RO117414B1 - Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie - Google Patents

Abstract

Inventia se refera la o compozitie farmaceutica de aerosol in solutie, utilizata in tratamentul medical. Compozitia farmaceutica de aerosol in solutie, conform inventiei, cuprinde 0,001... 2,5% dintr-un compus ales dintre bromura de ipratropiu, bromura de oxitropiu, bromura de tiotropiu si fenoterol, 1...50% alcool etilic, 50...99% dintr-o substanta propulsoare, aleasa dintre 1,1,1,2-tetrafluoretan si 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan, un acid anorganic 0,01...0,00002 N sau 0,00039...2,77% acid organic, procentele fiind exprimate in greutate.

Description

Invenția se referă la o compoziție farmaceutică de aerosol în soluție, utilizată în tratamentul medical.

Administrarea de compoziții farmaceutice sub formă de aerosol a medicamentelor cu ajutorul inhalatorilor măsurați-dozați sub presiune (MDIs), este larg utilizată în terapie, cum ar fi, în bolile de blocare a căilor respiratorii și în astm. în comparație cu administrarea orală, inahalarea produce o eficiență mai rapidă a acțiunii, minimalizând efectele secundare sistemice. Compozițiile de aerosol pot fi administrate prin inhalare prin gură sau în mod topic prin aplicare pe mucoasa nazală.

Compozițiile pentru administrarea de aerosol cu ajutorul MDIs pot fi soluții sau suspensii. Formulările de soluție oferă avantajul de a fi omogene prin natura lor cu medicamentul și cu excipientele dizolvate complet în vehiculul de propulsie. Formulările de soluție preîntâmpină și problemele de stabilitate asociate cu formulările de suspensie și asigură astfel o administrare cu un dozaj mai uniform, eliminând în același timp necesarul de substanțe cu suprafață activă.

Administrarea de soluții sub formă de compoziții prin intermediul MDIs este dependentă de forța de propulsie a sistemului de propulsie utilizat în prepararea acestora.

în mod tradițional, propulsorul cuprindea un amestec de clorfluorcarboni (CFCs) pentru a conferi solubilitatea dorită, presiunea de vapori dorită, și stabilitatea formulării. Totuși, deoarece s-a stabilit în ultimii ani că clorfluorocarbonii (CFCs) sunt dăunători pentru mediul înconjurător deoarece ei contribuie la epuizarea stratului de ozon al pământului, este de dorit să se înlocuiască acești propulsori cu propulsori de hidrofluorocarbon (HFC) sau alți propulsori ne-clorurați. De exemplu, US 4174295 descrie utilizarea unor sisteme de propulsor constând dintr-o combinație de HFCs, care poate să conțină, de asemenea, și o componentă de hidrocarbură saturată, adecvată pentru utilizarea în produse casnice cum ar fi, lacuri pentru păr, produse de anti-transpirație, parfumuri, deodoranți, zugrăveli, insecticide și altele asemănătoare.

Se cunoaște în specialitate, că anumiți hidrofluorcarboni (HFCs) au proprietăți adecvate pentru utilizarea ca propulsori pentru administrarea sub formă de aerosoli a medicamentelor. De exemplu, Cererea de Brevet Europeană publicată nr.0372777 (EPO 893122705) descrie utilizarea de 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC-134(a)) în combinație cu cel puțin un “adjuvant” (un compus având o polaritate mai ridicată decât HFC-134(a)) și un agent cu suprafață activă pentru a prepara formulări de suspensie și de soluție ale medicamentelor adecvate pentru administrarea pe calea aerosolilor. De asemenea, cererea PCT publicată nr.WO 91/11496 (PCT/EP91/00178) dezvăluie utilizarea de 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFC-227), eventual amestecat cu alte componente de propulsare, pentru utilizarea la prepararea formulărilor de medicamente sub formă de suspensii de aerosol.

Acum s-a găsit, că utilizarea de sisteme de propulsori conținând un hidrofluorcarbon (HFC) și un co-solvent în formulările de soluții de aerosoli prezintă o problemă în ceea ce privește stabilitatea chimică, care nu a fost recunoscută sau rezolvată mai înainte în stadiul tehnic. Această problemă constă în faptul că, în astfel de sisteme de propulsor hidrofluorcarbon (HFC)/co-solvent, medicamentul poate reacționa cu co-solventul și/sau cu apa prezentă în sistem producând produse de descompunere sau degradare. Acum s-a mai găsit că adăugarea unui acid, fie a unui acid anorganic, fie a unui acid organic la sistemul propulsor EFC/co-solvent, conferă medicamentului stabilitatea chimică cerută.

Termenul “compoziție de aerosol în soluție” înseamnă o formulare farmaceutică a unui medicament adecvat pentru administrarea ca aerosol în care medicamentul și excipienții sunt complet dizolvați.

RO 117414 Β1

Termenul “compoziție stabilizată de aerosol în soluție” înseamnă o formulare de soluție de aerosol care prezintă o stabilitate chimică efectivă în timp.

Bromura de ipratropiu este un bronhodilatator anticolinergic. Acest medicament este 50 administrat ca formulare de suspensie de aerosol care conține un amestec de CFCs (diclordifluormetan, diclortetrafluoretan și triclormonofluormetan) ca propulsor și lecitină de soia.

Studiile au demonstrat că se pot obține formulări stabile de soluție de bromură de ipratropiu prin dizolvarea bromurii de ipratropiu într-un sistem omogen cuprinzând 1,1,1,2tetrafluoretan (HFC-134(a)), etanol și, fie un acid anorganic, fie un acid organic. Tipul anumit 55 și cantitatea de acid adăugat în sistem vor defini nivelul de aciditate care este critic în obținerea unei formulări stabile de soluție.

Invenția se referă la o compoziție farmaceutică de aerosol în soluție care cuprinde 0,001...2,5% dintr-un compus ales dintre bromură de ipratropiu, bromură de oxitropiu, bromură de tiotropiu și fenoterol, 1 ...50% alcool etilic, 50...99% dintr-o substanță propulsoare 60 aleasă dintre 1,1,1,2-tetrafluoretan și 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan, un acid anorganic 0,01...0,00002 N sau 0,00039...2,77% acid organic, procentele fiind exprimate în greutate; acidul anorganic este ales dintre acid sulfuric, acid clorhidric, acid azotic și acid fosforic sau dintre acidul asorbic și acidul citric. Mai exact, invenția de față se referă la compoziții stabile de soluție farmaceutică adecvate pentru administrarea de aerosol, în care la soluția de 65 aerosol din compoziție, se adaugă,fie un acid anorganic, fie un acid organic, compoziție de aerosol în soluție conținând un medicament în soluție cu un hidrofluocarbon (HPC) de protecție din punct de vedere ecologic ca propulsor, împreună cu un compus organic drept co-solvent. Acidul conferă o stabilitate împotriva degradării sau descompunerii medicamentului, datorită în mare măsură interacțiunii medicamentului cu co-solventul și/sau cu apa 70 prezentă în formularea sub formă de soluție.

Astfel, invenția de față prevede formulări stabilizate de soluții de aerosol cuprinzând un medicament, un propulsor HFC, un co-solvent și un acid anorganic sau un acid organic. O cantitate mică de apă (până la 5% în greutate) poate, de asemenea, să fie prezentă în sistemul de propulsor/co-solvent. 75

Propulsorii hidrofluorcarbon (HFC) adecvați sunt cei în care, când sunt amestecați cu co-solventul (co-solvenții), formează un sistem omogen de propulsor în care se poate dizolva o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic de medicament. Propulsorul hidrofluorcarbon (HFC) trebuie să fie sigur din punct de vedere a netoxicității și trebuie să aibe o presiune de vapori care să fie adecvată pentru a da posibilitatea ca medicamentul să 80 fie administrat printr-un MDI cu presiune mărită. în plus, propulsorul hidrofluorcarbon (HFC) trebuie să fie compatibil cu componentele dispozitivului MDI (cum ar fi containere, supape și garnituri de etanșare, etc.) care este utilizat pentru a administra medicamentul. Propulsorii hidrofluorcarbon (HFC) preferați sunt 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC-134(a)) și 1,1,1,2,3,3,3heptafluorpropan (HFC-227). 1,1,1,2-tetrafluoretan este preferat în mod special. Alte 85 exemple de propulsori hidrofluorcarbon sunt HFC-32 (difluormetan), HFC-143(a) (1,1,1trifluoretan), HFC-134 (1,1,2,2-tetrafluoretan) și HFO-152(a) (1,1-difluoretan).

Va fi evident pentru specialiștii în materie că în invenția de față se vor utiliza propulsorii din hidrocarburi nehalogenate în loc de propulsorii hidrofluorcarbon (HFC). Exemple de hidrocarburi nehalogenate sunt hidrocarburile saturate incluzând propanul, n-butanul și 90 izobutanul, și eterii incluzând dietil eterul.

De asemenea, va a fi evident pentru specialiștii în materie, că, deși este preferată utilizarea unui singur propulsor hidrofluorcarbon (HFC), în compozițiile de aerosol în soluție din invenția de față se va putea utiliza un amestec de doi sau mai mulți propulsori HFC, sau un amestec de cel puțin un propulsor hidrofluorcarbon (HFC) și unul sau mai mulți propulsori 95

CFC.

RO 117414 Β1 )5

115

120

125

130

135

Se preferă un sistem hidrofluorcarbon (HFC) co-solvent efectiv, lipsit de apă. Apa poate fi prezentă în cantități mici, ca impuritate în sistemul propulsor hidrofluorcarbon (HFC) co-solvent, putând fi introdusă în timpul procesului de preparare sau poate pătrunde în sistem prin supapă sau garniturile supapă/container sau prin garniturile de etanșare. Dacă se dorește, se pot adăuga cantități mici de apă (până la 5% în greutate) la sistemul de propulsor/HFC, de exemplu, pentru a ajuta la preparare.

Dacă se dorește, se pot include în compozițiile de aerosol în soluție din invenția de față, excipiente acceptabile din punct de vedere farmaceutic. De exemplu, se poate adăuga un agent cu suprafață activă pentru îmbunătățirea performanței sistemului de supape utilizat în dispozitivele MDI pentru administrarea formulărilor. Exemple de agenți cu suprafață activă preferați sunt acidul oleic, trioleatul de sorbitan, lecitină și miristatul de izopropil. Alți lubrifianți adecvați sunt bine cunoscuți în materie (vezi, de exemplu, Cererea de Brevet Europeană publicată cu nr. 0372777, EPO 893122705). Alte excipiente sunt: (a) antioxidante, de exemplu, acidul ascorbic și tocopherol; (b) agenți de modificare a gustului, de exemplu, manitol, îndulcitori, și arome artificiale sau naturale; și (c) agenți de modificare a presiunii, de exemplu n-pentan, izo-pentan, neo-pentan și n-hexan.

Medicamentele utilizate în invenția de față pot fi orice substanță care este adecvată pentru administrarea de aerosol dintr-un MDI sau dintr-un dispozitiv similar. Medicamentul trebuie să fie solubil în sistemul propulsor HFC/co-solvent și în mod caracteristic prezintă o degradare sau o descompunere importantă a sistemului de propulsor HFC/co-solvent. Degradarea sau descompunerea medicamentului trebuie să fie sensibilă la acid, astfel, încât rata de degradare sau de descompunere să fie redusă în mod eficient prin adăugare de acid.

Descompunerea și degradarea medicamentului poate varia prin mecanisme chimice variate, cel mai important fiind interacțiunea dintre medicament și co-solvent sau cu apa prezentă în sistem pentru a forma produse de hidroliză, esterificare și/sau transformare în eteri.

Cantitatea de medicament utilizat în compozițiile de soluție de aerosol din invenția de față este cea care este eficientă pentru a produce efectul terapeutic scontat, adică o cantitate în așa fel, încât unul sau mai multe volume măsurate în compoziție să furnizeze o cantitate eficientă de medicament. Va fi evident pentru specialistul în materie, că eficacitatea medicamentului respectiv utilizat în compoziția sub formă de soluție de aerosol va determina cantitatea de medicament din formulare. în general, medicamentul este prezent într-o cantitate, de la 0,001 la 10% în greutate din greutatea totală a compoziției. Se preferă o cantitate de 0,01% în greutate, din greutatea totala a compoziției. Clasa preferată de medicamente pentru utilizare în compozițiile sub formă de soluție de aerosol din invenția de față este cea a bronhodilatatoarelor (mai ales anticclinergice și simpatomimetice). Specialiștii în materia își vor da seama că și alte clase de medicamente pot fi utilizate în general. Exemple din aceste clase sunt, antihistaminele, antialergicele, antiinflamatoarele, antagoniștii FAF, antitusivii, antibioticele, stabilizatoarele de celule de mastocite, mucoliticele, antineoplazice, contra infecției, vaccinurile, aestezicele, agenții de diagnosticare, substanțele analgezice, antianginale, antagoniștii leucotrieni și antagoniștii 5-lipoxigenazei. Medicamentele mai pot fi diferite tipuri de molecule organice, incluzând, dar nefiind limitate la hormoni, enzime, proteine, peptide, steroizi, alcaloizi, sau combinații ale acestora.

Cel mai preferat exemplu din medicamentele de utilizare în formulările de aerosol în soluție din invenția de față este bromură de ipratropiu. Alte exemple preferate sunt bromură de oxitropiu (BA 253), albuterol, sulfat de metapraterenol, bromură de tiotropiu (BA 679), 8azaniabiciclo[3,2,1]-oct-6-ona, 3-[(hidroxi-2-tienilacetil)oxi]-8,8-dimetil-, clorură, endo-(BEA

2108 CL) și bromhidratul der fenoterol.

140

RO 117414 Β1

Alte exemple de medicamente sunt:

Bronhodilatatoare simpatomimetice (a) agoniști a/fa-adrenergici: efedrina, epinefrină, norfenefrină, fenilefrină și fenilpropanolamină.

(b) agoniști beta-adrenergici: bambuterol, bitoterol, carbuterol, clenbuterol, efedrina, formoterol, hexoprenalină, izoproterenol, mabuterol, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalină și tulobuterol.

Bronhodilatatoare anticolinergice: telenzepină, troventol și flubron. Alcaloizi: atropină, scopolamină și bromocriptină.

Medicamentele utilizate în invenția de față pot fi, fie sub formă de bază liberă saif sub forma unei săruri farmaceutic acceptabile, netoxice, ale acesteia. Sărurile adecvate sunt bine cunoscute în specialitatea farmaceutică și medicină. Selecția unei sări anumite va depinde de natura chimică a bazei și de stabilitatea chimică și de solubilitatea sării în compoziție. Exemple de săruri care pot fi utilizate sunt: acetat, benzensulfonat, benzoat, bicarbonat, bitartrat, bromură, edantat de calciu, camsilat, esilat, fumarat, fluceptat, gluconat, glutamat, glicolarsanilat, hexilrezorcinat, bromhidrat, clorhidrat, hidroxinaftoat, iodură, izetionat, lactat, lactobionat, malat, mandelat, mesilat, metilbromură, metilazotat, metilsulfat, mucat, napsilat, azotat, pamoat (embonat), pantotenat, fosfat/difosfat, poliglucaturonat, salicilat, stearat, subacetat, succinat, sulfat, tanat, tartrat și trietiodură. Se pot utiliza și săruri cationice. Sărurile cationice includ metalele alcaline, de exemplu sodiu și potasiu, și sărurile de amoniu și sărurile de amine cunoscute că sunt acceptabile farmaceutic, de exemplu, glicină, etilendiamină, colină, dietanolamină, trietanolamină, octadecilamină, dietilamină, trietilamină, 1amino-2-propanol-amino-2-(hidroximetil)-propan-1,3-diol și 1 -3(3,4-dihidroxifenil)-2izopropilaminoeanol.

Natura chimică a medicamentului definește natura co-solventului, care poate fi oricare dintr-un număr de solvenți organici care sunt siguri din punct de vedere toxicologic și utilizabili în formulările de soluții MDI. Prin “co-solvent” se înțelege oricare solvent care este miscibil în compoziția respectivă în cantitatea dorită și care, când este adăugat produce o compoziție în care medicamentul poate fi dizolvat în cantități terapeutic eficiente. Exemple de co-solvenți care conțin funcții de hidroxil (sau alte funcții) capabile să interacționeze cu medicamente în formulare sunt: alcooli, de exemplu, alcool etilic și alcool izopropilic; glicoli, de exemplu, propilenglicol, polietilenglicoli, polipropilenglicoli, glicoeteri și bloco-polimeri de oxietilenă și oxipropilenă și alte substanțe, de exemplu, glicerina, alcooli polioxietilenici și esterii de acizi grași de polioxietilenă.

Exemple de co-solvenți care pot fi inerți la interacțiunea cu medicamente sunt hidrocarburile, de exemplu, n-propan, n-butan, izobutan, n-pentan, izopentan, neopentan și nhexan; și eteri, de exemplu, dietileterul. Un co-solvent preferat, conform invenției, de față este alcoolul etilic. Funcția co-solventului este să crească solubilitatea medicamentului și excipientelor în compoziție. Astfel, cantitatea de co-solvent prezent în compoziție definește cantitatea maximă de medicament și de excipiente care pot fi dizolvate, la o anumită temperatură. Alegerea acidului din soluția de aerosol din compozițiile din invenția de față depinde de medicamentul utilizat și de concentrația acidului necesară pentru a efectua o rată acceptabilă de degradare a medicamentului. în mod ideal acidul preferat va avea același anion ca cel conținut în medicament, dacă există, totuși în unele cazuri acest lucru va duce la limitări ale solubilității. Acidul poate fi orice acid anorganic, de exemplu, acidul clorhidric, sulfuric, azotic sau fosforic, etc. Acidul poate fi ales și din grupa cunoscută de specialiști ca acizi organici, considerați slabi față de acizii anorganici puternici. Reprezentativi din această grupă și preferați în invenția de față sunt acidul ascorbic și acidul citric, deși pot fi adecvați și alții. Totuși, conform invenției, acidul citric este cel mai preferat, din cauza compatibilității cu

145

150

155

160

165

170

175

180

185

190

RO 117414 Β1 componenta MDI. Conform invenției de față, o compoziție de soluție de aerosol cuprinzând un anumit medicament poate fi formulată utilizând acizi aleși din oricare din grupele de mai sus.

Metodele utilizate pentru a introduce acidul în compoziție pot include: (1) adăugarea directă a unui acid anorganic sau a unui acid organic; (2) adăugarea medicamentului ca sare de acid generând astfel nivelul corect de aciditate in situ și (3) combinările dintre (1) și (2). Sărurile adecvate pentru introducerea medicamentului în formulare vor fi evidente pentru cei specializați în materie.

Experimentările de laborator au demonstrat că formulările de soluție de aerosol în bromură de ipratropiu în HPC-134 (a) și circa 35% etanol prezintă o descompunere importantă a bromurii de ipratropiu când este stocată, la 50°C. Descompunerea poate fi atribuită oxidării, deshidratării chimice, hidrolizei și esterificării. Totuși etil-esterul acidului tropic este produsul principal al degradării. Acest ester poate fi format prin reacția directă a etanolului cu bromura de ipratropiu sau prin hidroliza bromurii de ipratropiu urmată de esterificarea acidului tropic cu etanol. Adăugarea a 1% apă a redus descompunerea datorită deshidratării. Efectuarea reacției sub atmosferă de azot a redus produsele de oxidare.

în soluție apoasă, viteza hidrolizei și esterificării este în mod caracteristic dependentă de pH. în soluție apoasă, degradarea bromurii de ipratropiu prezintă un minimum de pH la pH 3,5. Această rată corespunde la o concentrație în ioni de hidrogen, de 3,2 x 10‘⁴ molară (M), la 25°C. Deși noțiunea de pH este slab definită în sistemele ne-apoase, studiile de evaluare a compoziției au fost conduse utilizând această concentrație a acidului clorhidric în sistemul HPC-134 (a)/etanol conținând bromură de ipratropiu. Probe depozitate, la 50°C, timp de cinci și jumătate de luni au prezentat mai puțin decât 5,5% pierdere de bromură de ipratropiu. Un rezumat al acestor rezultate este ilustrat în fig.1.

Se prezintă în tabelul 1 un șir de compoziții chimice sub formă de soluție de aerosol conținând bromură de ipratropiu, HFC-134(a) și un acid anorganic, cum ar fi, acidul clorhidric, acidul azotic, acidul fosforic sau acidul sulfuric. Cantitatea de alcool prezent în compoziție definește cantitatea maximă de bromură de ipratropiu care poate fi dizolvată la o anumită temperatură. Intervalul de concentrații de bromură de ipratropiu dat în tabelul 1 se bazează pe cantitatea maximă care poate fi dizolvată fără riscuri, fără precipitare la temperatua camerei pentru o concentrație dată de alcool. Conținutul în acid este dat în unități de normalitate care definește un interval de pH echivalent cu 2,0 - 4,7 într-un sistem apos.

Se dau, mai jos, 6 exemplele de realizare ale invenției.

Exemplul 1.

Tabelul 1

Compoziții de aerosol de bromură de ipratropiu în soluție

Intervale pentru compozițiile chimice pentru o formulare cu un acid puternic

Componentă	Conținut pe container MDI
Bromură de ipratropiu ca monohidrat Etanol(absolut)deshidratat, USP 1,1,1,2-tetrafluoroetan(HFC-134(a)) (Grad de toxicitate farmaceutic Dupont) Acid anorganic puternic, USP/NF (acid clorhidric) Apă (purificată), USP	0,001 - 2,5%, în gr./gr.* 1,0- 50,0%, în gr./gr. 50,0 - 99,0%, în gr./gr. 0,01 - 0,00002 Normal 0,0-5,0%, în gr./gr.

* greutate/greutate

RO 117414 Β1

245 în tabelul 2 se dau intervale ale compozițiilor chimice pentru compoziții de aerosol în soluție conținând bromură de ipratropiu, HFC-134(a), și acidul organic acidul ascorbic. Intervalul de concentrație a acidului ascorbic prezentat în tabelul 2 a fost bazat pe constantele sale de disociere acidă, pKa(a), și pe intervalul optim al pH-ului pentru o formulare stabilă de bromură de ipratropiu (2,0-4,7) într-un sistem apos. Pentru acid ascorbic, ar fi necesară o concentrație, de 0,0045-275 mg/ml în compoziție, pentru a corespunde la un interval al valorii pH în soluția apoasă,de 2,0-4,7. Totuși, trebuie luate în considerare și limitările de solubilitate, dat fiind faptul că acidul ascorbic este solubil numai la circa 20 mg/ml în etanol absolut și se așteaptă să aibă o solubilitate mai redusă într-un sistem etanol/HPO-134a.

Informația conținută în tabelul 2 este prezentată pentru acidul ascorbic și dă un interval al conținutului de etanol care este bazat pe solubilitatea așteptată la temperatura camerei a bromurii de ipratropiu (ca monohidrat).

în mod optim, se așteaptă să fie necesară o cantitate de circa 0,30 mg/ml de acid ascorbic într-o astfel de compoziție, corespunzând unui minim al vitezei de degradare a bromurii de ipratropiu, la pH=3,5 într-un sistem apos.

Intervalul de concentrație prezentat în tabelul 2 pentru acidul ascorbic va diferi față de un alt acid organic, în funcție de constantele sale de disociere acidă. De exemplu, pentru acidul citric, ar fi necesare circa 0,0039-27,7 mg/ml în compoziția corespunzând un interval optim al pH în soluția apoasă, de 2,0-4,7 pentru bromură de ipratropiu, neținând seama de limitările de solubilitate pentru acidul citric într-un sistem alcool etilic/HFC-134a.

Intervalul de concentrație a acidului necesar pentru a efectua o viteză de descompunere acceptabilă pentru medicamente în compoziții de aerosol în soluții mai ales neapoase, va depinde mai ales de compoziția chimică a compoziției (cum ar fi, alegerea co-solventului sau co-solvenților și a naturii chimice a medicamentului sau medicamentelor prezente). Acest interval se așteaptă că ar fi de circa 0,10 - 0,0000001 normal pentru acizi anorganici corespunzând unui interval de pH în mediu apos de circa 1,0-7,0 și trebuie să fie calculat pentru acizii organici, în funcție de valorile lor pKa.

Exemplul 2.

Tabelul 2

250

255

260

265

270

Compoziții de aerosol de bromură de ipratropiu în soluție MDI Intervalul compoziției chimice pentru o formulare cu un acid organic

Componentă	Conținut pe container
Bromură de ipratropiu ca monohidrat Etanol deshidratat(absolut, USP 1,1,1,2-tetrafluoroetan(HFC-134(a)) Acid ascorbic, USP Apă (purificată), USP	0,001 - 2,5%, în gr./gr. 1,0 - 50,0%,în gr./gr. 50,0 - 99,0%, în gr./gr. 0,00015 - 5,0 mg/ml 0,0-5,0%, în gr./gr.

gr. = greutate

275

Exemple preferate de compoziții chimice pentru compoziții de soluții de aerosol conținând bromură de ipratropiu, HFC-134(a) și acid citric sunt arătate în tabelul 3. Cantitatea standard de bromură de ipratropiu într-un MDI care este considerat că furnizează o doză eficientă este indicată drept “tărie obișnuită”. Totuși, se preferă doze de tărie pe jumătate sau tărie dublă, în unele cazuri. Intervalele de concentrație ale acidului citric prezentate în tabelul 3 s-au bazat pe constantele de disociere ale acidului, pKa și intervalul optim de valori pH pentru o formulare stabilă de ipratropiu (2,0-4,7) într-un sistem apos.

280

285

RO 117414 Β1

Exemplul 3.

Tabelul 3

Compoziții de aerosol de bromură de ipratropiu în soluție conținând acid citric Conținuturi pe MDI din container

Componenta	Tărie pe jumătate	Tărie obișnuită	Tărie dublă
Bromură de ipratropiu ca monohidrat	0,0187%, gr./gr.	0,0374%, gr./gr.	0,0748%, gr./gr.
Etanol deshidratat (absolut) USP	15,000%, gr/gr.	15,000%, gr./gr.	15,000%, gr./gr.
1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC-134(a))	84,4773%, gr/gr.	84,4586%, gr./gr.	84,4212%, gr./gr.
Acid citric, USP	0,0040%, gr./gr.	0,0040%, gr/gr.	0,0040%, gr/gr.
Apă (purificată), USP	0,5000%, gr./gr.	0,000%, gr./gr.	0,5000%, gr./gr.
Total	100,0000%	100,0000%	100,0000%

Exemplul 4. într-un alt exemplu preferat, tabelul 4 dă o compoziție chimică pentru o formulare de aerosol conținând bromhidrat de fenoterol, HFC-134(a) și acid citric.

Tabelul 4

Compoziții de bromhidrat de fenoterol în soluție

Componente	Conținuturi pe NDI din container
Bromhidrat de fenoterol Etanol deshidratat (absolut),USP 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC-134(a) Acid citric, USP Apă (purificată), USP	0,192%, în gr./gr. 30,000%, în gr./gr. 67,806%, în gr./gr. 0,002%, în gr./gr. 2,000%, în gr./gr.
Total	100,000%

Cantitatea de medicament într-o compoziție de aerosol în soluție care poate fi furnizată prin supapa unui MDI va depinde de concentrația de ingredient activ (mg/ml) din compoziție și de volumul măsurat (μΙ) al supapei. Mărimile utilizate în mod obișnuit pentru supapă, sunt 25,50,63 și 100 μΙ.

Inhalatoarele cu doză măsurată conținând compoziții de medicamente ca aerosol în soluție pot fi confecționate utilizând un număr de metode convenționale de prelucrare. O metodă, care este utilă în laborator, pentru confecționarea de loturi la scară mică de laborator, este de umplere sub presiune în două trepte. Această metodă este arătată în tabelele 5 și 6 pentru două compoziții specifice de bromură de ipratropiu în soluție utilizând o supapă, de 50 μΙ. Două metode pentru confecționarea la scară mare sunt umplerea la rece,într-o singură treaptă și umplerea sub presiune, într-o singură treaptă.

RO 117414 Β1

330

Exemplul 5.

Tabelul 5 Aerosol de inhalare a bromurii de ipatropiu, 0,021 mg de medicament, furnizat prin supapa de 12 ml

I. Compoziția

Componente	Conținuturi pe container, (g)
Monohidrat de bromura de ipratropiu Alcool etilic deshidratat (absolut)USP 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC-134(a) Acid azotic, USP/NF Apă (purificată), USP	0,00505 30,000 11,40209 0,00036 0,06750
Total	13,50000

335

II. Componentele dispozitivului

Container adecvat de aerosol

Supapă de măsurare pentru aerosol, 50 pl

III. Scurtă descriere a metodei de lucru

Un concentrat de ingredient activ este preparat prin dizolvarea bromurii de ipratropiu, cum ar fi monohidratul, acidului azotic și apei în alcool etilic. Concentratul este adăugat într-un aparat de umplere adecvat. Concentratul de ingredient activ este distribuit în containerele de aerosol. Spațiul superior al containerelor este purjat cu azot sau vapori de HFC-134a sub formă de vapori (ingredientele de purjare să nu conțină mai mult decât 1 ppm de oxigen) și este etanșat cu supape. Propulsorul HFC-134a este apoi umplut sub presiune în containerele etanșe.

Exemplul 6.

Tabelul 6

Aerosol de inhalare a bromurii de ipratropiu, 0,021 mg de medicament, furnizat prin supapa de 12 ml

340

345

350

355

I. Compoziția

Componenta	Conținuturi stabilite/container, (g)
Monohidrat de bromura de ipratropiu	0,00505
Alcool etilic(absolut) deshidratat, USP	2,02500
1,1,1,2-tetrafluoretan (HFC-134(a)	11,26745
Acid ascorbic, USP	0,13500
Apă (purificată), USP	0,06750
Total	13,50000

360

365

II. Componentele dispozitivului:

Container adecvat pentru aerosol

Supapă de măsurare pentru aerosol, 50 pl

III. Scurtă descriere a metodei de lucru

Un concentrat de ingredient activ este preparat prin dizolvarea bromurii de ipratropiu, cum ar fi monohidratul, acidului ascorbic și apei în alcool etilic. Concentratul se adaugă într-un aparat de umplere adecvat. Concentratul de ingredient activ se distribuie în containerele de aerosol, spațiul superior al containerelor este purjat cu azot sau vapori de

HFC-134a (ingredientele de purjare să nu conțină mai mult decât 1 ppm de oxigen) și este etanșat cu supape. Propulsorul HFC-134a se umple sub presiune în containerele etanșe.

Claims (3)

1. 375 Revendicări

   1. Compoziție farmaceutică de aerosol în soluție, caracterizată prin aceea că cuprinde 0,001...2,5% dintr-un compus ales dintre bromură de ipratropiu, bromură de oxitropiu, bromură de tiotropiu și fenoterol, 1...50% alcool etilic, 50...99% dintr-o substanță

   380 propulsoare aleasă dintre 1,1,1,2-tetrafluoretan și 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan, un acid anorganic 0,01...0,00002 N sau 0,00039...2,77% acid organic, procentele fiind exprimate în greutate.
2. 2. Compoziție farmaceutică de aerosol în soluție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, acidul anorganic este ales dintre acid sulfuric, acid clorhidric,

   385 acid azotic și acid fosforic.
3. 3. Compoziție farmaceutică de aerosol în soluție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, acidul organic este ales dintre acid ascorbic și acid citric.