PL208686B1 - Kompozycja w postaci roztworu wodnego do leczenia przeziębienia oraz zastosowanie połączenia ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja w postaci roztworu wodnego do leczenia przeziębienia oraz zastosowanie połączenia ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli do wytwarzania leku do leczenia przeziębienia.

Składniki kompozycji należą do dwóch grup środków terapeutycznie czynnych, jednej grupy wykazującej miejscowe działanie pobudzające receptory α-adrenergiczne w nabłonku nosa i drugiej grupy wykazującej miejscowe działanie antycholinergiczne na nabłonek nosa.

Od dziesięcioleci powszechnie stosowane są leki do objawowego uśmierzenia objawów przeziębienia. Przeziębienie jest samoograniczającą się chorobą, zwykle o krótkim czasie trwania, zazwyczaj z łagodnymi objawami, normalnie trwającymi przez kilka dni do około dwóch tygodni w ciężkich przypadkach. Objawy przeziębienia obejmują kichanie, wyciek z nosa (katar), zatkanie nosa, ból lub drapanie w gardle, kaszel, chrypkę i łagodne objawy ogólne, takie jak ból głowy, dreszcze i ogólne złe samopoczucie.

Wiadomo, że objawy przeziębienia może wywoływać ponad 200 różnych wirusów. Spośród nich rinowirusy odpowiadają za ponad 30% przypadków przeziębienia u dorosłych. Inne wirusy powodujące przeziębienie obejmują wirusy Corona, wirusy grypy A, B i C. Zakażenia wirusowe mogą być związane z zapaleniem ucha środkowego, zapaleniem zatok, zaostrzeniami astmy i przewlekłych chorób płuc oraz, u dzieci, ciężkimi chorobami dolnych dróg oddechowych.

Obecnie jednakże nie ma dostępnych żadnych leków przeciwwirusowych do leczenia przeziębienia. Zatem leczenie opiera się na leczeniu objawów związanych z przeziębieniem.

Opracowano wiele leków przeznaczonych do leczenia objawów związanych z przeziębieniem poprzez pobudzanie receptorów adrenergicznych we współczulnym układzie nerwowym nosa lub poprzez konkurencyjne hamowanie receptorów cholinergicznych.

Sympatykomimetyczne leki zmniejszające przekrwienie do stosowania miejscowego, takie jak imidazolinowy agonista receptora α-adrenergicznego (środek zwężający naczynia), np. ksylometazolina, są podawane w postaci albo sprayu do nosa albo kropli do nosa, w celu złagodzenia przekrwienia nosa i zapobiegnięcia zapaleniu zatok. Szeroko stosowanym na rynku lekiem zawierającym ksylometazolinę jest spray do nosa, Zymelin®. Inne środki zmniejszające przekrwienie błony śluzowej nosa do stosowania miejscowego obejmują fenylefrynę, oksymetazolinę, nafazolinę, tetrahydrozolinę, efedrynę, etafedrynę, klonazolinę, dimepropion, fenoksazolinę i indanazolinę.

Środki o miejscowym działaniu antycholinergicznym w górnych drogach oddechowych, takie jak ipratropium, pochodna N-izopropylonoratropiny, są także użyteczne w leczeniu objawów przeziębienia. Bromek ipratropium jest obecnie używany jako środek skuteczny w normalizacji wydzielania nosowego u pacjentów chorujących na przeziębienie. Bromek ipratropium jest dostępny na rynku w postaci sprayu do nosa, Atrovent®, przeznaczonego do objawowego leczenia wycieku z nosa związanego z całorocznym zapaleniem błony śluzowej nosa. Inne miejscowo stosowane środki zmniejszające przekrwienie błony śluzowej nosa obejmują bromek oksytropium, metylobromek anizotropiny, bromek klidynium, glikopirolan i bromek mepenzolanu.

Po donosowym podaniu chlorowodorku ksylometazoliny działanie zwężające naczynia zazwyczaj występuje w ciągu pięciu do dziesięciu minut i działanie to może utrzymywać się przez 5-6 godzin i do 12 godzin. Podobnie maksymalne działanie po podaniu bromku ipratropium osiągane jest po 0,5 - 1,5 godziny, przy średnim czasie trwania 6 godzin.

Ponadto opisano, że bromek ipratropium podrażnia błonę śluzową jamy nosowej przez jej wysuszenie, w ten sposób powodując dyskomfort dla użytkownika leków zawierających bromek ipratropium.

Połączenie ksylometazoliny i ipratropium lub ich odpowiednich pochodnych lub soli w jednym leku do podawania donosowego spowoduje, że jednocześnie będzie można leczyć więcej niż jeden objaw, w ten sposób dalej zmniejszając stopień, w jakim na pacjenta oddziałuje przeziębienie. Dodatkowo liczba dawek i/lub dawka dzienna wymagana do osiągnięcia działania uśmierzającego przeziębienie mogą być zmniejszone.

Jednakże w chwili obecnej nie istnieje taki lek. Istnieją doniesienia w literaturze, że oba środki, ipratropium lub jego sole i ksylometazolina lub jej sole, mają małą trwałość w roztworach wodnych.

Dane literaturowe pokazują, że wodne roztwory chlorowodorku ksylometazoliny i bromku ipratropium mają optima stabilności przy pH równym odpowiednio 2 i 3,5 (Grabowska I i in. Acta, Polon Pharm

XLI, 359-363, 1984 oraz Bell G i in., Pharm Res 7: Supl. S129, 1990). Chlorowodorek ksylometazoliny

PL 208 686 B1 jest dość trwały w środowiskach kwaśnych, podczas gdy w środowiskach obojętnych i zasadowych szybkość rozkładu znacznie wzrasta. Bromek ipratropium jest estrem i ulega hydrolizie w roztworach wodnych, w wyniku czego powstaje kwas tropowy i alkohol. Szybkość hydrolizy wzrasta przy zwiększeniu/zmniejszeniu pH powyżej wartości 3,5 i poniżej 3,5. W celu dostarczenia leku zawierającego te dwa związki czynne, pH powinno być korzystne do podawania donosowego. Zatem lek do podawania donosowego nie powinien mieć pH w granicach opisywanych optimów stabilności odpowiednio bromku ipratropium i chlorowodorku ksylometazoliny, lecz raczej pH około pH 6 - 7. Niestety, w tym zakresie pH oba związki ulegają rozkładowi.

Istnieją już preparaty zawierające bromek ipratropium, np. formułowane jako aerozol, zawierający do 5% wag. bromku ipratropium lub w niewodnych zawiesinach (US nr 5955058 i WO 99/65464).

Ponadto połączenia leków wykazujących różne działania farmakologiczne do leczenia lub profilaktyki chorób nosa ujawniono w postaci sprayu do nosa (WO 94/05330). Korzystnie takimi lekami są środki przeciwzapalne, środki przeciwhistaminowe, środki antycholinergiczne, środki przeciwalergiczne lub środki zwężające naczynia. Dodatkowo w WO 98/48839 ujawniono kompozycje do miejscowego podawania donosowego, zawierające środek przeciwzapalny do stosowania miejscowego połączony z co najmniej jednym środkiem odpowiednim do miejscowego podawania donosowego i wybranym z grupy obejmującej środek zwężający naczynia, inhibitor neuraminidazy, inhibitor leukotrienów, środek przeciwhistaminowy, środek przeciwalergiczny, środek antycholinergiczny, środek znieczulający i środek mukolityczny. Kompozycje te mogą być podawane jako spraye do nosa lub jako krople do nosa w leczeniu schorzeń nosa i zatok. W WO 93/09764 ujawniono połączenie środków przeciwwirusowego i przeciwzapalnego do leczenia przeziębienia i podobnych schorzeń. W jednej postaci wynalazku, połączenie obejmuje ipratropium i ksylometazolinę w postaci roztworu lub zawiesiny w ciekłym nośniku.

Współpodawanie ipratropium i ksylometazoliny było badane przez Borum'a i innych. W badaniu przeprowadzonym przez Borum'a i innych, do każdego nozdrza podano ksylometazolinę pięć minut przez podaniem ipratropium, aby zabezpieczyć odpowiednie rozmieszczenie ipratropium w nabłonku nosa (Borum P i in., Am Rev Res Dis, 123, 418-420, (1981) oraz Borum P i in., European Journal of Respiratory Diseases, 64, Supl. 128I, 65-71, (1983).

Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowa kompozycja do jednoczesnego, wspólnego podawania do jamy nosowej skutecznej dawki ipratropium lub jego odpowiedniej soli i ksylometazoliny lub jej odpowiedniej soli jest bardziej skuteczna w zmniejszaniu kataru u osób chorujących na przeziębienie, niż kompozycje zawierające chlorowodorek ksylometazoliny jako pojedynczy środek czynny.

Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, że takie połączenia dwóch środków terapeutycznie czynnych, ipratropium i ksylometazoliny lub ich soli, mogą być formułowane w kompozycję odpowiednią do podawania donosowego, tak że taka kompozycja jest wystarczająco trwała, co umożliwia jej przechowywanie w temperaturze 25°C przez co najmniej 9 miesięcy. Dodatkowo, tak sformułowana kompozycja nie prowadzi do podrażnienia błony śluzowej nosa.

Wynalazek dotyczy zatem kompozycji w postaci roztworu wodnego, charakteryzującej się tym, że zawiera

a) ipratropium lub jego sól i

b) ksylometazolinę lub jej sól, przy czym ten roztwór ma pH w zakresie 4,2 - 5,8.

Korzystnie kompozycja według wynalazku ponadto zawiera co najmniej jeden środek nawilżający. Korzystnie kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera co najmniej jeden kompleksujący środek wiążący.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera kompleksujący środek wiążący wybrany z grupy obejmującej kwas wersenowy, kwas pentetowy, kwas nitrylotrioctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas adypinowy, kwas pimelinowy, kwas winowy, kwas jabłkowy i kwas cytrynowy oraz ich sole.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera ipratropium lub jego sól wybraną z grupy obejmującej bromek ipratropium, chlorek ipratropium, jodek ipratropium, fluorek ipratropium i wodorotlenek ipratropium.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera sól ksylometazoliny z kwasem wybraną z grupy obejmującej chlorowodorek ksylometazoliny, bromowodorek ksylometazoliny, jodowodorek ksylometazoliny, fluorowodorek ksylometazoliny, siarczan ksylometazoliny, azotan ksylometazoliny,

PL 208 686 B1 mrówczan ksylometazoliny, octan ksylometazoliny, cytrynian ksylometazoliny, winian ksylometazoliny i fumaran ksylometazoliny.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera środek nawilżający wybrany z grupy obejmującej sorbitol, glikol propylenowy, glicerol, glicerynę, glikole polietylenowe, triacetynę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon i poloksamer.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jest formułowana w postaci roztworu wodnego do podawania na błonę śluzową przy czym ta kompozycja zawiera

a) ipratropium lub jego sól;

b) ksylometazolinę lub jej sól;

c) środek nawilżający; oraz

d) ewentualnie kompleksujący środek wiążący.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jest formułowana w postaci roztworu wodnego, przy czym ta kompozycja zawiera

a) bromek ipratropium w ilości 0,2-2 mg/ml; b) chlorowodorek ksylometazoliny w ilości 0,4-5 mg/ml;

c) glicerol; oraz

d) wersenian disodowy w ilości 0,1 - 10 mg/ml.

Wynalazek dotyczy również zastosowania połączenia ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli do wytwarzania leku do leczenia stanów wybranych z grupy obejmującej objawy związane z przeziębieniem i objawy związane z zapaleniem błony śluzowej nosa u ludzi, przy czym ten lek jest w postaci roztworu wodnego zawierającego ipratropium lub jego sól i ksylometazolinę lub jej sól; ma pH w zakresie 4,2 - 5,8; oraz jest formułowany do dostarczania na błonę śluzową skutecznej ilości ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli.

W korzystnym zastosowaniu wyż ej wymienione stany są wybrane z grupy obejmują cej przekrwienie błony śluzowej nosa, kichanie i nadmierne wydzielanie (wyciek z nosa).

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym lek zawiera kompozycję zdefiniowaną powyżej.

W pierwszej postaci wynalazek dotyczy stabilnych kompozycji i/lub stabilnych jednostek dawkowanych zawierających a) ipratropium lub jego sól i b) ksylometazolinę lub jej sól w roztworze wodnym. Co istotne, takie kompozycje mogą mieć pH w zakresie 4-7 i/lub zawierać jeden lub większą liczbę kompleksujących środków wiążących i/lub jeden lub większą liczbę przeciwutleniaczy. Kompozycje nie zawierają więcej niż dwa środki terapeutycznie czynne.

Połączenie bromku ipratropium i ksylometazoliny może być ukierunkowane na zmniejszenie, uśmierzenie lub wyleczenie objawów związanych z przeziębieniem bez względu na przyczynę przeziębienia. W związku z tym w drugiej postaci wynalazek dotyczy zastosowania ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli do wytwarzania leku, przy czym ten lek jest formułowany do dostarczenia na błony śluzowe skutecznej ilości ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli w celu leczenia objawów związanych z przeziębieniem i zapaleniem błony śluzowej nosa.

Zgodnie z wynalazkiem możliwa jest stabilizacja ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli w roztworze wodnym, dzięki zastosowaniu co najmniej jednego środka wybranego z grupy obejmującej środki dostosowujące pH, przeciwutleniacze, akceptory rodników i kompleksujące środki wiążące.

Określenie „ipratropium lub jego sól ma oznaczać ipratropium, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, mieszaninę ipratropium i jednej lub większej liczby jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, albo mieszaninę farmaceutycznie dopuszczalnych soli ipratropium.

Podobnie określenie „ksylometazolina lub jej sól ma oznaczać ksylometazolinę, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, mieszaninę ksylometazoliny i jednej lub większej liczby jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, albo mieszaninę farmaceutycznie dopuszczalnych soli ksylometazoliny.

Określenie „formułowana ma dotyczyć wyboru zaróbek, nośników, podłoży, rozpuszczalników, współrozpuszczalników, środków konserwujących, środków barwiących, środków smakowo/zapachowych itp., do formułowania leku, z użyciem kompozycji. Ponadto określenie „formułowana może być używane w związku z wyborem urządzenia do dostarczania kompozycji lub wyboru pojemnika do podawania lub przechowywania kompozycji.

Określenie „dawka dotyczy ilości leków czynnych podawanych na błonę śluzową przez dokonanie jednej czynności dostarczania. W postaci, w której leki czynne są formułowane do podawania

PL 208 686 B1 na błonę śluzową nosa, określenie „dawka dotyczy ilości leków czynnych podawanych do jednego nozdrza za pomocą jednej czynności dostarczania.

Określenie „czynność podawania oznacza czynność, która dostarcza dawkę na błonę śluzową. W postaci, w której czynność podawania służy do dostarczania dawki na błonę śluzową nosa, określenie „czynność podawania oznacza czynność, która dostarcza dawkę do jednego nozdrza. Korzystnie czynność podawania jest dokonywana do obu nozdrzy. W jednej postaci czynność podawania oznacza podawanie do jamy nosowej dawki za pomocą układu dostarczania, takiego jak spray do nosa lub inne środki znane fachowcowi w tej dziedzinie. Odpowiednie urządzenia są dostępne na rynku.

Określenie „jednostka dawkowana oznacza kompozycję podawaną przez dokonanie jednej lub większej liczby czynności podawania. W postaci, w której kompozycja jest ciekła, jednostka dawkowana oznacza objętość kompozycji podawanej za pomocą jednej lub większej liczby czynności podawania.

Określenie „dawka dzienna dotyczy ilości substancji czynnych podawanych na błonę śluzową w czasie 24 godzin za poś rednictwem jednej lub wię kszej liczby czynnoś ci podawania. W postaci, w której substancje czynne mają być podane do jamy nosowej, dawka dzienna dotyczy iloś ci substancji czynnych podanych do obu nozdrzy w czasie 24 godzin.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole ma oznaczać substancje, które są zasadniczo nietoksyczne po podaniu na błonę śluzową i spełniają określone chemiczne lub mikrobiologiczne kryteria jakościowe. Farmaceutycznie dopuszczalne sole powinny ogólnie spełniać warunki dla substancji będących lekami, przedstawione w wytycznych, takich jak podane w USP (Farmakopea USA) i Farmakopei Europejskiej.

Określenie „środek nawilżający dotyczy środka, który wywiera działanie nawilżające na miejsce, na które jest podawany.

Określenie „okres trwałości ma oznaczać okres czasu, w którym terapeutycznie czynne substancje w kompozycji są stabilne w normalnych warunkach, np. w temperaturze 25°C i przy 60% WW (wilgotności względnej), tak że co najmniej 90% wag., korzystnie 95%, korzystniej 97,5% wyjściowej ilości tych substancji jest w dalszym ciągu obecne w kompozycji w określonym okresie trwałości.

Określenie „stabilizowana kompozycja ma oznaczać kompozycję, w której zawartość terapeutycznie czynnych substancji, takich jak bromek ipratropium i chlorowodorek ksylometazoliny, jest tak stabilna, że co najmniej 90% wag., korzystniej. 95% wag., jeszcze korzystniej 98% wag. określonych składników jest obecnych w kompozycji po co najmniej 9 miesiącach przechowywania w temperaturze 25°C i przy 60% WW w ciemności.

Określenie „dostarczanie na błonę śluzową dotyczy dostarczania kompozycji na błonę śluzową, taką jak błona śluzowa policzka lub warg lub błona śluzowa dróg oddechowych, taką jak błona śluzowa nosa.

Jak stwierdzono, pierwsza postać wynalazku dotyczy stabilnej kompozycji zawierającej a) ipratropium lub jego sól i b) ksylometazolinę lub jej sól w roztworze wodnym. Kolejną postacią z tym związaną jest stabilna jednostka dawkowana zawierająca jako związki czynne a) ipratropium lub jego sól i b) ksylometazolinę lub jej sól w roztworze wodnym.

Cechą charakterystyczną zgodnie z wynalazkiem jest to, że kompozycja oraz jednostka dawkowana zawierające ipratropium lub jego sól i ksylometazolinę lub jej sól w roztworze wodnym są tak stabilne, że co najmniej 80% wag. ipratropium lub jego soli obecne jest w kompozycji lub jednostce dawkowanej po co najmniej 6 miesiącach przechowywania w temperaturze 40°C i przy 25% WW w ciemności. Korzystnie co najmniej 85% wag., korzystniej 90% wag., jeszcze korzystniej co najmniej 95% wag., a najkorzystniej co najmniej 98% wag. ipratropium lub jego soli jest obecne w kompozycji lub jednostce dawkowanej po co najmniej 6 miesiącach przechowywania we wspomnianych powyżej warunkach. Takie kompozycje lub jednostki dawkowane także mogą być tak stabilne, że co najmniej 80% wag. ksylometazoliny lub jej soli obecne jest w kompozycji lub jednostce dawkowanej po co najmniej 6 miesiącach przechowywania w temperaturze 40°C i przy 25% WW w ciemności. Korzystnie co najmniej 85% wag., korzystniej 90% wag., jeszcze korzystniej co najmniej 95% wag., a najkorzystniej co najmniej 98% wag. ksylometazoliny lub jej soli jest obecne w kompozycji lub jednostce dawkowanej po co najmniej 6 miesiącach przechowywania w tych warunkach.

Ponadto charakterystyczną cechą wynalazku jest to, że kompozycja, jak i jednostka dawkowana zawierają niewielkie ilości produktów rozkładu czynnych związków.

Zatem wodny roztwór zawierający bromek ipratropium i chlorowodorek ksylometazoliny jest stabilny, tak że co najwyżej 5% wag. kwasu tropowego powstaje z ipratropium lub jego soli po prze6

PL 208 686 B1 chowywaniu przez co najmniej 4 miesiące w temperaturze 40°C i przy 25% WW w ciemności. Korzystnie co najwyżej 4% wag., najwyżej 3% wag., korzystniej najwyżej 2,5% wag., tak jak najwyżej 2%, 1,5% lub 1% wag., jeszcze korzystniej najwyżej 0,5% wag., tak jak najwyżej 0,4% wag. i najwyżej 0,3% wag. i jeszcze korzystniej najwyżej 0,2% wag. i 0,1% wag. kwasu tropowego powstaje z ipratropium lub jego soli po przechowywaniu przez co najmniej 4 miesiące w temperaturze 40°C i przy 25% WW w ciemności.

Tak więc szczególnie w przypadku stosowania farmaceutycznego, kompozycja oraz jednostka dawkowana zawierające ipratropium lub jego sól i ksylometazolinę lub jej sól, są stabilne przy długotrwałym przechowywaniu, tak jak co najmniej 6 miesięcy w normalnych warunkach, np. w temperaturze 25°C i przy 60% WW, gdy są chronione przed światłem dziennym. Jednakże korzystne postacie wynalazku są stabilne po co najmniej 1 roku, korzystniej po co najmniej 2 latach i jeszcze korzystniej po co najmniej 3 latach przechowywania w warunkach fizycznych w temperaturze 25°C i przy 60% WW, gdy są chronione przed światłem dziennym. Ponadto typowe postacie także obejmują te, które są stabilne w niższych lub wyższych temperaturach oraz przy wyższej lub niższej wilgotności względnej. Przykładowo postacie mogą być stabilne po co najmniej 6 miesiącach, tak jak po co najmniej 1 roku przechowywania w temperaturze 40°C i przy 25% WW w ciemności. Podobnie typowe postacie wynalazku są także stabilne po co najmniej 6 miesiącach, tak jak po co najmniej 1 roku ekspozycji na rozproszone światło dzienne. Zatem typowe postacie są stabilne po co najmniej 6 miesiącach, tak jak po co najmniej 1 roku przechowywania w temperaturze 25°C/60% WW w rozproszonym świetle.

W niniejszym opisie podano przykłady wykazujące, że kwasowe wartości pH oraz środki należące do grupy przeciwutleniaczy i kompleksujących środków wiążących poprawiają stabilność bromku ipratropium i chlorowodorku ksylometazoliny w roztworze wodnym. Zgodnie z wynalazkiem środek poprawiający stabilność jest określany jako dowolny typ środka, który może hamować lub zmniejszać rozkład ipratropium lub jego soli i/lub zmniejszać rozkład ksylometazoliny lub jej soli w kompozycji lub w postaci dawkowanej, który to rozkład może być spowodowany dowolnym działaniem fizycznym i/lub chemicznym. Zatem taki środek może przedłużyć użyteczność i trwałość kompozycji.

Jak stwierdzono, pH jest ważnym czynnikiem, przynajmniej częściowo, dla osiągnięcia właściwego okresu trwałości kompozycji lub jednostki dawkowanej zawierających ipratropium lub jego sól i/lub ksylometazolinę lub jej sól. Kompozycja lub jednostka dawkowana może mieć pH wynoszące co najwyżej 7. Korzystnie pH może wynosić co najwyżej 6,5, tak więc pH może wynosić co najwyżej 6, np. pH 5,8, jeszcze korzystniej pH wynosi co najwyżej 5,5, pH 5,3 lub co najwyżej 5,0. Ponieważ kompozycja lub jednostka dawkowana może być podawana na błonę śluzową, w szczególności na błonę śluzową nosa, pH musi być odpowiednie dla tego celu, takie jak pH powyżej 3, pH 3,5, lub jeszcze korzystniej pH powyżej 4. Zatem pomimo tego, że kompozycja lub jednostka dawkowana może być bardziej stabilna przy pH niższym od 3 lub 4, pH może znajdować się w zakresie 3-7, korzystnie 4-7. W interesujących ich postaciach pH może wynosić 4-6,8, np. 4-6,5, korzystnie pH 4-6,2, np. 4-6,0 lub 4,2-5,8. Najkorzystniej pH wynosi 4,0-5,5.

Jak można zrozumieć, może zaistnieć konieczność dostosowania pH w wodnym roztworze zawierającym bromek ipratropium i/lub chlorowodorek ksylometazoliny. Zatem odpowiednie postacie wynalazku dotyczą tych, w których pH jest dostosowywane. Tak więc kompozycje, jednostki dawkowane oraz wodny roztwór zawierający ipratropium lub jego sól i ksylometazolinę lub jej sól, mogą dodatkowo zawierać środek dostosowujący pH. Środki dostosowujące pH mogą oznaczać dowolną odpowiednią zasadę nieorganiczną, kwas nieorganiczny, zasadę organiczną lub kwas organiczny, w tym kwasy i zasady mające pojedynczą lub wiele wartości pKa. Typowo kwas nieorganiczny oznacza kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy lub kwas fluorowodorowy, a typowo kwas organiczny jest rozpuszczalnym w wodzie kwasem organicznym, takim jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas propionowy, kwas cytrynowy lub kwas askorbinowy. Kompozycja może także zawierać mieszaniny kwasów organicznych i nieorganicznych. Szczególnie interesujące są postacie wynalazku, w których środek dostosowujący pH jest kwasem solnym.

W kontekście niniejszego wynalazku odpowiedni efekt środka oznacza przyczynienie się do osiągnięcia stabilnego pH w pożądanych granicach. Jak można wywnioskować z kinetyki rozkładu bromku ipratropium i/lub chlorowodorku ksylometazoliny (patrz przykład 1), rozkład bardzo szybko wzrasta wraz ze wzrostem pH. Zatem niewielka zmiana pH może doprowadzić do znacznie większego rozkładu terapeutycznie czynnych substancji, w ten sposób utrudniając osiągnięcie wiarygodnego okresu trwałości, jeżeli pH nie jest właściwie kontrolowane. Jednakże w związku z przepisami prawPL 208 686 B1 nymi dotyczącymi produktów będących lekami, nie wolno stosować środków buforujących w preparatach wykazujących pH poza zakresem fizjologicznym, które są przeznaczone do podawania donosowego. Zatem kompozycja do stosowania farmaceutycznego na błonę śluzową nosa nie zawiera środka buforującego lub jest zasadniczo wolna od bufora.

W związku ze stabilnością pH, która jest istotna, interesujące postacie wynalazku dotyczą kompozycji, jednostek dawkowanych lub wszystkich połączeń ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli w roztworze wodnym, w których ta postać jest tak stabilna, że pH postaci nie wzrasta lub nie spada o więcej niż 0,2 jednostki pH po co najmniej 4 miesiącach przechowywania w temperaturze 40°C i przy 25% WW w ciemności.

Jednakże większe tolerancje zmienności pH mogą mimo wszystko prowadzić do stabilnych postaci, tak że pH nie powinno wzrastać ani spadać o więcej niż 1 jednostkę pH, tak jak nie więcej niż o 0,5 jednostki pH, korzystnie nie więcej niż o 0,4 jednostki, tak jak nie wię cej, niż o 0,3 jednostki pH, po przechowywaniu przez co najmniej 4 miesiące w temperaturze 40°C i przy 25% WW w ciemności. Jak wspomniano, korzystniej pH nie wzrasta i nie spada o więcej niż 0,2 jednostki pH, jeszcze korzystniej nie więcej niż o 0,1 jednostkę pH, a najkorzystniej nie więcej niż o 0,05 jednostki pH po co najmniej 4 miesiącach przechowywania w temperaturze 40°C i przy 25% WW w ciemności.

Wykazano, że bardzo dogodne środki stabilizujące obejmują środki, które gdzie indziej są klasyfikowane jako kompleksujące środki wiążące. Odpowiednio postacie wynalazku obejmują te, gdzie kompozycja lub jednostka dawkowana dodatkowo zawiera co najmniej jeden lub większą liczbę kompleksujących środków wiążących. Typowymi przykładami kompleksujących środków wiążących są środki zdolne do wiązania nieorganicznych jonów metali, tj. jonów metali alkalicznych, jonów metali ziem alkalicznych lub jonów metali ciężkich. W konkretnej postaci wynalazku, kompleksującymi środkami wiążącymi są: kwas wersenowy, kwas pentetowy, kwas nitrylotrioctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas adypinowy, kwas pimelinowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy i/lub ich sole. W interesującej postaci wynalazku jeden lub większa liczba kompleksujących środków wiążących to kwas wersenowy, jego sole i kompleksy z metalami; kwas pentetowy, jego sole i kompleksy z metalami; kwas nitrylotrioctowy i jego sole; lub kwas cytrynowy i jego sole lub mieszaniny jednego lub większej liczby tych kompleksujących środków wiążących. Korzystnie kompleksujące środki wiążące są w postaci soli, np. wersenianu disodowego. Jednakże nie musi być prawdziwa teoria, że stabilizujące działanie kompleksujących środków wiążących jest wyłącznie związane z konkretnymi właściwościami kompleksujących środków wiążących, polegającymi na zdolności do wiązania się z innymi cząsteczkami. Zatem w kontekście niniejszego wynalazku, środki stabilizujące, które mają właściwości kompleksujących środków wiążących, polegające na stabilizacji połączenia ipratropium lub jego soli oraz ksylometazoliny lub jej soli w roztworze wodnym, są obecne w korzystnych postaciach wynalazku. W najkorzystniejszej postaci kompleksujący środek wiążący to kwas wersenowy, jego sole lub kompleksy z metalami, korzystnie kwas wersenowy jest w postaci soli i/lub kompleksów z metalami, takich jak wersenian disodowy.

Jak stwierdzono, przeciwutleniacze mogą także wywierać działanie stabilizujące. Tak więc niektóre postacie wynalazku zawierają co najmniej jeden lub większą liczbę przeciwutleniaczy. Typowe przykłady przeciwutleniaczy należą do grupy witamin rozpuszczalnych w wodzie, takich jak kwas askorbinowy, lub mogą być związane z akceptorami rodników, takimi jak rozpuszczalne w wodzie aminokwasy (takie jak cysteina, N,N-dimetyloglicyna lub N-acetylocyteina) oraz flawonoidami. W korzystnej postaci przeciwutleniaczem jest kwas askorbinowy.

W kontekście niniejszego wynalazku działanie stabilizujące można osiągnąć za pomocą jednego z wyżej wspomnianych czynników, pH, kompleksujących środków wiążących, samych przeciwutleniaczy lub w połączeniu. Zatem interesujące postacie wynalazku dotyczą tych mających pH w zakresie 4-7 i/lub zawierających jeden lub większą liczbę środków wiążących i/lub jeden lub większą liczbę przeciwutleniaczy. pH, kompleksujące środki wiążące i przeciwutleniacze mogą być podobne do tych opisanych powyżej.

Zgodnie z wynalazkiem możliwy jest sposób stabilizacji wodnego roztworu ipratropium lub jego soli i/lub ksylometazoliny lub jej soli, dzięki zastosowaniu co najmniej jednego środka stabilizującego. W jednej postaci środek stabilizujący stanowi środek dostosowujący pH. W innych postaciach stabilizator stanowi kompleksujący środek wiążący, a w jeszcze innych postaciach stabilizator stanowią przeciwutleniacze lub akceptory rodników. W kolejnych interesujących postaciach kompozycja zawiera co najmniej dwa środki stabilizujące, w szczególności środek dostosowujący pH i kompleksujący środek wiążący. Zatem sposób stabilizacji wodnego roztworu ipratropium lub jego soli i/lub

PL 208 686 B1 ksylometazoliny lub jej soli obejmuje etap dodania co najmniej jednego środka wybranego z grupy obejmującej środki dostosowujące pH, przeciwutleniacze, akceptory rodników i kompleksujące środki wiążące. W kontekście wynalazku takie środki dostosowujące pH, przeciwutleniacze, akceptory rodników i kompleksujące środki wiążące dotyczą tych wspomnianych powyżej.

W celu uzyskania koniecznego działania stabilizującego, stężenie co najmniej jednej zaróbki, która może działać jak środek stabilizujący, np. kompleksujący środek wiążący lub mieszanina kompleksujących środków wiążących, znajduje się w pewnym zakresie. Zatem korzystne postacie zgodnie z wynalazkiem dotyczą tych, w których jeden lub większa liczba kompleksujących środków wiążących i/lub jeden lub większa liczba przeciwutleniaczy obecny jest w stężeniu 0,05-30 mg/ml. Korzystnie stężenie co najmniej jednej zaróbki, która może działać jak środek stabilizujący, wynosi 0,1-10 mg/ml, korzystniej 0,2-4 mg/ml, jeszcze korzystniej 0,3-2 mg/ml, a najkorzystniej 0,4-0,8 mg/ml.

Dodatkowo, działanie stabilizujące może zależeć od właściwego stosunku molowego pomiędzy środkiem stabilizującym, np. kompleksującym środkiem wiążącym lub mieszaniną kompleksujących środków wiążących i ipratropium lub jego solą. Zatem jeden lub większa liczba kompleksujących środków wiążących i/lub jeden lub większa liczba przeciwutleniaczy obecnych jest w stosunku molowym wobec ipratropium lub jego soli wynoszącym 0,0004-10, korzystnie 0,01-5, korzystniej 0,1-2, jeszcze korzystniej 0,3-0,8. Podobnie środek stabilizujący jest obecny w stosunku molowym wobec ksylometazoliny lub jej soli, wynoszącym 0,0004-10, korzystnie 0,01-5, korzystniej 0,1-2, jeszcze korzystniej 0,3-0,8.

Jak stwierdzono, kompozycja oraz jednostka dawkowana zawierają ipratropium lub jego sól i ksylometazolinę lub jej sól w roztworze wodnym. W kontekście niniejszego wynalazku dotyczy to roztworów zawierających co najmniej 10% wag. wody. Jednakże w korzystnych postaciach odpowiednich do stosowania w podawaniu donosowym, zawartość wody wynosi co najmniej 95% wag. Jednakże dowolna zawartość wody powyżej co najmniej 10% wag. jest odpowiednia do stosowania, taka jak co najmniej 20% wag., co najmniej 30% wag. Korzystniej zawartość wody wynosi co najmniej 40% wag., tak jak co najmniej 50% wag. lub co najmniej 60% wag. Jeszcze korzystniej zawartość wody wynosi co najmniej 70% wag., tak jak co najmniej 80% wag. lub co najmniej 90% wag. Najkorzystniej kompozycja zawiera co najmniej 95% wag., tak jak co najmniej 97% wag. lub co najmniej 99% wag. wody. Woda odpowiednia do wytwarzania kompozycji według wynalazku może być wodą dowolnego typu i dowolnej czystości chemicznej oraz czystości mikrobiologicznej i jałowości.

Zgodnie z wynalazkiem odpowiednie sole ipratropium mogą być farmaceutycznie dopuszczalnymi solami. Odpowiednie sole ipratropium obejmują bromek ipratropium, chlorek ipratropium, jodek ipratropium, fluorek ipratropium lub wodorotlenek ipratropium. Jednakże korzystna postać wynalazku zawiera bromek ipratropium.

Ksylometazolina jest imidazoliną, zdolną do wchodzenia w reakcję tworzenia soli addycyjnych z kwasami, przy czym związek ulega jonizacji i w ten sposób staje się bardziej rozpuszczalny w wodzie, co może być korzystne dla dostarczania środków będących lekami w leczeniu miejscowym tkanki błony śluzowej, obejmującej błonę śluzową nosa. Zatem korzystną sól ksylometazoliny stanowi sól addycyjna ksylometazoliny z kwasem. W odpowiednich postaciach sól może być nieorganiczna lub organiczna. Takie sole addycyjne z kwasami mogą być wytworzone z dowolnego farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu, co prowadzi do powstania chlorowodorku ksylometazoliny, bromowodorku ksylometazoliny, jodowodorku ksylometazoliny, fluorowodorku ksylometazoliny, siarczanu ksylometazoliny, azotanu ksylometazoliny, mrówczanu ksylometazoliny, octanu ksylometazoliny, cytrynianu ksylometazoliny, winianu ksylometazoliny lub fumaranu ksylometazoliny.

Korzystne postacie wynalazku zawierają chlorowodorek ksylometazoliny.

Zgodnie z wynalazkiem, w połączeniu z ipratropium lub jego solami mogą być stosowane inne miejscowo działające donosowe środki antycholinergiczne, obejmujące efedrynę, fenylefrynę, nafazolinę, oksymetazolinę, tetrahydrozolinę, etafedrynę, klonazolinę, dimepropion, fenoksazolinę, indanazolinę lub ich sole. Zatem może być użyteczna kompozycja zawierająca a) ipratropium lub jego sole; i b) środek zwężający naczynia wybrany z grupy obejmującej efedrynę, fenylefrynę, nafazolinę, oksymetazolinę, tetrahydrozolinę, etafedrynę, klonazolinę, dimepropion, fenoksazolinę, indanazolinę lub ich sole, w roztworze wodnym. Korzystnie chlorowodorek ksylometazoliny można zastąpić efedryną, fenylefryną, nafazoliną, oksymetazoliną lub ich solami, np. chlorowodorkiem lub bromowodorkiem. Podawane dawki, które mogą być stosowane w leczeniu skojarzonym z bromkiem ipratropium są dawkami, o których wiadomo, ż e są skuteczne w leczeniu przekrwienia bł ony ś luzowej nosa w monoterapii. Jednakże korzystnie dawki wynoszą około połowę zazwyczaj podawanych dawek w monoterapii.

PL 208 686 B1

Ponadto w połączeniu z ksylometazoliną lub jej solami mogą być stosowane inne środki antycholinergiczne niż ipratropium lub jego sole, takie jak oksytropium, anizotropina, klidynium, glikopirolan, mepenzolan lub ich sole. Zatem może być użyteczna kompozycja zawierająca a) ksylometazolinę lub jej sól; i b) środek antycholinergiczny wybrany z grupy obejmującej oksytropium, anizotropinę, klidynium, glikopirolan, mepenzolan lub ich sole, w roztworze wodnym. W interesujących postaciach środek antycholinergiczny stanowi oksytropium lub jej sól, taka jak bromek oksytropium. Podawane dawki, które mogą być stosowane w leczeniu skojarzonym z ksylometazoliną lub jej solą są dawkami, o których wiadomo, że są skuteczne w leczeniu przekrwienia błony śluzowej nosa w monoterapii.

Zgodnie z wynalazkiem ilość obu środków będących lekami w kompozycji jest taka, że ipratropium lub jego sól jest obecna, na ml kompozycji, w ilości 0,05-30 mg, korzystnie 0,1-10 mg, korzystniej 0,15-5 mg, jeszcze korzystniej 0,2-2 mg, a najkorzystniej 0,3-1,2 mg. Ksylometazolina lub jej sól jest obecna, na ml kompozycji, w ilości 0,05-30 mg, korzystnie 0,2-10 mg, korzystniej 0,4-5 mg, jeszcze korzystniej 0,5-2 mg, a najkorzystniej 0,7-1,2 mg na ml kompozycji.

Alternatywnie ipratropium lub jego sól jest obecna w ilości 0,005-3%, korzystnie 0,01-1%, korzystniej 0,015-0,5%, jeszcze korzystniej 0,02-0,2%, a najkorzystniej 0,03-0,12% masy kompozycji, a ksylometazolina lub jej sól jest obecna w ilości 0,05-30%, korzystnie około 0,1-10%, korzystniej 0,4-5%, jeszcze korzystniej 0,5-2%, a najkorzystniej 0,7-1,5% masy kompozycji.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest odpowiednio formułowana do podawania na błonę śluzową, korzystnie na błonę śluzową nosa. Zgodnie z wynalazkiem jednostka dawkowana jest także formułowana do podawania na błonę śluzową, korzystnie gdy podawanie na błonę śluzową dostarcza związki czynne na błonę śluzową nosa. Odpowiednio formułowana kompozycja ma oznaczać takie preparaty, które fachowiec w dziedzinie farmacji może opracować do podawania na błonę śluzową, a w szczególności do dostarczania na błonę śluzową nosa.

Zatem szczególnie odpowiednie postacie wynalazku obejmują te dodatkowo zawierające co najmniej jedną zaróbkę mającą zdolność dostosowywania toniczności. Takie zaróbki stanowią chlorek sodu lub znane równoważniki chlorku sodu, np. dekstroza, różne kwasy organiczne i ich sole nieorganiczne, takie jak kwas borowy, kwas cytrynowy, kwas winowy i kwasy fosforowe. Korzystnie toniczność jest dostosowywana przy użyciu mieszanin zaróbek dostosowujących toniczność. Powstały roztwór może mieć osmolalność w zakresie 100-500 mOsm/kg H2O, korzystnie 150-450 mOsm/kg H2O, korzystniej w zakresie 200-400 mOsm/kg H2O, jeszcze korzystniej w zakresie 220-350 mOsm/kg H2O. Najdogodniej osmolalność mieści się w zakresie 230-320 mOsm/kg H2O, tak jak w zakresie 250-300 mOsm/kg H2O. W kolejnych odpowiednich postaciach, osmolalność mieści się w zakresie 260-290, tak jak 275 mOsm/kg H2O.

Jak opisano powyżej, podawanie ipratropium lub jego soli na błonę śluzową nosa może prowadzić do odwodnienia błony śluzowej. Zatem korzystne postacie wynalazku dodatkowo zawierają co najmniej jeden środek nawilżający. Środkami nawilżającymi określa się farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki mające zdolność do absorpcji lub zatrzymywania wilgoci, takiej jak woda. Odpowiednie środki nawilżające stanowią oleje mineralne, oleje roślinne, środki łagodzące, pochodne celulozy, cukry, alkohole, polimery lub środki błonowe.

Typowo środki nawilżające, zgodnie z wynalazkiem, stanowią sorbitol, glikol polipropylenowy, glicerol, gliceryna, glikole polietylenowe, triacetyna, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, poloksamer. W szczególnie odpowiedniej postaci wynalazku, środek nawilżający stanowi glicerol.

Preparat jest korzystnie formułowany do dostarczania środków czynnych z roztworu wodnego, w którym roztwór wodny zawiera co najmniej 10% wody, a w korzystnych postaciach kompozycja jest zasadniczo pozbawiona nośnika. Jak można zrozumieć, nośnik jest słabo mieszalny z wodą. Zatem kompozycja nie zawiera nośnika, takiego jak ciekły nośnik, lub jest zasadniczo wolna od ciekłego nośnika, tak że kompozycja zawiera mniej niż 5% wag., korzystnie mniej niż 1% wag., korzystniej mniej niż 0,5% wag., a najkorzystniej mniej niż 0,1% wag. tego nośnika. Dodatkowo wybór zaróbek, takich jak środki zwilżające, ma doprowadzić do otrzymania kompozycji, która to kompozycja nie tworzy żelu po podaniu do jamy nosowej.

Ponadto w odpowiednich postaciach wynalazku kompozycje i/lub jednostki dawkowane nie zawierają środka konserwującego. Przykładowo chlorek benzalkoniowy może nie być odpowiedni do stosowania.

Interesująca postać wynalazku dotyczy kompozycji do leczenia schorzenia wybranego z grupy obejmującej objawy związane z przeziębieniem i objawy związane z zapaleniem błony śluzowej nosa,

PL 208 686 B1 do podawania połączenia w terapeutycznie skutecznej ilości a) ipratropium lub jego sól; i b) ksylometazoliny lub jej soli, korzystnie gdy oba te środki są w postaci roztworu lub zawiesiny w wodzie. Leczenie korzystnie dotyczy człowieka, lecz każdy ssak, np. zwierzę, może także być leczony połączeniem miejscowo działającego środka antycholinergicznego i miejscowo działającego środka zwężającego naczynia. W kolejnej interesującej postaci kompozycja jest przeznaczona do podawania dziecku w wieku najwyżej 15 lat, korzystnie najwyż ej 12 lat, jeszcze korzystniej najwyżej 10 lat.

W przypadku gdy kompozycja ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli jest formułowana w końcowy lek gotowy do użycia do leczenia lub uśmierzania przeziębienia, kolejna postać wynalazku dotyczy zastosowania połączenia ipratropium lub jego soli; i b) ksylometazoliny lub jej soli, do wytwarzania leku, gdy lek ten formułowany jest do dostarczania na błonę śluzową skutecznej ilości ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli w leczeniu schorzeń wybranych z grupy obejmującej objawy związane z przeziębieniem i objawy związane z zapaleniem błony śluzowej nosa.

Jak można stwierdzić w podanych tutaj przykładach, to połączenie ipratropium i ksylometazoliny może zmniejszyć katar w znacznie bardziej skuteczny sposób, niż podanie samego miejscowo działającego środka zwężającego naczynia, czego przykładem jest połączenie bromku ipratropium i chlorowodorku ksylometazoliny.

W korzystnych postaciach wynalazku, odpowiednie leczone schorzenia oznaczają przekrwienie błony śluzowej nosa, kichanie i/lub nadmierne wydzielanie (wyciek z nosa).

Schorzenia te, które są związane z przeziębieniem, mogą być spowodowane zakażeniem wirusowym, alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, niealergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i/lub całorocznym zapaleniem błony śluzowej nosa. Jednakże przeziębienie może wystąpić także samoistnie, bez żadnych dalszych oznak obecności zakażenia wirusowego.

Zapalenie błony śluzowej nosa oznacza schorzenie obejmujące zapalenie błony śluzowej nosa w odpowiedzi na róż ne bodź ce i moż e być alergiczne lub niealergiczne i mieć charakter sezonowy lub całoroczny. Całoroczne zapalenie błony śluzowej nosa dotyczy zależnego od alergii zapalenia błony śluzowej nosa, spowodowanego różnymi alergenami, które są obecne w środowisku przez cały rok, bez względu na porę roku.

Zgodnie z wynalazkiem korzystna jest możliwość leczenia różnych objawów przeziębienia przez jednoczesne, co oznacza współ-jednoczasowe, podawanie miejscowo działającego środka antycholinergicznego, takiego jak ipratropium lub jego sól i miejscowo działającego środka zwężającego naczynia, takiego jak ksylometazolina lub jej sól, na błonę śluzową nosa. Może to korzystnie prowadzić do zmniejszenia ciężkości i czasu trwania np. wycieku z nosa. Zmniejszenie można obserwować na podstawie oceny objawów, liczby wydmuchań nosa i/lub zmniejszenia masy wydzielin.

Ponadto skuteczność leczenia objawów przeziębienia można poprawić jednocześnie podając łącznie ipratropium lub jego sól i ksylometazolinę lub jej sól, co prowadzi w efekcie do zapotrzebowania na mniejsze dawki jednego lub każdego z dwóch leków, np. ksylometazoliny lub jej soli. Zatem ryzyko działań ubocznych może być mniejsze i może być bardziej odpowiednie do stosowania u dzieci. Co istotne, połączenie dwóch środków będących lekami w jeden lek może poprawić przestrzeganie trybu leczenia, w związku ze zmniejszeniem liczby razy, gdy pacjent musi przyjąć lek.

Zatem zgodnie z wynalazkiem podawanie kompozycji ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli odbywa się na błonę śluzową, korzystnie błonę śluzową nosa.

Dawka dzienna wystarczająca do zmniejszenia, uśmierzenia lub wyleczenia objawów przeziębienia może różnić się w zależności od ciężkości przeziębienia oraz konkretnego zapotrzebowania na uśmierzenie objawów u konkretnego pacjenta. Zatem dawka dzienna ipratropium lub jego soli jest równoważna ilości 50-1500 μg bromku ipratropium. Typowo dawka dzienna jest równoważna ilości 75-1100 μg, korzystnie 75-900 μg, korzystniej 100-650 μg, a najkorzystniej 150-500 μg, taka jak 156 μg, 312 μg lub 468 μg bromku ipratropium. Podobnie wystarczająca dawka dzienna ksylometazoliny lub jej soli może także różnić się. Dawka dzienna ksylometazoliny lub jej soli jest równoważna ilości 40-1300 μg chlorowodorku ksylometazoliny. Korzystnie dawka dzienna wynosi 80-1100 μg, korzystniej 100-1000 μg, a najkorzystniej 120-800 μg, a typowo 260 μg, 390 μg, 520 μg lub 780 μg chlorowodorku ksylometazoliny.

Ponadto właściwy stosunek molowy między dwiema grupami terapeutycznie czynnych środków może wpływać na stopień zmniejszenia objawów przeziębienia. Zatem stosunek molowy lub stosunek wagowy dawki dziennej ipratropium lub jego soli w stosunku do ksylometazoliny lub jej soli może wynosić 0,2-10, tak jak 0,3-5, korzystniej 0,4-3, 0,5-2, np. 0,6-1,5.

PL 208 686 B1

Dla uzyskania uśmierzenia objawów przeziębienia istotne może być częste eksponowanie błony śluzowej nosa na ipratropium i ksylometazolinę. Zatem podawanie wyżej wspomnianych środków działających miejscowo, ipratropium i ksylometazoliny, można wykonywać do jednego lub obu nozdrza(y), raz lub kilka razy na dobę, w zależności od ciężkości przeziębienia. Korzystnie podawanie odbywa się do trzech lub czterech razy na dobę do jednego lub obu nozdrza(y).

Typowe dawki, które można podawać do jednego lub obu nozdrzy oraz raz lub kilka razy na dobę, mogą także być różne. Zatem po podaniu ipratropium lub jego soli do jednego nozdrza, dostarczany jest równoważnik 5-800 μg bromku ipratropium, korzystnie 10-400 μg, korzystniej 25-220 gg, taki jak 39 μg, 78 μg i 156 μg bromku ipratropium. Podobnie po podaniu ksylometazoliny lub jej soli do jednego nozdrza, dostarczany jest równoważnik 5-700 μg chlorowodorku ksylometazoliny, korzystnie 10-350 μg, korzystniej 20-200 μg, taki jak 32 μg, 65 μg i 130 μg chlorowodorku ksylometazoliny.

Skuteczne dawki ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli typowo dostarczane są w jednostce dawkowanej, która dostarcza objętość 10-500 gl. Jednakże korzystne objętości stanowią objętości co najwyżej 200 gl, ponieważ w przypadku podawania donosowego objętości przekraczających 200 gl może istnieć ryzyko utraty preparatu do krtani lub utraty przez nozdrza. Dlatego korzystnie dawka ma objętość 10-200 gl, a najkorzystniej 50-150 gl, taką jak 130-140 gl.

Zgodnie z wynalazkiem zmniejszenie, uśmierzenie lub wyleczenie objawów związanych z przeziębieniem uzyskuje się przy użyciu połączenia ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli, które są formułowane w stabilne kompozycje, które mają cechy opisane w innych miejscach niniejszego opisu.

Co najmniej jedną zaletą wynalazku jest to, że może on prowadzić do lepszego leczenia przeziębienia. Jest tak, ponieważ, przynajmniej częściowo, wynalazek udostępnia stabilny lek do podawania donosowego, zawierający dwa terapeutycznie czynne środki w roztworze wodnym, gdy sądzono, że w takich roztworach będzie zachodził rozkład tych dwóch środków. Lek nadaje się do długotrwałego stosowania i przechowywania. Za pośrednictwem jednego pojedynczego podania leku do jednego lub obu nozdrzy pacjenta chorującego na przeziębienie do jamy nosowej jednocześnie dostarczane są oba środki, gdzie one działają niezależnie na nerwy współczulne i cholinergiczne, prowadząc do ustąpienia nadmiernego wydzielania (wycieku z nosa) z nosa oraz przekrwienia błony śluzowej nosa. Skutkiem tego główna przewaga niniejszego leku dotyczy lepszego przestrzegania trybu leczenia dzięki zmniejszeniu liczby podań w ciągu doby w porównaniu z odrębnym donosowym podaniem każdego z tych dwóch środków.

Kolejną zaletą niniejszego leku może być korzystne współdziałanie czynnych środków, prowadzące do zmniejszenia dawki jednego lub obu tych środków, w porównaniu z odrębnym donosowym podaniem każdego z tych dwóch środków. Ponadto lepsze leczenie, przynamniej częściowo, związane jest z mniejszym ryzykiem wysuszenia błony śluzowej nosa w związku z dodaniem do leku odpowiedniego środka zwilżającego. Ponadto poprawa jest związana, przynajmniej częściowo, ze stopniem ulgi, jaką każdy poszczególny użytkownik leku może odczuwać w związku z jednoczesnym działaniem terapeutycznym tych dwóch środków, np. konkretny użytkownik może odczuwać, że lek daje mu długotrwałe uśmierzenie objawów przeziębienia. Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

P r z y k ł a d 1

Stabilność w różnych warunkach pH

Wytworzono cztery kompozycje zgodnie z następującym schematem (tabela 1). W celu dostosowania pH dodano 0,1 M bufor oparty na fosforanie potasu.

T a b e l a 1

		Kompozycje
Składniki	Stężenie	1	2	3	4
Bromek ipratropium	0,2 mg/ml	+	+	+	+
Chlorowodorek ksylometazoliny	1 mg/ml	+	+	+	+
0,1 M bufor oparty na fosforanie potasu	tyle ile potrzeba do pH	4,5	5,5	6,5	7,5
85% glicerol	27,3 mg/ml	+	+	+	+
Oczyszczona H2O	tyle ile potrzeba	+	+	+	+

PL 208 686 B1

Badanymi roztworami napełniono szklane fiolki, mające hermetyczne zamknięcia, i przechowywano je w temperaturze 40°C/75% WW (wilgotności względnej). Po przechowywaniu przez 0, 1 i 4 miesiące oceniano ilość głównego produktu rozkładu bromku ipratropium, kwasu tropowego, oraz głównego produktu rozkładu chlorowodorku ksylometazoliny, N-(2-aminoetylo)-2-(4-1,1-dimetyloetylo-2,6-dimetylofenylo)acetamidu (NADDA) metodą HPLC z odwróconymi fazami (kolumna Xterra RP18) z detekcją w ś wietle ultrafioletowym przy długości fali 206 nm. Zastosowano gradient dwóch rozpuszczalników, bufor fosforanowy o pH 5,5 jako rozpuszczalnik 1 i bufor fosforanowy plus acetonitryl (55:45), przy pH dostosowanym do 5,5, jako rozpuszczalnik 2. Obserwowany czas retencji bromku ipratropium i chlorowodorku ksylometazoliny wynosi odpowiednio około 12 i 21,5 minuty. Wartość pH określano za pomocą pH-metru.

Zawartość produktów rozkładu, NADDA i kwasu tropowego, określoną w procentach wyjściowej ilości macierzystego związku podano w następujących tabelach 2 i 3.

T a b e l a 2

NADDA(%)	Miesiące przechowywania
Kompozycja	0	1	4
1 (pH = 4,5)	0	0	<0,14
2 (pH = 5,5)	0	<0,14	0,3
3 (pH = 6,5)	0	1,0	2,2
4 (pH = 7,5)	0	6,6	13,1

T a b e l a 3

Kwas tropowy (%)	Miesiące przechowywania
Kompozycja	0	1	4
1 (pH = 4,5)	0	0,6	1,8
2 (pH = 5,5)	0	3,5	9,8
3 (pH = 6,5)	0,2	26,1	59,7
4 (pH = 7,5)	0,8	94,9	100

Wyniki pokazują, że wraz ze wzrostem pH wzrastają ilości obu powstałych produktów rozkładu. W szczególności stwierdzono, ż e rozkład bromku ipratropium jest duży w temperaturze 40°C, zwłaszcza przy wartościach pH zbliżonych do obojętnego.

P r z y k ł a d 2

Stabilność kompozycji o pH 4,5 i zawierającej Na2-EDTA

Wytworzono kompozycję zawierającą następujące składniki:

Bromek ipratropium: 1,2 mg/ml

Chlorowodorek ksylometazoliny: 1 mg/ml

85% glicerol: 2,70% (wag./obj.)

Wersenian disodowy: 0,5 mg/ml

HCl, rozcieńczony: tyle ile potrzeba do pH 4,5

Oczyszczona woda: do 1 ml

Kompozycję umieszczono w brązowych szklanych hermetycznie zamkniętych butelkach i przechowywano ją w temperaturze 40°C/25% WW.

Po przechowywaniu przez 0, 1,5, 3, 4,5 i 6 miesięcy oceniano ilość głównego produktu rozkładu bromku ipratropium, kwasu tropowego, oraz głównego produktu rozkładu chlorowodorku ksylometazoliny, N-(2-aminoetylo)-2-(4-1,1-dimetyloetylo-2,6-dimetylofenylo)acetamidu (NADDA) metodą HPLC wspomnianą w przykładzie 1.

W tabeli podano odzyskaną ilość macierzystych związków oraz procent produktów rozkł adu w stosunku do wyjś ciowej iloś ci macierzystych zwią zków.

PL 208 686 B1

T a b e l a 4

	Czas przechowywania w miesiącach, 40°C/25% WW
	0	1,5	3	4,5	6
Bromek ipratropium (IB)	100%	98,1%	100,2%	98,5%	98,7%
Chlorowodorek ksylometazolinyl	100%	100,6%	101,9%	99,8%	101,0%
Kwas tropowy w % IB	n.o.	0,5%	0,9%	1,6%	1,9%
NADDA w % chlorowodorku ksylometazoliny	n.o.	n.o.	n.o.	<0,14%	<0,14%
pH	4,6	4,7	4,6	4,5	4,5

n.o. - nie oznaczano

P r z y k ł a d 3

Stabilność kompozycji o pH 4,5 i/lub zawierających kompleksujący środek wiążący Wytworzono cztery kompozycje o pH 4,5, albo zawierające kompleksujacy środek wiążący, albo zarówno o pH 4,5, jak i zawierające kompleksujący środek wiążący, zgodnie z następującym schematem.

T a b e l a 5

Kompozycje
Składniki	Stężenie	1	2	3	4
Bromek ipratropium	1,2 mg/ml	+	+	+	+
Chlorowodorek ksylometazoliny	1 mg/ml	+	+	+	+
Na2EDTA	0,5 mg/ml	-	+	-	+
0,1 M HCl	tyle ile potrzeba do pH 4,5	-	-	+	+
Oczyszczona H2O	tyle ile potrzeba	+	+	+	+

Kompozycje umieszczono w temperaturze 40°C/25% WW. Odpowiednio po 1, 2, 3, 4 i 6 miesiącach przechowywania pobierano próbki i analizowano je pod kątem pH, badanych produktów i produktów rozkładu metodą HPLC wspomnianą w przykładzie 1.

Zawartość produktów rozkładu wskazujących na stabilność podano w tabelach 6 i 7. Zawartość jest wyrażona jako ilość kwasu tropowego i NADDA w procentach wyjściowej ilości odpowiednio bromku ipratropium i chlorowodorku ksylometazoliny.

T a b e l a 6

NADDA (%)	Miesiące przechowywania
Kompozycja	0	1	2	3	4
1	n.o.	n.o.	0,05	n.o.	0,08
2	n.o.	n.o.	0,03	n.o.	0,06
3	n.o.	n.o.	0,03	n.o.	0,04
4	n.o.	n.o.	0,02	n.o.	0,04

T a b e l a 7

Kwas tropowy (%)	Miesiące przechowywania
Kompozycja	0	1	2	3	4
1	0,00	0,00	1,60	1,77	1,95
2	0,00	0,00	1,12	1,30	1,56
3	0,00	0,00	0,73	0,70	0,90
4	0,00	0,00	0,59	0,80	0,98

PL 208 686 B1

Dane pokazują, że w kompozycjach o pH 4,5 i/lub zawierających wersenian disodowy powstaje mniej produktów rozkładu, co wskazuje na stabilność kompozycji. Po 4 miesiącach przechowywania w temperaturze 40°C kompozycje 2, 3 i 4 zawierają wyraź nie mniej produktów rozkł adu. To wskazuje, że te kompozycje, które zawierają środek do dostosowania pH do lekko kwasowego pH, i/lub które zawierają kompleksujący środek wiążący wykazują lepszą stabilność od kompozycji 1, do której nie dodano żadnego kompleksującego środka wiążącego ani środka dostosowującego pH.

P r z y k ł a d 4

Stabilność kompozycji zawierających różne kompleksujące środki wiążące lub przeciwutleniacze.

Przebadano kilka różnych środków pod kątem ich działania stabilizującego w kompozycjach zawierających bromek ipratropium i chlorowodorek ksylometazoliny.

Wytworzono kompozycję podstawową, tak że po dodaniu kolejnych środków końcowe stężenia każdego ze składników czynnych i zaróbek wynosiły:

- 0,6 mg/ml bromku ipratropium

- 1,0 mg/ml chlorowodorku ksylometazoliny

- 27,3 mg/ml 85% glicerolu

- rozpuszczone w oczyszczonej wodzie.

Dodano jeden z następujących środków:

- 0,125 mg/ml wersenianu disodowego

- 0,125 mg/ml wersenianu wapniowo-disodowego

- 0,125 mg/ml wersenianu dipotasowego

- 0,125 mg/ml wersenianu trisodowego

- Kwas askorbinowy do uzyskania pH 4,5

- Kwas cytrynowy do uzyskania pH 4,5

Do tych kompozycji, które nie miały pH dostosowanego przy użyciu samego środka (tj. kwasu askorbinowego i kwasu cytrynowego) dodawano 0,1 M HCl, dostosowując pH do 4,5. Preparaty przechowywano w 40°C/75% WW i analizowano próbki po 4 miesiącach przechowywania. Analizowano zawartość badanych produktów i produktów rozkładu metodą HPLC wspomnianą w przykładzie 1; pH mierzono za pomocą pH-metru.

Wyniki podano w postaci odzyskanej ilości chlorowodorku ksylometazoliny i bromku ipratropium w procentach ich wyjściowej ilości. Zawartość produktów rozkładu podano jako procent wyjściowej ilości ich związków macierzystych.

T a b e l a 8

Dodatki	Chlorowodorek ksylometazoliny (%)	Bromek ipratropium (%)	NADDA (%)	Kwas tropowy (%)
Odniesienia	98,37	96,11	0,10	3,63
Na2EDTA	98,42	98,28	0,02	1,13
CaNa2EDTA	98,68	98,77	0,03	1,09
K2EDTA	98,26	98,24	0,04	1,28
Kwas askorbinowy	98,49	98,35	0,05	1,30
Kwas cytrynowy	98,72	98,16	0,04	1,66

Wyniki z tabeli 8 pokazują wyraźne zahamowanie powstawania produktów rozkładu zarówno chlorowodorku ksylometazoliny, jak i bromku ipratropium po dodaniu wyżej wspomnianych środków do kompozycji podstawowej. Roztwór odniesienia zawiera kompozycję podstawową z 0,1 M HCl dodanym do uzyskania pH 4,5. W szczególności dodane środki znacznie zahamowały rozkład bromku ipratropium. Zatem kompozycje zawierające werseniany, kwas askorbinowy lub kwas cytrynowy mają lepszą stabilność.

P r z y k ł a d 5

Stabilność kompozycji zawierających inne środki zwężające naczynia w połączeniu z bromkiem ipratropium

Wytworzono kompozycje zawierające inne środki zwężające naczynia niż ksylometazolina, takie jak efedryna i oksymetazolina, zgodnie z następującym schematem.

PL 208 686 B1

T a b e l a 9

Kompozycja	1	2	3	4
Bromek ipratropium, 0,6 mg/ml	x	x	x	x
85% glicerol, 27,3 mg/ml	x	x	x	x
Na2EDTA, 0,5 mg/ml	x	x
Woda oczyszczona	x	x	x	x
HCl w ilości potrzebnej do uzyskania pH 4,5	x	x	x	x
Chlorowodorek efedryny, 10,0 mg/ml	x		x
Oksymetazolina, 0,5 mg/ml		x		x

Preparaty umieszczono w zamkniętych szklanych fiolkach, przezroczystych, i przechowywano odpowiednio w temperaturze 40°C/75% WW i w temperaturze 60°C/wilgotności. Metodą HPLC badano próbki pod kątem zawartości macierzystych związków i produktów rozkładu. Bromek ipratropium, efedrynę i zanieczyszczenia oznaczano metodą HPLC opisaną w przykładzie 1. Oksymetazolinę analizowano metodą HPLC z odwróconymi fazami, przy użyciu kolumny Waters Symmetry C18 oraz detektora promieni ultrafioletowych przy długości fali 220 nm. Metoda była izokratyczna i stosowano mieszaninę buforu fosforanowego, trietanoloaminy i acetonitrylu jako fazę ruchomą.

Zawartość odpowiednio efedryny i oksymetazoliny, w procentach wyjściowej zawartości, podano w tabeli 10. Ilość kwasu tropowego w procentach wyjściowej ilości bromku ipratropium podano w tabeli 11.

T a b e l a 10

	Kompozycja	1 miesiąc 60°C	4 miesiące 60°C	4 miesiące 40°C
Efedryna (%)	1	98,5	100,2	99,9
Oksymetazolina (%)	2	100,7	98,2	100,4

Powyższe dane dotyczące stabilności wyraźnie pokazują, że kompozycje zawierające odpowiednio efedrynę i oksymetazolinę są stabilne po przechowywaniu ich w przyspieszonych warunkach.

T a b e l a 11

Kwas tropowy (%)	Kompozycja	1 miesiąc 60°C	4 miesiące 60°C	4 miesiące 40°C
IB + efedryna	3	n.o.	15,15	5,57
IB + efedryna + Na2EDTA	1	n.o.	11,31	0
IB + oksymetazolina	4	7,27	n.o.	2,49
IB + oksymetazolina + Na2EDTA	2	4,64	n.o.	1,53

Na podstawie tych wyników wydaje się, że rozkład bromku ipratropium do kwasu tropowego jest zmniejszony lub zahamowany w kompozycjach zawierających wersenian disodowy, co sposób wyraźnie wskazuje stabilizujące działanie wersenianów na bromek ipratropium.

P r z y k ł a d 6

Kompozycje zawierające różne środki nawilżające

Do wytworzenia różnych kompozycji użyto następujących substancji czynnych i zaróbek.

I	Bromek ipratropium	0,05 - 30 mg
II	Chlorowodorek ksylometazoliny	0,05 - 30 mg
III	Wersenian disodowy	0 - 10 mg
IV	Ś rodki nawilż ają ce	0 - 50 mg
V	Inne zarobki	0 - 50 mg
VI	Kwas solny/wodorotlenek sodu, rozcieńczony, tyle ile potrzeba (pH 4,0-7,0)
VII	Oczyszczona woda	do 1 ml

PL 208 686 B1

Zaróbki z grupy IV (środki nawilżające) mogą być obecne w kompozycji pojedynczo lub w połączeniu. Korzystne zaróbki z grupy IV stanowią te zaróbki lub połączenie zaróbek, które/a zmniejsza/zmniejszają podrażnienie błony śluzowej nosa po podaniu kompozycji. Zaróbki o dowolnej jakości chemicznej lub mikrobiologicznej są odpowiednie do stosowania w wyżej wspomnianych przykładach. Przykłady zaróbek z grupy IV stanowią, lecz nie wyłącznie, następujące substancje.

Pochodne celulozy

Hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, celuloza mikrokrystaliczna, metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza.

Cukry

Glukoza, glukoza bezwodna, sorbitol, mannitol, glicerol/gliceryna, triacetyna (trioctan 1,2,3-propanotriolu), dekstran 70.

Alkohole

Glikol propylenowy, glikol polietylenowy 400 lub glikol polietylenowy 300, alkohol poliwinylowy, oktoksynol (oksyetylenowany alkilofenol).

Polimery

Poliwinylopirolidon, karbomer, tyloksapol, poloksamer (a-hydro-iO-hydroksypoli(oksyetyleno)poll· (oksypropyleno)poli(oksyetyleno) kopolimer blokowy).

Oleje

Olej mineralny, olej roślinny.

Inne

Środki łagodzące, środki poprawiające błony, trometamol

Preparat może zawierać inne farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki (grupa V zaróbki), znane fachowcowi w tej dziedzinie, takie jak regulatory toniczności (np. chlorek sodu, glicerol, gliceryna, sorbitol, glikol propylenowy i glikol polietylenowy), substancje, które poprawiają organoleptyczne właściwości preparatu (np. środki słodzące, mentol i substancje aromatyczne) oraz środki konserwujące (np. chlorek benzalkoniowy, alkohol benzylowy, parabeny, sole miedzi, fenole). Zaróbki z grupy V mogą być obecne w kompozycji pojedynczo lub w połączeniu.

Najkorzystniejsze ilości substancji czynnych i zaróbek w różnych preparatach są następujące:

I Bromek ipratropium 0,3-1,2 mg

II Chlorowodorek ksylometazoliny 1 mg

III Wersenian disodowy 0,5 mg

IV Środki nawilżające 27-27,5 mg 85% glicerolu

V Kwas solny, rozcieńczony tyle ile potrzeba (do pH 4,5)

VI Oczyszczona woda do 1 ml

Procedura

Odważono bromek ipratropium, chlorowodorek ksylometazoliny, wersenian disodowy i jeden lub większą liczbę środków nawilżających, zgodnie z tabelą 12 i zmieszano na mieszadle magnetycznym z około 480 ml wody destylowanej. Wkroplono 0,1 M HCl do uzyskania pH 4,5, a następnie dodano wodę destylowaną do 500 ml. Preparat pozostawiono w trakcie mieszania mieszadłem magnetycznym, do rozpuszczenia stałych środków, a następnie przesączono przez sączek 0,45 μm.

Następujące składniki były obecne we wszystkich kompozycjach i dodatkowo dodano środki nawilżające z tabeli 12 dla uzyskania poszczególnych różnych kompozycji:

Bromek ipratropium: 600 mg

Chlorowodorek ksylometazoliny: 500 mg

Wersenian disodowy: 250 mg

0,1 M HCl: do pH 4,5

Woda destylowana: do 500 ml

T a b e l a 12

Kompozycja	Chlorek sodu (g)	Sorbitol (g)	Glikol propylenowy (g)	85% glicerol (g)	Hydroksypropylometyloceluloza (g)
1	2	3	4	5	6
C	4,3
D		27

PL 208 686 B1 cd. tabeli 12

1	2	3	4	5	6
E			9,5
F				12
H					10
I		8	2,8
J		8		3,6
L		5,3	1,9	2,4

P r z y k ł a d 7

Badanie stabilności kompozycji zawierających różne środki nawilżające

Przeprowadzono badania długookresowej stabilności kilku kompozycji zawierających dwie substancje czynne (bromek ipratropium i chlorowodorek ksylometazoliny), wersenian disodowy i różne środki nawilżające.

Badanie stabilności

Kompozycje C do L wlano do szklanych naczyń i zamknięto hermetycznym zamknięciem i przechowywano w temperaturze 25°C/60% WW w ciemnoś ci i w temperaturze 40°C/25% WW w ciemnoś ci.

Próbki pobierano w czasie 0, w 3, 6 i 9 miesiącu i analizowano ilościowo pod kątem zawartości bromku ipratropium i chlorowodorku ksylometazoliny oraz ich głównych produktów rozkładu, patrz przykład 1.

Wyniki

Wszystkie kompozycje C-L były klarowne jak woda w czasie 9 miesięcy przechowywania.

Zawartość obu substancji czynnych, bromku ipratropium i chlorowodorku ksylometazoliny, była zasadniczo nie zmieniona po 2 miesiącach przechowywania odpowiednio w temperaturze 25°C i przy 60% WW lub w temperaturze 40°C i przy maksymalnie 25% WW. Dodatkowo kompozycje C do H były także stabilne po ich przechowywaniu przez dłuższy okres czasu w podobnych warunkach. Brakuje danych dotyczących kompozycji I-L. Także pH jest zasadniczo stałe w czasie przechowywania (patrz tabele 13 do 18).

T a b e l a 13

Bromek ipratropium (% wag. wyjściowej zawartości) Przechowywanie: 25°C i 60% WW
Miesiące przechowywania
Preparat	0	0,5	1	2	5	9
C	100	100,4	99,6	100,2	100,4	99,5
D	100	100,4	100,0	100,3	100,5	98,5
E	100	99,9	100,1	100,2	100,6	100,0
F	100	100,4	100,0	100,6	100,4	99,7
H	100	100,8	101,6	101,2	102,0	101,7
I	100	100,3	100,5	100,0	-	-
J	100	100,2	100,2	100,3	-	-
L	100	100,0	100,5	100,0	-	-

PL 208 686 B1

T a b e l a 14

Bromek ipratropium (% wag. wyjściowej zawartości) Przechowywanie: 40°C i maksymalnie 25% WW
Miesiące przechowywania
Preparat	0	0,5	1	2	5	9
C	100	100,2	99,3	99,6	99,1	97,4
D	100	100,6	99,7	99,9	98,8	97,3
E	100	100,0	99,7	99,8	98,6	97,0
F	100	99,8	99,9	99,6	98,3	97,1
H	100	101,3	101,0	100,5	98,0	98,1
I	100	100,2	100,6	100,5	-	-
J	100	100,1	103,9	100,0	-	-
L	100	100,0	100,1	100,2	-	-

T a b e l a 15

Chlorowodorek ksylometazoliny (% wag. wyjściowej zawartości)
	Przechowywanie: 25°C i 60% WW
Preparat	0	0,5	1	2	5	9
C	100	100,5	99,9	100,7	101,6	100,0
D	100	100,1	100,0	100,3	101,3	99,1
E	100	100,1	100,3	100,5	101,7	99,7
F	100	100,5	100,4	100,9	101,7	100,3
H	100	99,8	100,7	100,3	102,6	100,8
I	100	100,9	101,7	100,6	-	-
J	100	100,9	101,5	100,7	-	-
L	100	100,5	101,7	100,2	-	-

T a b e l a 16

Chlorowodorek ksylometazoliny (% wag. wyjściowej zawartości) Przechowywanie: 40°C i maksymalnie 25% WW
Miesiące przechowywania
Preparat	0	0,5	1	2	5	9
C	100	100,4	99,9	100,8	101,4	100,0
D	100	100,1	100,1	100,5	101,4	100,1
E	100	99,9	100,2	100,7	101,4	100,0
F	100	100,5	100,4	100,7	101,7	100,3
H	100	100,3	100,6	100,0	99,5	99,7
I	100	101,2	102,1	101,5	-	-
J	100	101,0	105,4	100,9	-	-
L	100	100,7	101,8	101,3	-	-

PL 208 686 B1

T a b e l a 17

pH Przechowywanie: 25°C i 40% WW
Miesiące przechowywania
Preparat	0	0,5	1	2	5	9
C	4,40	4,48	4,67	4,52	4,57	4,57
D	4,48	4,52	4,56	4,57	4,57	4,57
E	4,50	4,54	4,54	4,62	4,61	4,65
F	4,55	4,60	4,65	4,69	4,72	4,73
H	4,42	4,43	4,43	4,41	4,42	4,36
I	4,55	4,58	4,59	4,59	-	-
J	4,54	4,59	4,59	4,60	-	-
L	4,53	4,59	4,60	4,60	-	-

T a b e l a 18

pH Przechowywanie: 40°C i maksymalnie 25% WW
Miesiące przechowywania
Preparat	0	0,5	1	2	5	9
C	4,40	4,51	4,58	4,56	4,64	4,66
D	4,48	4,55	4,61	4,60	4,60	4,52
E	4,50	4,62	4,61	4,65	4,64	4,59
F	4,55	4,68	4,70	4,70	4,69	4,60
H	4,42	4,47	4,40	4,38	4,38	4,35
I	4,55	4,58	4,60	4,53	-	-
J	4,54	4,57	4,59	4,53	-	-
L	4,53	4,57	4,58	4,53	-	-

P r z y k ł a d 8

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo różnych dawek bromku ipratropium

Cel

Randomizowane badanie kliniczne dla znalezienia dawki leku, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo połączenia chlorowodorku ksylometazoliny i bromku ipratropium w leczeniu objawów nosowych przeziębienia. Działanie i bezpieczeństwo porównano do leczenia preparatem Zymelin® - sprayem do nosa, który zawiera chlorowodorek ksylometazoliny jako jedyną substancję czynną.

Schemat badania

Z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane, randomizowane, obejmujące grupy równoległe, badanie II fazy obejmujące cztery ramiona terapeutyczne. Grupa kontrolna będzie otrzymywała chlorowodorek ksylometazoliny. Grupy terapeutyczne będą otrzymywały taką samą dawkę chlorowodorku ksylometazoliny, jak grupa kontrolna, i dodatkowo bromek ipratropium w jednej z trzech dawek. Czas trwania każdego leczenia wynosi co najmniej 2 x 24 godziny, po których osobnik może kontynuować leczenie, w zależności od konieczności, przez dodatkowy okres 2 x 24 godziny. Wizyta 2 odbędzie się w dniu 8, 9 lub 10 po rozpoczęciu badanego leczenia.

Osobnicy będą równo podzieleni na grupy poddawane próbom leczenia. Osobnicy będą przydzieleni według oceny kataru w teście przesiewowym, tj. do dwóch grup: jednej z oceną 2 (umiarkowaną) i drugiej z oceną 3 (wysoką).

PL 208 686 B1

Leczenie

A: 1,2 mg/ml bromku ipratropium + 1 mg/ml chlorowodorku ksylometazoliny B: 0,6 mg/ml bromku ipratropium + 1 mg/ml chlorowodorku ksylometazoliny C: 0,3 mg/ml bromku ipratropium + 1 mg/ml chlorowodorku ksylometazoliny D: 1 mg/ml chlorowodorku ksylometazoliny (Zymelin®)

Kryteria włączenia

Najważniejsze kryteria włączenia dotyczą:

1. Wiek pomiędzy 18 a 65 lat.

2. Wywiad objawów przeziębienia nie dłuższy niż 48 godzin.

3. W teście przesiewowym ocena objawów kataru w ciągu ostatnich 24 godzin co najmniej umiarkowana (2) w 4-punktowej skali.

4. W teście przesiewowym ocena objawów kataru w ciągu ostatnich 24 godzin co najmniej łagodna (1) w 4-punktowej skali.

Kryteria wyłączenia

Do włączenia osobnika na wszystkie kryteria wyłączenia odpowiedź musi brzmieć „nie.

1. Znana nadwrażliwość na chlorowodorku ksylometazoliny lub bromek ipratropium

2. Uczestnictwo w innym badaniu lekowym w okresie jednego miesiąca przed rozpoczęciem tego badania

3. Istotna choroba układu sercowo-naczyniowego, nerek, wątroby, endokrynologiczna, metaboliczna, neurologiczna, płucna, psychiatryczna lub inna choroba układowa

4. Całoroczne lub alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa wywołane sezonowym alergenem

5. Polipy nosa lub inne istotne nieprawidłowości nosa

6. Jaskra

7. Przerost gruczołu krokowego

8. Często występujące powikłania związane z zakażeniami górnych dróg oddechowych, takie jak zapalenie zatok lub zapalenie oskrzeli

9. Ciąża lub karmienie piersią

10. Jakiekolwiek polekowe zapalenie błony śluzowej nosa w wywiadzie

11. Stosowanie donosowego leku zmniejszającego przekrwienie lub zmniejszającego wydzielinę w okresie 1 tygodnia przed podpisaniem Dokumentu Świadomej Zgody

12. Stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) w okresie 1 tygodnia przed podpisaniem Dokumentu Świadomej Zgody

13. Każdy pacjent, u którego występuje zapalenie błony śluzowej nosa wymagające pomocy lekarskiej

14. Uczestnictwo w zajęciach sportowych w czasie okresu leczenia.

Badane produkty

Połączenie bromku ipratropium i chlorowodorku ksylometazoliny dostarczane jest donosowo w urządzeniu zawierają cym wiele dawek do podawania. Urzą dzenie składa się ze szklanej butelki (19 ml), nie odpowietrzanej pompy o nominalnej objętości 130 μl oraz aplikatora. Powyższe połączenie szklanej butelki, pompy i aplikatora oraz objętość 10 ml dostarcza 130 μl ± 10% na jedno podanie i około 70 dawek na urządzenie.

Preparat połączenia chlorowodorku ksylometazoliny i bromku ipratropium w trzech różnych stężeniach oraz preparat kontrolnego leku (samego chlorowodorku ksylometazoliny) opisano poniżej

Preparaty	A	B	C	D
Chlorowodorek ksylometazoliny (mg/ml)	1,0	1,0	1,0	1,0
Bromek ipratropium (mg/ml)	1,2	0,6	0,3	0
Wersenian disodowy, glicerol i kwas solny/wodorotlenek sodu do pH 4,5	Stężenia podano w przykładzie 2	*

* Preparat D stanowi produkt Zymelin, który ma pH wynoszące 5,5 i nie zawiera glicerolu.

PL 208 686 B1

Oceny

Dzień 1. Osobnicy kwalifikujący się do badania pod względem objawów przeziębienia muszą mieć katar o ocenie co najmniej 2 oraz zatkany nos o ocenie co najmniej 1 w ciągu ostatnich 24 godzin. Osobnicy określają w 4-punktowej skali subiektywne odczuwanie następujących objawów przeziębienia (katar; zatkany nos; kaszel; ból gardła; ból głowy). Skala oceniana jest w następujący sposób:

Ocena 0: brak objawów (bez widocznych objawów przeziębienia)

Ocena 1: łagodne objawy (wyraźne objawy przedmiotowe/objawy podmiotowe, lecz minimalnie odczuwane; łatwo tolerowane)

Ocena 2: umiarkowane objawy (zdecydowane odczuwanie objawów przedmiotowych/objawów podmiotowych, które są uciążliwe lecz tolerowane)

Ocena 3: ciężkie objawy (objawy przedmiotowe/objawy podmiotowe, które są trudne do tolerowania; przeszkadzają w czynnościach codziennych i/lub śnie).

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności jest: zmiana wydzieliny z nosa w czasie pierwszego 24-godzlnnego okresu po rozpoczęciu badanego leczenia, mierzona liczbą papierowych chusteczek zużytych w tym okresie. Drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności są: 1) zmiana wydzieliny z nosa w czasie drugiego 24-godzinnego okresu po rozpoczęciu badanego leczenia, mierzona liczbą papierowych chusteczek zużytych w tym okresie, 2) codzienna subiektywna ocena wydzieliny z nosa, zapisywana w czasie leczenia i 3) codzienna subiektywna ocena przekrwienia błony śluzowej nosa, zapisywana w czasie leczenia.

Punktami końcowymi dotyczącymi bezpieczeństwa są rytm serca, ciśnienie krwi i baczna uwaga. Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane od skriningu do „Wizyty na koniec badania.

Każdy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa oceniany jest wyjściowo na wizycie 1, przed podaniem pierwszej dawki, 30 min i 60 min po podaniu pierwszej dawki, a wyjściowa rejestracja powtarzana jest na wizycie 2.

Podawanie leku. Pacjenci są instruowani, aby samodzielnie podawali sobie lek badany trzy razy na dobę w 6 godzinnych odstępach; raz rano o godzinie 08:00 ± 3 godziny, raz po południu o godzinie 14:00 ± 3 godziny i raz wieczorem o godzinie 20:00 ± 3 godziny przez co najmniej 2 x 24 godziny po pierwszej dawce. Dodatkowo pacjenci mają powiedziane, że mogą kontynuować leczenie, jeśli jest to konieczne, przez kolejny okres wynoszący 2 x 24 godziny.

Rejestracja zużytych papierowych chusteczek. Rejestracja zużytych papierowych chusteczek rozpoczyna się natychmiast po podaniu pierwszej dawki leku. Dokładny czas rozpoczęcia badanego leczenia odnotowywany jest w CRF (Karcie Obserwacji Przypadku) i w dzienniczku osobnika.

Osobnicy są skrupulatnie instruowani, aby dmuchali nos jedynie raz w każdą papierową chusteczkę. Należy używać jednej chusteczki dla obu nozdrzy. Osobnicy są instruowani w sprawie używania papierowych chusteczek w czasie odpowiednio pierwszego i drugiego 24-godzinnego okresu.

Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa, obejmujące pomiar rytmu serca, ciśnienia krwi i bacznej uwagi, po 30 min i 60 min od podania pierwszej dawki.

Samoocena: Osobnicy są instruowani, aby oceniali postrzeganą przez siebie wydzielinę z nosa i przekrwienie błony śluzowej nosa w domu, w okresie podawania badanego leczenia, tj. 2-4 dni. Powyższe oceny uzyskiwane są jako odpowiednik ocen objawów w tym samym punkcie czasowym, jak podawanie pierwszej dawki i przed podaniem następnej dawki, w ten sposób oceniając ogólne nasilenie objawów w każdym 2 x 24 godzinnym okresie. Oceniano także oceny chwilowe, tj. tuż przed każdą dawką i 3 godziny po każdej dawce, w ten sposób oceniając nasilenie objawów w okresie zbliżonym do czasu podania każdej dawki. Objawy oceniano przy użyciu 4-punktowej skali i rejestrowano w dzienniczku.

Dzień 2-3

Podawany lek. Osobnicy samodzielnie podają sobie badany lek trzy razy na dobę, według instrukcji badacza. Podanie leku obejmuje 3 dawki dzienne do każdego nozdrza dla wszystkich osobników w czasie pierwszego 2 x 24 godzinnego okresu leczenia, podawane rano, po południu i wieczorem w odstępach 6 godzinnych. Po tym okresie osobnicy mogą kontynuować leczenie, w zależności od potrzeb, przez dodatkowy 2 x 24 godzinny okres.

Rejestracja zużytych papierowych chusteczek. Wszystkie nieużyte papierowe chusteczki z pierwszego i drugiego 24-godzinengo okresu przechowywane są oddzielnie i zwracane na wizycie oraz zapisywane w CRF na wizycie 2.

PL 208 686 B1

Samoocena. Osobnicy oceniają postrzeganą przez siebie wydzielinę z nosa i przekrwienie błony śluzowej nosa w domu, w okresie stosowania badanego leczenia. Powyższe oceny uzyskiwane są jako odpowiednik oceny objawów, tj. co najmniej w czasie pierwszych dwóch dni w tym samym punkcie czasowym, jak podawanie pierwszej dawki i przed podaniem następnej dawki, oraz jako oceny chwilowe, tj. tuż przed każdą dawką i 3 godziny po każdej dawce, w ten sposób oceniając nasilenie objawów w okresie zbliżonym do czasu podania każdej dawki. Objawy są oceniane przy użyciu 4-punktowej skali i rejestrowane w dzienniczku.

Zdarzenia niepożądane: Wszystkie zdarzenia niepożądane odnotowywane są w dzienniczku.

Dzień 4-5

Podawany lek. Jeżeli jest to konieczne (objawy utrzymują się) osobnicy samodzielnie podają sobie badany lek trzy razy na dobę, do zakończenia czwartego 24 godzinnego okresu w dniu 5. Badane leczenie kończono po zakończeniu 4 x 24 godzinnego okresu podawania leku badanego.

Samoocena. Jeżeli leczenie stosowane jest w dniu 4 i 5, osobnicy oceniają postrzeganą przez siebie wydzielinę z nosa i przekrwienie błony śluzowej nosa w domu. Powyższe oceny uzyskiwane są jako odpowiednik oceny objawów, tj. co najmniej w czasie pierwszych dwóch dni w tym samym punkcie czasowym, jak podawanie pierwszej dawki i przed podaniem następnej dawki, oraz jako oceny chwilowe, tj. tuż przed każdą dawką i 3 godziny po każdej dawce, w ten sposób oceniając nasilenie objawów w okresie zbliżonym do czasu podania każdej dawki. Objawy są oceniane przy użyciu 4-punktowej skali i rejestrowane w dzienniczku.

Wizyta 2/Dzień 8-10

Osobnicy zgłaszają się do kliniki i przynoszą z powrotem pozostały lek badany, nieużyte papierowe chusteczki oraz wypełniony dzienniczek. Wypełniane są strony dotyczące leków towarzyszących i zdarzeń niepożądanych. Wykonywane jest badanie nosa i badanie fizykalne, obejmują ce pomiar parametrów życiowych oraz bezpieczeństwa (rytm serca, ciśnienie krwi i baczna uwaga). Badacz wypełnia formularz zestawienia leków.

Wyniki

Wyniki dotyczące wydzieliny z nosa dla dni 1 i 2 podano w tabeli 19, a subiektywną ocenę kataru i przekrwienia błony śluzowej nosa podano w tabeli 20.

T a b e l a 19

Liczba wydmuchań nosa w grupach terapeutycznych w dniach 1 i 2 (PP)

Leczenie	N	Średnia	Min.	Maks.	Wartość p
1	Ipra 0,0 (D)	47	38	6	150	-
	Ipra 0,3 (C)	42	35	10	90	0,89
	Ipra 0,6 (B)	47	26	2	134	0,03
	Ipra 1,2 (A)	44	28	4	90	0,14
2	Ipra 0,0 (D)	47	24	2	96	-
	Ipra 0,3 (C)	42	20	0	64	0,60
	Ipra 0,6 (B)	47	17	2	81	0,23
	Ipra 1,2 (A)	44	20	3	84	0,57

N = liczba pacjentów

Pierwszorzędowy punkt końcowy, tj. średnia liczba wydmuchań nosa w czasie pierwszych 24 godzin, wynosiła 38 dla Ipra 0,0 i odpowiednio 35, 26 i 28 dla Ipra 0,3, 0,6 i 1,2. Wynik dla Ipra 0,6 był znamienny (p = 0,03). Drugorzędowy punkt końcowy: Średnia liczba wydmuchań nosa w czasie drugiego 24 godzinnego okresu nie różniła się między grupami terapeutycznymi; była mniejsza o okoł o 1/3, w porównaniu z dniem 1.

T a b e l a 20

Średnia subiektywna ocena kataru i przekrwienia błony śluzowej nosa (ITT)

Dzień	Leczenie	N	Katar (średnia)	Przekrwienie błony śluzowej nosa (średnia)
1	2	3	4	5
1	Ipra 0,0 (D)	47	1,7	1,3

PL 208 686 B1 cd. tabeli 20

1	2	3	4	5
	Ipra 0,3 (C)	44	1,6	1,4
	Ipra 0,6 (B)	47	1,5	1,6
	Ipra 1,2 (A)	44	1,4	1,4
2	Ipra 0,0 (D)	47	1,1	0,9
	Ipra 0,3 (C)	44	1,2	1,1
	Ipra 0,6 (B)	47	0,9	1,1
	Ipra 1,2 (A)	44	0,9	0,9
1+2	Ipra 0,0 (D)	47	2,9	2,3
	Ipra 0,3 (C)	44	2,9	2,6
	Ipra 0,6 (B)	47	2,4	2,8
	Ipra 1,2 (A)	44	2,4	2,4

N = liczba pacjentów

Średnia suma subiektywnych ocen kataru w dniach 1+2 wynosiła 2,4 dla Ipra 0,6 i Ipra 1,2, w porównaniu z 2,9 dla Ipra 0,0 (p = 0,07). Średnia suma subiektywnych ocen przekrwienia w dniach 1+2 wahała się między 2,3 a 2,8; najniższą wartość obserwowano dla Ipra 0,0. Oceny (0-3) rozłożono także w zależności od pacjentów (%). Wydaje się, że dodanie ipratropium do ksylometazoliny zmniejszyło katar.

Przedstawienie zdarzeń niepożądanych

Zdarzenia niepożądane, które wystąpiły u więcej niż 1%, tj. u dwóch lub większej liczby pacjentów, podano w tabeli 21.

T a b e l a 21

Zdarzenia niepożądane o częstości występowania >1%

Preferowane określenie	Ipra 0,0 (D) N = 48/47	Ipra 0,3 (C) N = 45/44	Ipra 0,6 (B) N = 47	Ipra 1,2 (A) N = 45	W sumie
n	(%)	ZN	n	(%)	ZN	n	(%)	ZN	n	(%)	ZN
Podrażnienie nosa	3	6,3	3							3	6,7	3	6
Pieczenie w nosie	1	2,1	1							1	2,2	1	2

N = Liczba pacjentów; n = Liczba pacjentów ze zdarzeniem;

% = Liczba pacjentów ze zdarzeniem wś ród wszystkich pacjentów (%);

ZN - Liczba zdarzeń niepożądanych

Jak wynika z tabeli 21, uczucie podrażnienia nosa i pieczenia w nosie odczuwane jest przez pacjentów otrzymujących preparat z dużą zawartością bromku ipratropium (preparat A) lub preparat zawierający wyłącznie chlorowodorek ksylometazoliny (preparat D). Można zauważyć, że preparat D nie zawiera środka nawilżającego, który może zmniejszać podrażnienie nosa.

P r z y k ł a d 9

Model badania do oceny skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa kompozycji zawierających różne ilości chlorowodorku ksylometazoliny

Randomizowane badanie, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dwóch połączeń ipratropium i ksylometazoliny, mianowicie 0,6 mg/ml bromku ipratropium w połączeniu z 0,5 mg/ml chlorowodorku ksylometazoliny (niska) i 0,6 mg/ml bromku ipratropium w połączeniu z 1,0 mg/ml chlorowodorku ksylometazoliny (wysoka), w porównaniu z preparatami zawierającymi wyłącznie jedną z substancji czynnych (preparat zawierający bromek ipratropium w dawce 0,6 mg/ml i preparat zawierający chlorowodorek ksylometazoliny w dawce 1,0 mg/ml (Zymelin®)) oraz także w porównaniu z placebo (formułowanym zgodnie z przykładem 2, lecz bez dodawania terapeutycznie czynnych substancji) w objawach przeziębienia dotyczących nosa.

PL 208 686 B1

Schemat badania

Z zastosowaniem podwójnie ś lepej próby, randomizowane, z grupami równoległ ymi, badania dwóch połączeń stałych dawek ipratropium i ksylometazoliny, Zymelin® i placebo, jak opisano powyżej. Badane leczenie musi być stosowane trzy razy na dobę przez 24 godziny i następnie do ustąpienia wycieku z nosa i przekrwienia błony śluzowej nosa, lecz nie dłużej niż 7 dni. Osobnicy będą wypełniali dzienniczek przez 9, 10 lub 11 dni. Osobnicy będą wykonywali subiektywną ocenę kataru, przekrwienia błony śluzowej nosa i ogólnego wrażenia w czasie leczenia i będą odnotowywali w dzienniczku wszystkie zdarzenia niepożądane, od randomizacji do zakończenia badania. Osobnicy będą równo rozmieszczeni w pięciu grupach terapeutycznych.

Populacja badania

Osobnicy płci męskiej lub żeńskiej, w wieku 18 lat lub starsi, z objawami przeziębienia a poza tym zdrowi.

Oceny

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności są:

- Subiektywna ocena wycieku z nosa w 4 punktowej skali ocen, oparta na ogólnej ocenie po pierwszym 24 godzinnym okresie.

- Subiektywna ocena przekrwienia błony śluzowej nosa w 4 punktowej skali ocen, oparta na ogólnej ocenie po pierwszym 24 godzinnym okresie.

Drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności są:

- Subiektywna ocena wycieku z nosa oparta na ogólnej ocenie po każ dym 24 godzinnym okresie w czasie leczenia.

- Subiektywna ocena przekrwienia bł ony ś luzowej nosa oparta na ogólnej ocenie po ka ż dym 24 godzinnym okresie w czasie leczenia.

- Wyciek z nosa mierzony przy pomocy liczby papierowych chusteczek zużytych w każdym 24 godzinnym okresie w czasie leczenia.

- Złożona ocena wycieku z nosa i przekrwienia błony śluzowej nosa oparta na ogólnej ocenie po każdym 24 godzinnym okresie w czasie leczenia.

- Ocena ogólnego wraż enia w 5-punktowej skali ocen po pierwszym 24-godzinnym okresie i przy zakoń czeniu badania.

Punktami końcowymi dotyczącymi bezpieczeństwa są:

Zdarzenia niepożądane rejestrowane od podpisania przez osobnika formularza świadomej zgody do wizyty na zakończenie badania i obserwowane dalej, jeśli istnieje taka konieczność.

Badane leczenie

Badane leki są dostarczane w postaci roztworów wodnych w butelkach, stanowiących spray do nosa. Pięć grup terapeutycznych otrzymuje jedno z dwóch połączeń ipratropium (0,6 mg/ml) i ksylometazoliny (0,5 mg/ml („niska) lub 1,0 mg/ml („wysoka)), ipratropium, Zymelin® lub placebo, jak podano w poniższej tabeli. Dawka wynosi jedno rozpylenie na nozdrze trzy razy na dobę przez 24 godziny i następnie do ustąpienia wycieku z nosa i przekrwienia błony śluzowej nosa, lecz nie dłużej niż 7 dni. Wszystkie preparaty, poza Zymelin®, zawierają wersenian disodowy, glicerol i kwas solny/wodorotlenek sodu, przy pH równym 4,5. Zymelin® zawiera wersenian sodu, fosforan disodowy, diwodorofosforan sodu i chlorek sodu.

Stężenia i dawki preparatów podano poniżej.

Badane leczenie	„Wysoka	„Niska	Bromek ipratropium	(Zymelin®)	Placebo
Bromek ipratropium, mg/ml	0,6	0,6	0,6	0,0	0,0
Ksylometazolina, mg/ml	1,0	0,5	0,0	1,0	0,0
Ipratropium, μg na rozpylenie	78	78	78	0	0
Ksylometazolina, μg na rozpylenie	130	65	0	130	0

PL 208 686 B1

Kryteria włączenia i kryteria wyłączenia, jak w przykładzie 8.

Wizyta 1/Dzień 1/Po randomizacji

- Badane leczenie. Osobnik otrzymuje jedną butelkę stanowią c ą spray do nosa, zgodnie z randomizacją, dzienniczek i 1 x 150, 1 x 100, 3 x 50 i 2 x 30 papierowe chusteczki - oznaczone „dzień 1 do „dzień 7. Osobnik przyjmuje pierwszą dawkę badanego leku pod nadzorem i dokładny czas odnotowywany jest w CRF i w dzienniczku.

- Używanie papierowych chusteczek rozpoczyna się tak szybko, jak to konieczne, po podaniu pierwszej dawki badanego leku. Osobnicy są pouczeni, aby nie wycierali nosa. Muszą wydmuchać nos jedynie raz w każdą papierową chusteczkę, która powinna być użyta dla obu nozdrzy. Nieużyte papierowe chusteczki z każdego 24-godzinnego okresu muszą być przechowywane oddzielnie do ich oddania na wizycie 2.

- Samoocena. Osobnicy są instruowani, aby oceniali wyciek z nosa i przekrwienie błony ś luzowej nosa przez cały czas przyjmowania badanego leku. Należy to wykonywać bezpośrednio przed i 3 godziny po każdej dawce. Ogólna ocena jest uzyskiwana po każdym 24-godzinnym okresie. Ogólne wrażenie dotyczące badanego leku jest oceniane po pierwszym 24-godzinnym okresie i na zakończenie badania.

Zdarzenia niepożądane. Osobnicy są instruowani, aby zapisywali wszystkie zdarzenia niepożądane w dzienniczku, od podpisania Formularza Świadomej Zgody do Zakończenia badania.

Dni 2-7

Lek musi być przyjmowany przez 24 godziny i następnie do ustąpienia wycieku z nosa i przekrwienia błony śluzowej nosa, lecz nie dłużej niż 7 dni.

Czas przyjęcia i ocena wycieku z nosa i przekrwienia błony śluzowej z pierwszych 24 godzin muszą być powtarzane w następnych 24-godzinnych okresach.

Dzień 8

Osobnicy muszą kontynuować zapisywanie wszystkich leków towarzyszących i zdarzeń niepożądanych.

W czasie badania osobnicy są instruowani, aby samodzielnie podawali sobie lek badany trzy razy na dobę w 6 godzinnych odstępach, tj. rano o godzinie 08:00 ± 3 godz., po południu o godzinie 14:00 ± 3 godz. i wieczorem o godzinie 20:00 ± 3 godz. Subiektywna ocena wycieku z nosa i przekrwienia błony śluzowej nosa musi być wykonywana bezpośrednio przed i 3 godziny po każdej dawce, przez cały czas stosowania badanego leku. Dodatkowo po każdym 24-godzinnym okresie trzeba ogólnie ocenić wyciek z nosa i przekrwienia błony śluzowej nosa. Należy zakończyć stosowanie leczenia, gdy ustąpią objawy zarówno wycieku z nosa, jak i przekrwienia błony śluzowej nosa. Konkretny czas ustąpienia wycieku z nosa i przekrwienia błony śluzowej nosa należy ocenić subiektywnie.

Ogólne wrażenie dotyczące badanego leku należy ocenić w kategorycznej 5-punktowej skali oceny (1 = słabe, 2 = dość dobre, 3 = dobre, 4 = bardzo dobre, i 5 = doskonałe) po pierwszym 24-godzinnym okresie i na zakończenie badania (28).

Instrukcja stosowania

Badany lek należy przyjmować w postaci jednego rozpylenia do każdego nozdrza trzy razy na dobę.

Zdarzenie niepożądane (AE)

Zdarzenie niepożądane jest każdym niekorzystnym zdarzeniem natury medycznej u osobnika biorącego udział w badaniu klinicznym, któremu podawany jest produkt lekowy, i które niekoniecznie ma związek przyczynowy z leczeniem. Obejmuje ono zdarzenia nie obserwowane wyjściowo lub, które uległy pogorszeniu, jeśli były obecne wyjściowo.

Następujących zdarzeń nie należy rejestrować jako AE, jeżeli zostaną zarejestrowane w teście przesiewowym:

- Zaplanowanych wcześ niej procedur, chyba, ż e schorzenie, z powodu którego procedura została zaplanowana, uległo pogorszeniu od punktu wyjściowego

- Wcześniej wystę pują cych chorób, wykrytych w wyniku przeprowadzenia procedur przesiewowych

- Zmian objawów przezię bienia (tj. pogorszenia wycieku z nosa, przekrwienia bł ony ś luzowej nosa, bólu gardła, kaszlu i bólu głowy).

Ocena ciężkości

Łagodne: Przemijające objawy, nie przeszkadzające osobnikowi w codziennych czynnościach

PL 208 686 B1

Umiarkowane: Znaczne objawy, umiarkowanie przeszkadzające osobnikowi w codziennych czynnościach

Ciężkie: Znacznie przeszkadzające osobnikowi w codziennych czynnościach, nieakceptowalne

Analiza skuteczności

Dwa pierwszorzędowe punkty końcowe to wyciek z nosa i przekrwienie błony śluzowej nosa w czasie pierwszego 24-godzinnego okresu.

Wyciek z nosa, rejestrowany jako liczba papierowych chusteczek zużytych w czasie badania, będzie poddany transformacji logarytmicznej i analizowany przy użyciu modelu liniowego, uwzględniającego lek, kraj i ocenę wycieku z nosa przy skriningu jako zmienne modelu. Inne drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności to subiektywna ocena przekrwienia błony śluzowej nosa (przez pozostały czas trwania badania), wyciek z nosa (przez pozostały czas trwania badania), oba oceniane raz na dobę w 4-punktowej skali oraz złożona ocena obu objawów. Dla tych zmiennych zostanie obliczone AUC (pole pod krzywą) (dzień 1 do 7), poddane transformacji logarytmicznej i analizowane przy użyciu modelu liniowego, uwzględniającego lek, kraj i odpowiednią ocenę przy skriningu jako zmienne modelu. Ocena w 5-punktowej skali ogólnego wrażenia będzie analizowana przy użyciu podobnego podejścia, jak dla obu pierwszych punktów końcowych.

Claims (12)

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja w postaci roztworu wodnego, znamienna tym, że zawiera

a) ipratropium lub jego sól i

b) ksylometazolinę lub jej sól, przy czym ten roztwór ma pH w zakresie 4,2 - 5,8.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera co najmniej jeden środek nawilżający.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że dodatkowo zawiera co najmniej jeden kompleksujący środek wiążący.

4. Kompozycja według zastrz. 2 albo 3, znamienna tym, że zawiera kompleksujący środek wiążący wybrany z grupy obejmującej kwas wersenowy, kwas pentetowy, kwas nitrylotrioctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas adypinowy, kwas pimelinowy, kwas winowy, kwas jabłkowy i kwas cytrynowy oraz ich sole.

5. Kompozycja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że zawiera ipratropium lub jego sól wybraną z grupy obejmującej bromek ipratropium, chlorek ipratropium, jodek ipratropium, fluorek ipratropium i wodorotlenek ipratropium.

6. Kompozycja według zastrz. 1-5, znamienna tym, że zawiera sól ksylometazoliny z kwasem wybraną z grupy obejmującej chlorowodorek ksylometazoliny, bromowodorek ksylometazollny, jodowodorek ksylometazoliny, fluorowodorek ksylometazoliny, siarczan ksylometazoliny, azotan ksylometazoliny, mrówczan ksylometazoliny, octan ksylometazoliny, cytrynian ksylometazoliny, winian ksylometazoliny i fumaran ksylometazoliny.

7. Kompozycja według zastrz. 2-6, znamienna tym, że zawiera środek nawilżający wybrany z grupy obejmującej sorbitol, glikol propylenowy, glicerol, glicerynę, glikole polietylenowe, triacetynę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon i poloksamer.

8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest formułowana w postaci roztworu wodnego do podawania na błonę śluzową, przy czym ta kompozycja zawiera

a) ipratropium lub jego sól;

b) ksylometazolinę lub jej sól;

c) środek nawilżający; oraz

d) ewentualnie kompleksujący środek wiążący.

9) Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest formułowana w postaci roztworu wodnego, przy czym ta kompozycja zawiera

a) bromek ipratropium w ilości 0,2-2 mg/ml;

b) chlorowodorek ksylometazoliny w ilości 0,4-5 mg/ml;

c) glicerol; oraz

d) wersenian disodowy w ilości 0,1 - 10 mg/ml.

PL 208 686 B1

10. Zastosowanie połączenia ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli do wytwarzania leku do leczenia stanów wybranych z grupy obejmującej objawy związane z przeziębieniem i objawy związane z zapaleniem błony śluzowej nosa u ludzi, przy czym ten lek jest w postaci roztworu wodnego zawierającego ipratropium lub jego sól i ksylometazolinę lub jej sól; ma pH w zakresie 4,2-5,8; oraz jest formułowany do dostarczania na błonę śluzową skutecznej ilości ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli.

11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym stany są wybrane z grupy obejmującej przekrwienie błony śluzowej nosa, kichanie i nadmierne wydzielanie (wyciek z nosa).

12. Zastosowanie według zastrz. 10 albo 11, w którym lek zawiera kompozycję zdefiniowaną w zastrz. 1-9.