres således for å avslutte den 4 x 24 timers forsøksmedisineringsperiode.

Selvundersøkelse. Dersom behandlingen tas ved dag 4 og 5 noterer individene den opplevde nasale sekresjon og nasale oppstopping på hjemmebasis. Disse score utføres som reflektive symptomscore ved det samme tidspunkt som administreringstid for den første dosering og før administrering av neste dosering, og som øyeblikkelige score, dvs. umiddelbart før hver dosering og 3 timer etter hver dosering, for således å evaluere symptomalvorlighet rundt hvert doseringsintervall. Symptomer evalueres ved anvendelse av 4-punkts skalaen, og rapporteres i dagbok.

Besøk 2/dag 8-10

Individene rapporterer til klinikken, og returnerer resterende forsøksmedisine-ring, ikke forbrukt papirduk og den fullførte dagbok. Medfølgende medisinering og sidene som viser skadelige hendelser fullføres. Nasal og fysikalsk under-søkelse inkluderende vitale tegn og sikkerhet (hjerterytme, blodtrykk og årvåkenhet) utføres. Undersøkerne fyller ut skjemaet medikamentansvarlighet.

RESULTATER:

Nasal sekresjon i dager 1 og 2 er vist i tabell 19 og subjektiv evaluering av rennende nese og nasal oppstopping er vist i tabell 20.

Det primære sluttpunkt, dvs. gjennomsnittlig antall neseblåsinger under de første 24 timer, var 38 for Ipra 0,0 og 35, 26 og 28 for Ipra 0,3, 0,6 og 1,2, respektivt. Resultatene for Ipra 0,6 var sigifikant (p = 0,03). Det sekundære sluttpunkt: gjennomsnittlig antall neseblåsinger under den andre 24 timers periode var ikke forskjellig mellom behandlingsgrupper; den ble redusert med ca. 1/3 sammenlignet med dag 1.

Gjennomsnittssummen for subjektiv skore for rennende nese ved dager 1 + 2 var 2,4 for Ipra 0,6 og Ipra 1,2 sammenlignet med 2,9 for Ipra 0,0 (p = 0,07). Gjennomsnittssum for subjektiv skore for opphopning ved dager 1+2 varierte mellom 2,3 og 2,8; den laveste verdi ble oppnådd for Ipra 0,0. Score (0-3) for de to symptomer ble også distribuert i forhold til pasientene (%). Det fremkommer at rennende nese var redusert ved tilsetning av ipratropium til xylometazolin.

Fremvisning av skadelige hendelser.

De skadelige hendelser som forgår i mer 1 %, dvs. i to eller flere pasienter er vist i tabell 21.

N = antall pasienter; n = antall pasienter med hendelser; % = antall pasienter med hendelser av alle pasienter (%); E = Antallet skadelige hendelser.

Som det fremgår av tabell 21, fornemmelse av nasal irritasjon og nasal svie oppleves i pasienter som mottok formuleringen med høyt innhold av ipratropium bromid (formulering A) eller med formuleringen omfattende xylometazolin hydroklorid (formulering D), kun. Det skal bemerkes at formulering D ikke omfatter en humektant som kan redusere nasal irritering.

Eksempel 9

Testmodell for undersøkelse av klinisk effektivitet og sikkerhet av materialer omfattende varierende mengder av xylometazolin hydroklorid Et dobbeltblindet og randomisert forsøk som undersøker effektiviteten og sikkerheten av to kombinasjoner av ipratropium og xylometazolin, nemlig 0,6 mg/ml ipratropium bromid kombinert med 0,5 mg/ml xylometazolin hydroklorid (lav) og 0,6 mg/ml ipratropium bromid kombinert med 1,0 mg/ml xylometazolin hydroklorid (høy), sammenlignet med formuleringer omfattende kun en av de aktive substanser (formulering omfattende ipratropium bromid 0,6 mg/ml og en formulering omfattende xylometazolin hydroklorid 1,0 mg/ml (Zymelin<®>)) og også sammenlignet med placebo (formulert i samsvar med eksempel 2, men uten terapeutisk aktiv substans tilsatt) for nasale symptomer av vanlig for-kjølelse.

Forsøksdesign:

Dobbeltblindet, randomisert, parallell gruppe, forsøk med to faste doserings-kombinasjoner av ipratropium og xylometazolin, Zymelin<®>og placebo som beskrevet ovenfor. Testbehandlingen må tas tre ganger daglig i 24 timer og deretter inntil fravære av rhinore og nasal oppsamling men ikke lenger enn 7 dager. Individene fyller ut en dagbok i 9, 10 eller 11 dager. Individene vil skåre deres subjektive evaluering av rennende nese, nasal oppsamling, og generelt inntrykk under behandlingen, og notere skadelige hendelser fra randomisering til slutt av forsøket i dagboken. Individene vil være jevnt fordelt gjennom de fem behandlingsgrupper.

Forsøkspopulasjon:

Hannkjønn eller hunnkjønn individer, 18 år gamle eller over, med symptomer av forkjølelse men ellers friske.

Undersøkelser:

Primære effektivitetssluttpunkt er:

Subjektiv rhinore-score på en 4-punkts graderingsskala basert på et totalt score etter den første 24 timers periode.

Subjektiv nasal oppsamlingsscore på en 4-punkts graderingsskala basert på et totalt score etter den første 24 timers periode.

Sekundære effektivitetssluttpunkt er:

Subjektiv rhinore-score basert på totale skår etter hver 24-timers periode under behandlingen.

Subjektiv nasal oppsamlingsscore basert på totale score etter hver 24-timers periode under behandlingen.

Rhinore målt med antallet papirduker som anvendes i hver 24-timers periode under behandling.

Kombinert rhinore nasal oppsamlingsscore basert på totale skår etter hver 24-timers periode under behandling.

Generelt inntrykksscore på en 5-punktsskala etter den første 24-timers periode og ved slutt av forsøket.

Sikkerhetssluttpunkt er:

Skadelige hendelser rapportert fra individet som har signert "informert samtykke" og inntil slutt av forsøksbesøket og oppfølging dersom nødvendig.

Testbehandling:

Testbehandlinger avgis som vandige løsninger i nasale sprayflasker. De fem behandlingsgrupper mottok en av to kombinasjoner av ipratropium (0,6 mg/ml) og xylometazolin (0,5 mg/ml ("lav") eller 1,0 mg/ml ("høy")), ipratropium, Zymelin<®>eller placebo som vist i tabellen nedenfor. Doseringen er en spray per nesebor tre ganger daglig i 24 timer og deretter inntil fravær av rhinore og nasal oppsamling men ikke lenger enn 7 dager. Alle formuleringer med unntak av Zymelin<®>inneholder dinatrium edetat, glyserol og hydroklorisk syre/natrium-hydroksid, med pH 4,5. Zymelin<®>inneholder natrium edetat, dinatriumfosfat, natrium dihydrogenfosfat og natriumklorid. Konsentrasjonene og doseringene av formuleringene er angitt nedenfor.

Inkluderingskriterier og ekskluderingskriterier som i eksempel 8.

Besøk 1/dag 1/etter randomisering

Testbehandling. Individet mottar en nasal sprayflaske i samsvar med randomiseringen, en dagbok og 1 x 150, 1 x 100, 3 x 50 og 2 x 30 papirduker - merket "dag 1" til "dag 7". Individene tar den første testbehandlingsdose under ledsaging, og den eksakte tid noteres i CRFen og i dagboken.

Anvendelse av papirduk startes så straks det er behov for det etter administrering av den første testdosering. Individer instrueres å ikke avtørke nesen. De må blåse i nesen kun en gang i hvert papirduk som skal anvendes på begge nesebor. Ikke forbrukte papirduker for hver 24-timers periode må holdes separat og returneres ved besøk 2.

Selvundersøkelse. Individene instrueres å skåre rhinore og nasal oppsamling så lenge testbehandlingen foregår. Dette må utføres umiddelbart før og 3 timer etter hver dosering. En total skår utføres etter hver 24 timers periode. Generelt inntrykk av testbehandlingen skåres etter den første 24 timers periode og etter slutt av forsøk.

Skadelige hendelser. Individene instrueres om å rapportere alle skadelige hendelser i dagboken fra informert samtykke ble signert inntil slutt av forsøket.

Dager 2-7

Testbehandling må inntas for 24 timer og deretter inntil fravær av både rinorrea og nasal oppsamling, men ikke lenger enn 7 dager.

Inntakstiden og undersøkelse av rhinore og nasal oppsamling i de første 24 timer må kopieres for de påfølgende 24 timers periode.

Dag 8

Individer må fortsette rapportering av ledsagende medisinering og skadelige hendelser.

Under forsøket

Individene instrueres om å selvadministrere testbehandling tre ganger daglig ved 6 timers intervaller, dvs. om morningen ved 8.00 + 3 timer, om ettermiddagen ved 14.00 + 3 timer og om kvelden ved 20.00 + 3 timer. Subjektiv evaluering av rhinore og nasal oppsamling må skåres umiddelbart før og 3 timer etter hver dosering så lenge testbehandlingen anvendes. I tillegg, en total skår av rinorrea og nasal oppsamling må utføres etter hver 24 timers periode. Anvendelse av testbehandling må stoppes idet begge symptomer på rinorrea og nasal oppsamling har forsvunnet. Den aktuelle tid for fravær av rinorrea og nasal oppsamling evalueres subjektivt.

Generelt inntrykk av testbehandling må skåres på en kategorisk 5-punkts graderingsskala (1 = svak, 2 = ganske, 3 = god, 4 = svært god og 5 = utmerket) etter den første 24 timers periode og ved slutt av forsøk (28).

Instruksjoner for bruk

Testbehandling tas som en spray i hver nostril tre ganger daglig. Skadelige hendelser (AE)

En AE er en uheldig medisinsk forekomst i et klinisk forsøksindivid administrert et medisinsk produkt og som ikke nødvendigvis har et årsaksforhold med behandlingen. Dette inkluderer hendelser som ikke sees som baselinje eller som forverring dersom det foreligger ved baselinje.

Det følgende skal ikke rapporteres som AEer hvis det rapporteres ved screening: Pre-planerte prosedyrer med mindre tilstanden hvorfra prosedyren var planert har blitt verre etter baselinje.

Pre-eksisterende tilstander funnet som et resultat av screeningsprose-dyrer.

Forandringer i forkjølelsessymptomer (dvs. forverring av rhinore, nasal oppsamling, sår hals, hoste, og hodepine).

Alvorlighetsundersøkelse

Mild: Flyktige symptomer, ingen påvirkning med individets daglige aktiviteter. Moderat: Markerte symptomer, moderat påvirkning ved individets daglige aktiviteter.

Alvorlig: Alvorlig påvirkning i forhold til individets daglige aktiviteter, ikke-akseptabel.

Effektivitetsanalyser

De to primære sluttpunkt er rhinore og nasal oppsamling i løpet av den første 24 timers periode.

Rhinore rapportert som antallet forbrukte papirduker under forsøket vil log-transformeres og analyseres ved anvendelse av en lineær modell, inkluderende behandling, land og rinorrea-skår ved screening som termer i modellen. Andre sekundære effektivitetssluttpunkt er den subjektive evaluering av nasal oppsamling (for den resterende forsøksperiode), rhinore (for den resterende periode) både skåret en gang daglig på en 4-punkts skala, og samlet skår av begge symptomer. For disse variabler vil AUNen (dag 1 til 7) beregnes, log-transformeres og analyseres ved anvendelse av en lineær modell inkluderende behandling, land og den respektive skår ved screening som termer i modellen. Skår på en 5-punkts skala av generelt inntrykk vil analyseres ved anvendelse av en tilsvarende tilnærming som for to primære sluttpunkt.

Claims (11)

1. Materiale i form av en vandig løsning,karakterisert vedat materialet omfatter a) ipratropium eller et salt derav; og b) xylometazolin eller et salt derav, hvor nevnte løsning har en pH i området fra 4,2 til 5,8.

2. Materiale i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det ytterligere omfatter minst én humektant.

3. Materiale i samsvar med et av kravene 1-2,karakterisert vedat det ytterligere omfatter minst én kompleksbinder.

4. Materiale i samsvar med krav 3,karakterisert vedat kompleksbinderen er valgt fra gruppen som består av edetisk syre, pentetisk syre, nitrilotrieddiksyre, malonisk syre, sukkinisk syre, glutarisk syre, adipisk syre, pimelisk syre, tartarisk syre, malisk syre, kortrisk syre, sitronsyre og deres salter.

5. Materiale i samsvar med et av kravene 1-4,karakterisert vedat ipratropium eller en salt derav er valgt fra gruppen som består av ipratropium bromid, ipratropium klorid, ipratropium iodid, ipratropium fluorid og ipratropium hydroksid.

6. Materiale i samsvar med et av kravene 1-5,karakterisert vedat xylometazolin eller et salt derav er valgt fra gruppen som består av xylometazolin hydroklorid, xylometazolin hydrobromid, xylometazolin hydroiodid, xylometazolin hydrofluorid, xylometazolin sulfat, xylometazolin nitrat, xylometazolin format, xylometazolin acetat, xylometazolin sitrat, xylometazolin tartrat, og xylometazolin fumarat.

7. Materiale i samsvar med et av kravene 2-6,karakterisert vedat humektanten er valgt fra gruppen som består av sorbitol, propylen glykol, glyserol, glyserin, polyetylen glykola, triacetin, hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon og poloksamer.

8. Materiale i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det er formulert i form av en vandig løsning for administrering til en mukosa, omfattende a) ipratropium eller et salt derav; b) xylometazolin eller et salt derav; c) en humektant; og d) valgfritt en kompleksbinder.

9. Anvendelse av en kombinasjon av ipratropium eller et salt derav og xylometazolin eller et salt derav for fremstilling av et medikament, for behandling av tilstander valgt fra gruppen som består av symptomer assosiert med vanlig forkjølelse og symptomer assosiert med rhinitt i et menneske, Hvor medikamentet er i form av en vandig løsning som omfatter nevnte ipratropium eller et salt derav og xylometazolin eller et salt derav, og har en pH i området fra 4,2 til 5,8; og er formulert for mukasal angivelse av en effektiv mengde av ipratropium eller et salt derav og xuylometazolin eller et salt derav.

10. Anvendelse i samsvar med krav 9, hvor tilstanden er valgt fra gruppen som består av nasal oppsamling, nysing og hypersekresjon (rhinore).

11. Anvendelse i samsvar med et av kravene 9-10, hvor medikamentet omfatter et materiale som definert i et av kravene 1-8.