HU221163B1 - Stabilized medicinal aerosol solution formulations and process for producing them - Google Patents
Stabilized medicinal aerosol solution formulations and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU221163B1 HU221163B1 HU9501663A HU9501663A HU221163B1 HU 221163 B1 HU221163 B1 HU 221163B1 HU 9501663 A HU9501663 A HU 9501663A HU 9501663 A HU9501663 A HU 9501663A HU 221163 B1 HU221163 B1 HU 221163B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- aerosol
- hfc
- organic
- amount
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Abstract
A találmány tárgyát hatóanyagként ipratropium-bromidot, oxitropium-bromidot, tiotropium-bromidot, albuterolt vagy fenoterolt, valamelyfluorozott szénhidrogén (HFC) hajtógázt és szerves társoldószert(koszolvens) tartalmazó stabilizált aeroszol oldatkészítményekképezik, ahol a hatóanyag a társoldószerrel és/vagy vízzel valókölcsönhatás következtében kémiailag degradálódni vagy lebomlaniképes, melyek a kémiai degradálódás elfogadható szintre valócsökkentéséhez elegendő mennyiségű szervetlen vagy szerves savattartalmaznak. A találmány az ilyen készítmények előállítására isvonatkozik. A találmány szerinti aeroszol oldatkészítmények elsősorbaninhalátorok útján való alkalmazáskor előnyösek. ŕ
Description
A találmány stabilizált gyógyászati aeroszol oldatkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként ipratropium-bromidot, oxitropium-bromidot, tiotropium-bromidot, albuterolt vagy fenoterolt, hajtógázként valamely környezetvédelmi szempontból biztonságos fluorozott szénhidrogént (HFC) és szerves társoldószert (koszolvens) tartalmaznak. A hatóanyag oldatkészítményben jelen lévő társoldószerrel és/vagy vízzel való kölcsönhatásából eredő kémiai degradálódásának és lebomlásának megakadályozására, vagyis stabilizálására egy szervetlen vagy szerves savat adunk a készítményhez.
A gyógyszereknek nyomás alatti adagolóinhalátorok (pressurized metered-dose inhalers) segítségével aeroszolkészítmények formájában történő alkalmazása a terápiában széles körben használt, így az elzáródásos légúti megbetegedések és az asztma kezelésében. A perorális alkalmazással összehasonlítva, az inhalálás a hatás gyorsabb bekövetkeztét eredményezi, miközben a szisztémás mellékhatásokat a minimálisra csökkenti. Az aeroszolkészítményeket alkalmazhatjuk a szájon keresztül történő inhalálással vagy helyileg, az ormyálkahártyára juttatva.
Az adagolóinhalátorok útján alkalmazott aeroszolkészítmények lehetnek oldatok vagy szuszpenziók. Az oldatkészítmények azzal az előnnyel járnak, hogy homogén természetűek, minthogy a gyógyszer és a segédanyagok teljesen oldva vannak a hajtógázhordozóban. Az oldatkészítmények a szuszpenziókészítményekkel együtt járó fizikai stabilitási problémákat is elhárítják, és így egyenletesebb egységadag-alkalmazásokat biztosítanak, és a felületaktív anyagok használatát is feleslegessé teszik.
Az aeroszol oldatkészítmények adagolóinhalátorok útján történő alkalmazása a gyártásánál felhasznált hajtógázrendszer hajtóerejétől függ. A hajtógázrendszer szokásosan klórozott-fluorozott szénhidrogének (chlorofluorocarbons=CFCs) keverékéből áll a készítmény kívánt oldékonyságának, gőznyomásának és stabilitásának biztosítása céljából. Minthogy azonban az utóbbi években megállapították, hogy a klórozott-fluorozott szénhidrogének (a CFC-k) károsak a környezetre, mert hozzájárulnak a Föld ózonrétegének elfogyásához, kívánatos az aeroszolinhalációs készítményekben a környezetre káros klórozott-fluorozott szénhidrogén-hajtógázokat a környezet szempontjából biztonságos fluorozott szénhidrogén (hydrofluorocarbon=HFC) hajtógázokkal helyettesíteni. így például a 4,174,295 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan hajtógázrendszerek használatát ismerteti, amelyek fluorozott szénhidrogének (HFC-k) kombinációjából állnak, melyek még egy telített szénhidrogén-komponenst is tartalmazhatnak és amelyek felhasználhatók az olyan hazai termékeknél, mint a hajlakkok, izzadásgátló termékek, parfümök, szagtalanítók, festékek, rovarirtók és hasonlók.
A 2,868,691 és 3,282,782 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban környezetvédelmi szempontból káros CFC-hajtógázokat tartalmazó aeroszolkészítményeket ismertetnek, melyek oxidatív lebomlásra erősen hajlamos gyógyszerhatóanyagokat, mint például dexametazon, fenisonon, izoproterenol vagy epinefrin, tartalmaznak. Ezeket a hatóanyagokat antioxidánsok hozzáadásával stabilizálják. Ezekben a szabadalmakban semmiféle utalás nem történik a HFChajtógáz/koszolvens aeroszol kompozíciókra, sem a találmány szerinti hatóanyagokra, melyek oxidatív lebomlásra sokkal kevésbé, hanem inkább kémiai degradálódásra hajlamosak.
A WO 90/07333 közzétételi iratban, ezzel szemben, HFC-hajtógázokat tartalmazó aeroszolkészítményeket ismertetnek. Azonban egy teljesen eltérő problémát vetnek fel, amely ennek a gáznak használatával kapcsolatos. A gyógyszer agglomerálódása, amely a HFC-hajtógázban fellép, tűnik a nehézség fő forrásának, és az aeroszolkészítmény fizikai stabilizálása a cél annak érdekében, hogy elkerüljék a nem kívánatos nagyméretű cseppek képződését és hasonlókat.
A szakterületen ismert, hogy egyes fluorozott szénhidrogének olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, melyek alkalmassá teszik azokat hajtógázok céljaira gyógyszerek aeroszol formában történő alkalmazásánál hajtógázok céljaira. így például az EP-A 0 372 777 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben (EPO 89312270.5) leírják az 1,1,1,2-tetrafluoretán [HFC-134(a)j legalább egy „adjuvánssal” [a HFC134(a)-nál nagyobb polaritású vegyülettel] és egy felületaktív ágenssel kombinált felhasználását gyógyszerek olyan szuszpenzió- és oldatkészitményeinek az előállításánál, amelyeket aeroszol formában lehet alkalmazni. Úgyszintén a WO 91/11496 (PCT/EP91/00178) számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben közlik az 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propánnak (HFC227) adott esetben más hajtógázkomponensekkel kevert használatát gyógyszerek aeroszolszuszpenziós készítményeinek előállításánál.
Azt találtuk, hogy az aeroszol oldatkészítményekben egy fluorozott szénhidrogént (HFC-t) és egy társoldószert (koszolvenst) tartalmazó hajtógázrendszerek alkalmazása eddig fel nem ismert vagy meg nem oldott kémiai stabilitási problémát okoz. Ez azért van, mert az ilyen HFC-hajtógáz/koszolvens rendszerekben a gyógyszer kölcsönhatásba léphet a rendszerben jelen lévő koszolvenssel és/vagy vízzel, és így bomlási, degradációs termékek képződhetnek. Azt találtuk továbbá, hogy valamilyen savnak, szervetlen vagy szerves savnak a HFC-hajtóanyag/koszolvens rendszerhez való adása biztosítja a gyógyszer kívánt kémiai stabilitását.
Az „aeroszolszuszpenziós készítmény” kifejezés valamilyen gyógyszernek olyan aeroszolként való felhasználásra alkalmas gyógyászati készítményét jelenti, amelyben a gyógyszer finoman elosztott részecskék alakjában van szuszpendálva a segédanyagban.
Az „aeroszol oldatkészítmény” kifejezés valamilyen gyógyszernek olyan aeroszolként való felhasználásra alkalmas gyógyászati készítményét jelenti, amelyben a gyógyszer és a segédanyagok teljesen fel vannak oldva.
A „stabilizált aeroszol oldatkészítmény” olyan aeroszol oldatkészítményt jelent, amely az időben jelentős kémiai stabilitást mutat.
HU 221 163 Β1
Az ipratropium-bromid az „ATROVENT” kereskedelmi néven forgalomba hozott antikolinerg hörgőtágító (bronchodilator). Ezt a gyógyszert hajtógázként klórozott-fluorozott szénhidrogének (CFC-k) keverékét (difluor-diklór-metánt, tetrafluor-diklór-etánt és monofluor-triklór-metánt), valamint szójalecitint tartalmazó aeroszolszuszpenziós készítményként alkalmazzák.
Vizsgálatainkban kimutattuk, hogy az ipratropiumbromid stabilis aeroszol oldatkészítményei nyerhetők úgy, hogy az ipratropium-bromidot olyan homogén rendszerben oldjuk, amely HFC-134(a)-t, etanolt és valamilyen szervetlen vagy szerves savat tartalmaz. A rendszerhez adott sav típusa és mennyisége meghatározza a savasság fokát, ami kritikus a stabilis oldatkészítmény nyerése szempontjából.
így tehát, a találmány olyan stabilizált aeroszol oldatkészítményeket bocsát rendelkezésre, amelyek valamilyen gyógyszert az alábbiak közül: ipratropium-bromid, oxitropium-bromid, tiotropium-bromid, albuterol és fenoterol, egy HFC-hajtógázt, egy társoldószert és egy szervetlen vagy szerves savat tartalmaznak. Kis (körülbelül 5 tömeg%-ig terjedő) mennyiségű víz is jelen lehet a hajtógáz/koszolvens rendszerben.
Alkalmas HFC-hajtógázok azok, amelyek a társoldószerrel/társoldószerekkel elegyítve olyan homogén hajtógázrendszert alkotnak, amelyben a gyógyszer terápiásán hatásos mennyisége oldható. A HFC-hajtóanyag toxikológiailag biztonságos kell, hogy legyen és olyan gőznyomásának kell lennie, amely alkalmassá teszi a gyógyszernek a nyomás alatti adagolóinhalátorok (MDI-k) segítségével történő felhasználását. Ezen túlmenően, a HFC-hajtógáznak kompatibilisnek kell lenni a gyógyszer alkalmazásához felhasznált adagolóinhalátor alkatrészeivel (így a tárolótartályokkal, szelepekkel és tömítőgyűrűkkel stb.). Előnyös HFC-hajtógázok az 1,1,1,2-tetrafluor-etán [HFC-134(a)j és az 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propán (HFC-227). A HFC134(a) különösen előnyös. A HFC-hajtógázok egyéb példáiként szolgáljanak a következők: HFC-32 (difluor-metán); HFC-143(a) (1,1,1-trifluor-etán); HFC134 (1,1,2,2-tetrafluor-etán) és HFC-152(a) (1,1-difluor-etán).
A szakterületen járatosak előtt ugyancsak nyilvánvaló, hogy bár előnyös egyetlen hajtógázt használni, két vagy több HFC-hajtógáz elegye vagy legalább egy HFC-hajtógáz és egy vagy több nem CFC-hajtógáz elegye is használható a találmány szerinti aeroszol oldatkészítményekben.
Előnyös a lényegileg nemvizes HFC-hajtógáz/koszolvens rendszer. A víz kis mennyiségben, szennyezésként jelen lehet a HFC-hajtógáz/koszolvens rendszerben, bevihető a gyártási eljárás folyamán, vagy beszivároghat a rendszerbe a szelepeken át vagy a szelep/tartály tömítőgyűrűkön keresztül. Kívánt esetben kis (körülbelül 5 tömeg%-ig teijedő) mennyiségű vizet hozzá is adhatunk a HFC-hajtógázrendszerhez, például a gyártási eljárás könnyítése céljából.
Kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat is bedolgozhatunk a találmány szerinti aeroszol oldatkészítményekbe. Például belevihetünk valamilyen oldható felületaktív anyagot, hogy azzal megjavítsuk a készítmények aeroszol formában történő alkalmazásánál felhasznált adagolóinhalátorok szeleprendszerének teljesítményét. Az előnyös felületaktív anyagok példáiként megemlítjük az olajsavat, szorbitán-trioleátot, lecitint és izopropil-mirisztátot. Más alkalmas kenőanyagok is ismertek a szakterületen [lásd például a 0372777 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést (EPO 893122705)]. Egyéb segédanyagok lehetnek: (a) antioxidánsok, így az aszkorbinsav és tokoferol; (b) ízesítőanyagok, így a mentol, édesítőszerek és mesterséges vagy természetes ízesítőanyagok; és (c) a gőznyomást módosító anyagok, így a pentán, izopentán, neopentán és hexán.
A találmány alkalmazásánál felhasznált gyógyszer olyan anyag, amely alkalmas az adagolóinhalátorból vagy valamilyen hasonló eszközből történő aeroszolos alkalmazásra. A gyógyszernek oldódnia kell a HFChajtógáz/koszolvens rendszerben, és karakterisztikusan lényeges degradálódást vagy bomlást kell mutatnia a HFC-hajtógáz/koszolvens rendszerben. A gyógyszer degradálódásának vagy bomlásának savérzékenynek kell lenni annyiban, hogy a degradálódás vagy bomlás sebessége sav hozzáadásával hatásosan csökkenthető legyen.
A gyógyszer bomlása és degradálódása különböző kémiai mechanizmusok révén mehet végbe, amelyek közül a leglényegesebb a gyógyszernek a társoldószerrel vagy a rendszerben jelen lévő vízzel való kölcsönhatása, ami hidrolízist, észterezést és/vagy éter jellegű termékek képződését eredményezheti.
A találmány szerinti aeroszol oldatkészítményekben alkalmazott gyógyszer mennyisége olyan, amely hatásosan hozza létre a kívánt terápiás eredményt, vagyis olyan mennyiség, hogy a készítmény egy vagy több adagolt térfogata a gyógyszer hatásos mennyiségét szolgáltassa. A szakterületen járatosak előtt nyilvánvaló, hogy a készítményben lévő gyógyszer mennyiségét az aeroszol oldatkészítményben alkalmazott gyógyszer hatékonysága határozza meg. A gyógyszer általában a készítmény teljes tömegének körülbelül 0,0001-től 10 tömeg%-ig terjedő mennyiségében van jelen. Előnyös a készítmény teljes tömegének körülbelül 0,01-től 1,0 tömeg%-ig terjedő mennyisége.
A hörgőtágítók (különösen az antikolinerg és szimpatomimetikus hörgőtágítók) képezik a gyógyszereknek a találmány szerinti aeroszol oldatkészítményekben előnyösen alkalmazott osztályát.
A találmány szerinti aeroszol oldatkészítményekben alkalmazható gyógyszerek legelőnyösebb példája az ipratropium-bromid. Egyéb előnyös példaként megemlítjük a következőket: oxitropium-bromid (BA 253), albuterol, tiotropium-bromid (BA 679), és fenoterol-hidrobromid.
A gyógyszer kémiai természete meghatározza a társoldószer természetét, amely számos, toxikológiailag biztonságos és adagolóinhalátorokban oldatkészítmények formájában alkalmazható szerves oldószer bármelyike lehet. „Koszolvens” alatt bánnely olyan oldószert értünk, amely a kívánt mennyiségben elegyedik a készítménnyel, és amely, ha a készítményhez hozzáadjuk,
HU 221 163 Β1 olyan készítményt eredményez, amelyben a gyógyszer terápiásán hatásos mennyiségben oldódik. A készítményben lévő gyógyszerrel/gyógyszerekkel kölcsönhatásba lépni képes, hidroxi-fúnkciókat (vagy más funkciókat) tartalmazó koszolvensek példáiként szolgáljanak a következők: alkoholok, így etanol és izopropil-alkohol; glikolok, így propilénglikol, poli(etilén-glikolok), poli(propilén-glikolok); glikol-éterek, valamint oxi-etilén és oxi-propilén kopolimerek és más anyagok, így glicerin, poli(oxi-etilén)-alkoholok és poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterek.
Olyan koszolvensek, amelyek a gyógyszerrel/gyógyszerekkel való kölcsönhatás tekintetében inertek lehetnek: a szénhidrogének, így a propán, bután, izobután, pentán, izopentán, neopentán és hexán; éterek, így a dietil-éter.
Egy találmány szerinti előnyös koszolvens az etanol.
A koszolvens szerepe az, hogy növelje a készítményben a gyógyszer és a segédanyagok oldékonyságát. így a készítményben lévő koszolvens mennyisége meghatározza a gyógyszernek és a segédanyagoknak azt a maximális mennyiségét, amely az adott hőmérsékleten oldható.
A találmány szerinti aeroszol oldatkészítmények számára a sav megválasztása függ az alkalmazott gyógyszertől és a gyógyszer elfogadható degradációsebességének biztosításához szükséges savkoncentrációtól. Ideális esetben az előnyös sav anionja azonos azzal, amelyet a gyógyszer is tartalmaz, ha ilyen egyáltalán van. Ez azonban egyes esetekben korlátozásokat jelenthet az oldékonyságban. A sav lehet bármely szervetlen vagy ásványi sav, így például sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók. A savat választhatjuk a szakterületen járatosak előtt a szerves savakként ismert csoportból is, amelyek a szervetlen savakhoz képest a legtöbb esetben gyenge savaknak tekinthetők. E csoport jellegzetes képviselőinek és a találmány előnyös savainak számít az aszkorbinsav és citromsav, bár más szerves savak is alkalmasak lehetnek. Az adagolóinhalátorok alkatrészeivel való kompatibilitás miatt azonban a találmány szerinti legelőnyösebb sav a citromsav.
A találmány szerint egy adott gyógyszert tartalmazó aeroszol oldatkészítmény formázható a fenti csoportok bármelyikéből választott savak használatával.
A savnak a készítménybe való bevitelére alkalmazott módszer lehet: (1) a szervetlen vagy szerves sav közvetlen hozzáadása; (2) a gyógyszernek savanyú só formájában való hozzáadása, ezáltal a helyes savassági szintet in situ generálva, és (3) az (1) és (2) módszer kombinálása. Hogy mely sók alkalmasak a gyógyszernek a készítménybe való beviteléhez, az a szakterületen járatosak előtt nyilvánvaló.
A laboratóriumi kísérletek azt mutatták, hogy az ipratropium-bromid aeroszol oldatkészítményeit HFC134(a)-ban és körülbelül 35% etanolban, 50 °C-on tároljuk, akkor az ipratropium-bromid jelentős mértékű bomlást szenved. A bomlás oxidációnak, kémiai dehidratációnak, hidrolízisnek és észterképződésnek tulajdonítható. A fő bomlástermék azonban a tropasavas etilészter. Ez az észter képződhet az etanolnak az ipratropium-bromiddal való közvetlen reakciójával vagy az ipratropium-bromid hidrolízisével és azt követően a tropasavnak etanollal való észtereződésével. 1% víznek a készítményhez való adása csökkentette a dehidratáció következtében létrejövő bomlást. A reakciót nitrogénatmoszférában végrehajtva csökkent az oxidációs termékek mennyisége.
Vizes oldatban a hidrolízis és észtereződés sebessége pH-függő. Vizes oldatban az ipratropium-bromid degradálódása 3,5 pH-nál minimumot mutat. Ez 25 °C-on 3,2x10 4 M hidrogénion-koncentrációnak felel meg. Bár a pH fogalma nemvizes rendszerekben gyengén definiált, készítmény-kiértékelési tanulmányokat végeztünk ezt a sósavkoncentrációt alkalmazva az ipratropium-bromidot tartalmazó HFC-134(a)/etanol rendszerben. Az 50 °C-on öt és fél hónapig tárolt minták 5,5%-nál kisebb ipratropium-bromid-veszteséget mutattak. Ezeknek az eredményeknek az összegezését mutatja az 1. ábra.
Az 1. táblázatban ipratropium-bromidot, HFC134(a)-t és valamilyen szervetlen savat, így sósavat, foszforsavat vagy kénsavat tartalmazó aeroszol oldatkészítmények kémiai összetételének tartományát mutatjuk be. A készítményben jelen lévő alkohol mennyisége meghatározza az adott hőmérsékleten oldható ipratropium-bromid maximális mennyiségét. Az 1. táblázatban megadott ipratropium-bromid koncentrációtartomány arra a maximális mennyiségre van alapozva, amelyet adott alkoholkoncentráció mellett, szobahőmérsékleten, kicsapódás nélkül biztonságosan oldatban tarthatunk. A savtartalmat normalitási egységekben adtuk meg, ami vizes rendszerekben 2,0 és 4,7 közötti pHtartományt jelent.
HU 221 163 Β1
1. ábra
Ipratropium-bromid aeroszololdatok stabilitási profiljai 0,84 mg ipratropium-bromid/ml oldat, 35 tömeg% etanol, 65 tömeg% HFC-134(a) elegyben
Tárolási körülmények: 50 °C/AMB RH
ID 0x H20/NO N2 — 0x H2O/N2 — 1x H20/N2 «—» 1x 0,03M HCI/N2
1. táblázat
Ipratropium-bromid aeroszol oldatkészítmények: kémiai összetételek tartománya szervetlen savat tartalmazó készítmény esetében
Komponens | Tartalom adagolóinhalátor- tartályonként |
Ipratropium-bromid-monohidrát | 0,001-2,5 tömeg% |
Vízmentes etanol (az USP előírásai szerint) | 1,0-50,0 tömeg% |
Komponens | Tartalom adagolóinhalátor- tartályonként |
1,1,1,2-Tetrafluor-etán [HFC134(a)] (a Dupont Pharmaceutical toxieitási előírásai szerint) | 50,0-99,0 tömeg% |
Szervetlen sav (sósav) (az USP/NF előírásai szerint) | 0,01-0,00002 N |
Tisztított víz (az USP előírásai szerint) | 0,0-5,0 tömeg% |
HU 221 163 Bl
A 2. táblázatban ipratropium-bromidot, HFC134(a)-t és egy szerves savat (aszkorbinsavat) tartalmazó aeroszol oldatkészítmények kémiai összetételének tartományát mutatjuk be. A 2. táblázatban megadott aszkorbinsav koncentrációtartomány annak savi disszociációállandóira, pKa-értékeire és egy vizes rendszerben stabilis ipratropium-bromid készítmény optimális pH-tartományára (2,0-4,7) van alapozva. Aszkorbinsavból 0,0045-275 mg/ml koncentráció lenne szükséges ahhoz, hogy vizes rendszerben a pH 2,0-4,7 tartománynak megfeleljen. A készítményekben meglévő oldékonysági határokat is figyelembe kell venni, minthogy az aszkorbinsav vízmentes etanolban csupán körülbelül 20 mg/ml koncentrációig oldódik, és várható, hogy vízmentes etanol/HFC-134(a) rendszerben ennél alacsonyabb az oldhatósága. A táblázatban szereplő adatok aszkorbinsavra vonatkoznak, és az etanolra megadott tartomány az ipratropium-bromid (monohidrát) szobahőmérsékleten várható oldékonyságára van alapozva. Optimálisan várhatóan körülbelül 0,30 mg/ml aszkorbinsav-koncentráció szükséges egy olyan készítményhez, amely vizes rendszerben az ipratropium-bromid 3,5 pH-nál mutatott bomlási pH-minimumának felel meg.
Az aszkorbinsavra a 2. táblázatban megadott koncentrációtartomány más szerves sav esetében eltérő lesz, annak savi disszociációállandójától (disszociációállandóitól) függően. így például az ipratropium-bromid optimális 2,0 és 4,7 közötti vizes pH-tartományának megfelelően körülbelül 0,0039 és 27,7 mg/ml közötti citromsavkoncentráció szükséges.
Az elsősorban nem vizes aeroszol oldatkészítményekben a gyógyszerek elfogadható bomlássebességének biztosításához szükséges savkoncentráció-tartomány elsősorban a készítmény kémiai összetételétől [így a társoldószer(ek) megválasztásától és a jelen lévő gyógyszerek) kémiai természetétől] függ. Ez a tartomány várhatóan körülbelül 0,10 és 0,0000001 M között van szervetlen savakra, ami körülbelül 1,0 és 7,0 közötti vizes pH-tartománynak felel meg, és amelyet szerves savak esetében azok pKa-értékétől függően kell számítanunk.
2. táblázat
Ipratropium-bromid aeroszol oldatkészítmények adagolóinhalátorok számára: kémiai összetételek tartománya szerves savat tartalmazó készítménynél
Komponens | Tartalom adagolóinhalátor- tartályonkent |
Ipratropium-bromid-monohidrát | 0,001-2,5 tömeg% |
Vízmentes etanol (az USP előírása szerint) | 1,0-50,0 tömeg% |
1,1,1,2-Tetrafluor-etán [HFC134(a)] (a Dupont Pharmaceutical toxicitási előírásai szerint) | 50,0-99,0 tömeg% |
Aszkorbinsav (az USP előírásai szerint) | 0,00015-5,0 mg/ml |
Tisztított víz (az USP előírásai szerint) | 0,0-5,0 tömeg% |
Ipratropium-bromidot, HFC-134(a)-t és citromsavat tartalmazó aeroszol oldatkészítmények kémiai összetételének előnyös példáit mutatjuk be a 3. táblázatban. Az ipratropium-bromidnak az adagolóinhalátorban lévő azt a standard mennyiségét, amelyet úgy tekintünk, hogy hatásos adagot szolgáltat, szabályos koncentrációként (regular strength) tüntettük fel. Azonban előnyösek a fél- (half strength) és dupla koncentrációk (double strength) is. A 3. táblázatban megadott citromsavkoncentrációk annak savi disszociációállandójára/állandóira, pKa-értékére/-értékeire és az ipratropiumbromid készítmény vizes rendszerben stabilis 2,0 és 4,7 közötti pH-tartományára vannak alapozva.
3. táblázat
Citromsavat tartalmazó ipratropium-bromid aeroszol oldatkészítmények
Komponens | Tartalom adagolóinhalátor-tartályonkent | ||
Fél koncentráció | Szabályos koncentráció | dupla koncentráció | |
Ipratropium-bromid-monohidrát | 0,0187 tömeg% | 0,0374 tömeg% | 0,0748 tömeg% |
Vízmentes etanol (az USP előírásai szerint) | 15,0000 tömeg% | 15,0000 tömeg% | 15,0000 tömeg% |
1,1,1,2-Tetrafluor-etán [HFC-134(a)] (a Dupont Pharmaceutical toxicitási előírásai szerint) | 84,4773 tömeg% | 84,4586 tömeg% | 84,4212 tömeg% |
Citromsav (az USP előírásai szerint) | 0,0040 tömeg% | 0,0040 tömeg% | 0,0040 tömeg% |
Tisztított víz (az USP előírásai szerint) | 0,5000 tömeg% | 0,5000 tömeg% | 0,5000 tömeg% |
Összesen: | 100,0000% | 100,0000% | 100,0000% |
HU 221 163 Β1
Egy másik előnyös példaként megadjuk a 4. táblázatban fenoterol-hidrobromidot, HFC-134(a)-t és citromsavat tartalmazó aeroszolkészítmény kémiai összetételét.
4. táblázat
Fenoterol-hidrobromidot tartalmazó aeroszol oldatkészítmény
Komponens | Tartalom adagolóinhalátor- tartályonként |
Fenoterol-hidrobromid | 0,192 tömeg% |
Vízmentes etanol (az USP előírásai szerint) | 30,000 tömeg% |
1,1,1,2-Tetrafluor-etán [HFC-134(a)] (a Dupont Pharmaceutical toxicitási előírásai szerint) | 67,806 tömeg% |
Citromsav (az USP előírásai szerint) | 0,002 tömeg% |
Tisztított víz (az USP előírásai szerint) | 2,000 tömeg% |
Összesen: | 100,000% |
A fenoterol-hidrobromid (0,094 tömeg%) stabilitását adagolóinhalátorhoz (MDI) aeroszolkészítményekben vizsgáltuk, amelyek hajtógázként HFC-134a hajtógázt, koszolvensként etanolt és vizet és stabilizálószer5 ként citromsavat tartalmaznak. A mintákat a fenoterolhidrobromid bomlási termékekre analizáltuk kezdetben és 6, illetve 12 hónap elteltével 25 °C-on történő tárolás esetén. A fenoterol-hidrobromid teljes lebomlását a detektált degradációs termékek relatív mennyiségének megadásával kalkuláltuk. Ennek a vizsgálatnak az eredményeit a 2. ábrán mutatjuk be. Az ábrából egyértelműen látható, hogy a fenoterol-hidrobromid degradációja lényegesen csökkent 0,002 tömeg%/tömeg% citromsavat tartalmazó aeroszolkészítményben, összehasonlítva a citromsavat nem tartalmazó készítménnyel.
2. ábra
Citromsav stabilizáló hatása a fenoterol-hidrobromid bomlására 25 °C-on HFC-134a hajtógázt tartalmazó aeroszolkészítményben
tárolási idő (hónap)
A0% citromsav 0.002 % citrom?»..
Egy aeroszol oldatkészítményben lévő gyógyszernek az a mennyisége, amelyet az adagolóinhalátor (MDI) szelepén át adagolhatunk, függ a hatóanyagnak a készítményben lévő mg/ml koncentrációjától és a szelep adagolási térfogatától (pl). Az általában használt szelepadagolási térfogatok a következők: 25, 50, 63 és 100 μΐ.
Gyógyszerek aeroszol oldatkészítményeit tartal55 mazó adagoló inhalátorok számos szokásos előállítási eljárással készülhetnek. Az egyik, kis laboratóriumi méretű tételek előállításánál a laboratóriumban használatos eljárás a kétlépcsős nyomás alatti töltés (Dual Stage Pressure Fill) módszere. Ezt az eljárást mutatjuk be az
5. és 6. táblázatokban, két speciális ipratropium-bromid
HU 221 163 Β1 oldatkészítményre, 50 μΐ-es szelep használatával. A nagyüzemi gyártásnál alkalmazott két eljárás az egylépcsős hidegen töltés (Single Stage Cold Fill) és az egylépcsős nyomás alatti töltés (Single Stage Pressure Fill) módszere.
5. táblázat
Ipratropium-bromid inhalációs aeroszol, 12 ml térfogatú készítmény, amelyből az 50 μΐ-es szelepen át 0,021 mg gyógyszert adagolunk
I. Összetétel
Komponens | Tartalom tartályonként |
Ipratropium-bromid-monohidrát | 0,00505 g |
Vízmentes etanol (az USP előírásai szerint) | 2,02500 g |
1,1,1,2-Tetrafluor-etán [HFC134(a)] (a Dupont Pharmaceutical toxicitási előírásai szerint) | 11,40209 g |
Salétromsav (az USP/NF előírásai szerint) | 0,00036 g |
Tisztított víz (az USP előírásai szerint) | 0,06750 g |
Összesen: | 13,50000 g |
II. Eszközök
Megfelelő aeroszoltartály μΐ-es aeroszoladagoló szelep
III. Az eljárás rövid leírása
Az ipratropium-bromid-monohidrát, salétromsav és víz etanolban való oldásával hatóanyag-koncentrátumot készítünk. A koncentrátumot megfelelő töltőkészülékbe öntjük át. A hatóanyag-koncentrátumot szétosztjuk aeroszoltartályokba. A tartályok felső légterét átöblítjük nitrogénnel vagy HFC-134(a) gőzzel [az öblítő gázok/gőzök nem tartalmazhatnak 1 milliomodrész (ppm) oxigénnél többet], és szeleppel lezárjuk. A HFC134(a) hajtógázt ezután nyomás alatt töltjük a lezárt tartályokba.
6. táblázat
Ipratropium-bromid inhalációs aeroszol, 12 ml térfogatú készítmény, amelyből az 50 μΐ-es szelepen át 0,021 mg gyógyszert adagolunk
I. Összetétel
Komponens | Tartály ónkén ti megállapított tartalom |
Ipratropium-bromid-monohidrát | 0,00505 g |
Vízmentes etanol (az USP előírásai szerint) | 2,02500 g |
1,1,1,2-Tetrafluor-etán [HFC-134(a)] (a Dupont Pharmaceutical toxieitási előírásai szerint) | 11,26745 g |
Aszkorbinsav (az USP előírásai szerint) | 0,13500 g |
Komponens | Tartályonkcnti megállapított tartalom |
Tisztított víz (az USP előírásai szerint) | 0,06750 g |
Összesen: | 13,50000 g |
II. Eszközök
Megfelelő aeroszoltartály μΐ-es aeroszoladagoló szelep
III. Az eljárás rövid leírása
Az ipratropium-bromid-monohidrát, aszkorbinsav és víz etanolban való oldásával hatóanyag-koncentrátumot készítünk. A koncentrátumot megfelelő töltőkészülékbe öntjük át. A hatóanyag-koncentrátumot szétosztjuk aeroszoltartályokba, amely tartályok felső légterét átöblítjük nitrogénnel vagy HFC-134(a) gőzzel [az öblítő gázok/gőzök nem tartalmazhatnak 1 milliomodrész (ppm) oxigénnél többet], és szeleppel lezárjuk. A HFC134(a) hajtógázt ezután nyomás alatt töltjük a lezárt tartályokba.
Claims (31)
1. Hatóanyagként ipratropium-bromidot, oxitropium-bromidot, tiotropium-bromidot, albuterolt vagy fenoterolt, valamely fluorozott szénhidrogén (HFC) hajtógázt és szerves társoldószert (koszolvens) tartalmazó aeroszol oldatkészitmény, ahol a hatóanyag a társoldószerrel és/vagy vízzel való kölcsönhatás következtében kémiailag degradálódni vagy lebomlani képes, amely készítmény a kémiai degradálódás elfogadható szintre való csökkentéséhez elegendő mennyiségű szervetlen vagy szerves savat tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti aeroszolkészítmény, amely HFC-hajtógázként 1,1,1,2-tetrafluor-etánt tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti aeroszolkészítmény, amely HFC-hajtógázként 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propánt tartalmaz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti aeroszolkészítmény, amely szerves társoldószerként etil-alkoholt tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti aeroszolkészitmény, amely az etil-alkoholt a készítmény tömegére vonatkoztatva 1,0-50,0 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
6. Az 5. igénypont szerinti aeroszolkészítmény, amely szervetlen savként kénsavat, sósavat, salétromsavat vagy foszforsavat tartalmaz.
7. Az 5. igénypont szerinti aeroszolkészítmény, amely szerves savként aszkorbinsavat vagy citromsavat tartalmaz.
8. Az 5. igénypont szerinti aeroszolkészítmény, amely legfeljebb 5,0 tömeg% vizet tartalmaz a készítmény tömegére vonatkoztatva.
9. Az 1. igénypont szerinti aeroszololdat-készítmény, amely hatóanyagként ipratropium-bromidot és szerves társoldószerként etil-alkoholt tartalmaz.
HU 221 163 Β1
10. A 9. igénypont szerinti aeroszolkészítmény, amely HFC-haj tógázként 1,1,1,2-tetrafluor-etánt tartalmaz.
11. A 9. igénypont szerinti aeroszolkészítmény, amely HFC-hajtógázként 1,1,1,2,3,3,3-heptaíluor-propánt tartalmaz.
12. A 9. igénypont szerinti aeroszolkészítmény, amely az etil-alkoholt a készítmény tömegére vonatkoztatva 1,0-50,0 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
13. A 9. igénypont szerinti aeroszolkészítmény, amely szervetlen savként kénsavat, sósavat, salétromsavat vagy foszforsavat tartalmaz.
14. A 13. igénypont szerinti aeroszolkészítmény, amely a szervetlen savat 0,00002-0,01 N mennyiségben tartalmazza.
15. A 9. igénypont szerinti aeroszolkészítmény, amely szerves savként aszkorbinsavat vagy citromsavat tartalmaz.
16. A 15. igénypont szerinti aeroszolkészítmény, amely az aszkorbinsavat 0,0045-5,0 mg/ml mennyiségben vagy a citromsavat 0,0039-27,7 mg/ml mennyiségben tartalmazza.
17. Eljárás hatóanyagként ipratropium-bromidot, oxitropium-bromidot, tiotropium-bromidot, albuterolt vagy fenoterolt, valamely fluorozott szénhidrogén (HFC) hajtógázt és szerves társoldószert (koszolvens) tartalmazó aeroszololdat-készítmény stabilizálására, ahol a hatóanyag a társoldószerrel és/vagy vízzel való kölcsönhatás következtében kémiailag degradálódni vagy lebomlani képes, azzal jellemezve, hogy a kémiai degradálódás elfogadható szintre való csökkentéséhez elegendő mennyiségben szervetlen vagy szerves savat adunk a készítményhez.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy HFC-hajtógázként 1,1,1,2-tetrafluor-etánt alkalmazunk.
19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy HFC-hajtógázként 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropánt alkalmazunk.
20. A 17-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves társoldószerként etil-alkoholt alkalmazunk.
21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az etil-alkoholt a készítmény tömegére vonatkoztatva 1,0-50,0 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervetlen savként kénsavat, sósavat, salétromsavat vagy foszforsavat alkalmazunk.
23. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves savként aszkorbinsavat vagy citromsavat alkalmazunk.
24. A 17. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként ipratropium-bromidot, valamely HFC-hajtógázt és szerves társoldószerként etilalkoholt tartalmazó aeroszololdat-készítmény stabilizálására, azzal jellemezve, hogy egy szervetlen vagy szerves savat adunk a készítményhez az ipratropium-bromidnak az etilalkohollal való kölcsönhatás következtében fellépő kémiai degradálódását elfogadható szintre csökkentő mennyiségben.
25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy HFC-hajtógázként 1,1,1,2-tetrafluor-etánt alkalmazunk.
26. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy HFC-ként 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propánt alkalmazunk.
27. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az etil-alkoholt a készítmény tömegére vonatkoztatva 1,0-50,0 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
28. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervetlen savként kénsavat, sósavat, salétromsavat vagy foszforsavat használunk.
29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szervetlen savat 0,00002-0,01 N mennyiségben használjuk.
30. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves savként aszkorbinsavat vagy citromsavat használunk.
31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aszkorbinsavat 0,0045-5,0 mg/ml mennyiségben vagy a citromsavat 0,0039-27,7 mg/ml mennyiségben alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98785292A | 1992-12-09 | 1992-12-09 | |
US15354993A | 1993-11-22 | 1993-11-22 | |
PCT/US1993/011801 WO1994013262A1 (en) | 1992-12-09 | 1993-12-06 | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9501663D0 HU9501663D0 (en) | 1995-08-28 |
HUT72985A HUT72985A (en) | 1996-06-28 |
HU221163B1 true HU221163B1 (en) | 2002-08-28 |
Family
ID=26850651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9501663A HU221163B1 (en) | 1992-12-09 | 1993-12-06 | Stabilized medicinal aerosol solution formulations and process for producing them |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5676930A (hu) |
EP (1) | EP0673240B1 (hu) |
JP (1) | JP3009924B2 (hu) |
KR (1) | KR100312357B1 (hu) |
AT (1) | ATE177941T1 (hu) |
AU (2) | AU680227B2 (hu) |
BG (1) | BG62382B1 (hu) |
BR (1) | BR9307627A (hu) |
CA (1) | CA2151383C (hu) |
CZ (1) | CZ284203B6 (hu) |
DE (1) | DE69324161T2 (hu) |
DK (1) | DK0673240T3 (hu) |
ES (1) | ES2129117T3 (hu) |
FI (1) | FI114283B (hu) |
GB (1) | GB2288978B (hu) |
GR (1) | GR3030529T3 (hu) |
HK (1) | HK1011620A1 (hu) |
HU (1) | HU221163B1 (hu) |
LV (1) | LV10911B (hu) |
NO (1) | NO311487B1 (hu) |
NZ (1) | NZ259192A (hu) |
PL (1) | PL177078B1 (hu) |
RO (1) | RO117414B1 (hu) |
RU (1) | RU2126248C1 (hu) |
SG (1) | SG52459A1 (hu) |
SK (1) | SK280911B6 (hu) |
UA (1) | UA27143C2 (hu) |
WO (2) | WO1994013262A1 (hu) |
Families Citing this family (132)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69324161T2 (de) * | 1992-12-09 | 1999-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Stabilisierte medizinische aerosollösungen |
WO1996022081A1 (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-25 | Omega Pharmaceutical, Incorporated | Liquid stable vitamin c compositions and delivery systems, and methods of making and uses thereof |
US5653961A (en) * | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
CZ292578B6 (cs) * | 1995-04-14 | 2003-10-15 | Glaxo Wellcome Inc. | Inhalátor, inhalační systém |
DK0835098T3 (da) * | 1995-06-27 | 2002-10-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Stabilt lægemiddelpræparat til frembringlese af drivgasfrie aerosoler |
DE19528145A1 (de) * | 1995-08-01 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arzneimittel und ihre Verwendung |
US6054488A (en) * | 1996-06-11 | 2000-04-25 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulations of formoterol |
GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
US20030215396A1 (en) | 1999-09-15 | 2003-11-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations |
CA2628857C (en) * | 1996-12-30 | 2011-09-13 | Batelle Memorial Institute | Formulation and method for treating neoplasms by inhalation |
CZ296966B6 (cs) * | 1997-02-24 | 2006-08-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Farmaceutický prostredek |
GB2326334A (en) * | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
AU3065999A (en) * | 1998-03-10 | 1999-09-27 | Children's Hospital Of Philadelphia, The | Compositions and methods for treatment of asthma |
WO1999065464A1 (en) * | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances |
DE19847968A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen |
DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
US20100197719A1 (en) * | 1999-05-12 | 2010-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
US20040002548A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
JP2003509359A (ja) | 1999-09-11 | 2003-03-11 | グラクソ グループ リミテッド | プロピオン酸フルチカゾンの医薬製剤 |
DE60019167T2 (de) * | 1999-12-24 | 2006-05-11 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pharmazeutische aerosol formulierung enthaltend salmeterol und fluticason |
IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
BR0015884A (pt) * | 2000-05-22 | 2003-07-08 | Chiesi Farma Spa | Formulações de soluções farmacêuticas estáveis para inaladores de dose medida pressurizados |
US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
IL155335A0 (en) * | 2000-10-12 | 2003-11-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament |
US6620438B2 (en) * | 2001-03-08 | 2003-09-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists |
US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
DE10063957A1 (de) * | 2000-12-20 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Dopamin-Agonisten |
US20020085978A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Mina Buenafe | Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations |
US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
EP1241113A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-18 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein |
DE10111843A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen |
US6455028B1 (en) | 2001-04-23 | 2002-09-24 | Pharmascience | Ipratropium formulation for pulmonary inhalation |
US20050070487A1 (en) * | 2001-04-24 | 2005-03-31 | Nyce Jonathan W. | Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent |
PT1273292E (pt) | 2001-07-02 | 2004-10-29 | Chiesi Farma Spa | Formulacao optimizada de tobramicina para aerossolizacao |
DE10135355C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie |
KR100810872B1 (ko) | 2001-09-18 | 2008-03-06 | 니코메드 덴마크 에이피에스 | 감기 치료용 조성물 |
CA2464660C (en) * | 2001-10-26 | 2011-12-20 | Dey, L.P. | Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
US20030191151A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-09 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
US20030203930A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-30 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
US20030140920A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-07-31 | Dey L.P. | Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
US8084461B2 (en) | 2001-10-26 | 2011-12-27 | Dey, L.P. | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
US6702997B2 (en) | 2001-10-26 | 2004-03-09 | Dey, L.P. | Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
JP2003221335A (ja) | 2001-10-26 | 2003-08-05 | Dey Lp | 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法 |
AU3297402A (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-30 | Dey, L.P. | An albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
DE10161368A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-07-10 | Messer Griesheim Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zum kryogenen Abfüllen von Aerosol-Produktansätzen |
CA2470520A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol compositions with a functionalized polyethyleneglycol excipient |
DE60228615D1 (de) | 2001-12-21 | 2008-10-09 | 3M Innovative Properties Co | Medizinische aerosolzusammensetzungen mit einer eine amid- und/oder estergruppe enthaltenden exzipientenverbindung |
US20030147814A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-08-07 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulations comprising ion pair complexes |
PT3384931T (pt) * | 2002-03-01 | 2019-09-26 | Chiesi Farm Spa | Formulaçâo superfina de formoterol |
US20040126325A1 (en) * | 2002-03-12 | 2004-07-01 | David Lewis | Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability |
US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
US7238661B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-07-03 | Agennix, Inc. | Oral lactoferrin in the treatment of respiratory disorders |
EP1511500A4 (en) * | 2002-06-12 | 2009-04-29 | Epigenesis Pharmaceuticals Llc | COMBINATION OF ANTI-MUSCARINIC AGENTS AND NONGLUCOCORTICOID STEROIDS |
US7056916B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
CN1726038A (zh) * | 2002-12-16 | 2006-01-25 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 含有噻托铵的hfc溶液剂 |
US20050058606A1 (en) * | 2002-12-16 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing HFC solution formulations |
MXPA05009920A (es) * | 2003-03-20 | 2005-11-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Formulacion para un inhalador con dosis medida que emplea hidrofluoroalcanos como propulsores. |
EP1915985A1 (en) * | 2003-03-20 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants |
US7273603B2 (en) | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
US20050026948A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20050101545A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-05-12 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
AR041873A1 (es) * | 2003-10-30 | 2005-06-01 | Pablo Cassara Srl Lab | Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante |
KR20070000476A (ko) * | 2004-02-27 | 2007-01-02 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제 |
EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
US20050255050A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists |
ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
ES2391563T5 (es) * | 2004-07-02 | 2022-10-26 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones en suspensión de aerosol con TG 227 ea como agente propulsor |
GB0501956D0 (en) * | 2005-01-31 | 2005-03-09 | Arrow Internat | Nebulizer formulation |
EA013405B1 (ru) * | 2005-02-25 | 2010-04-30 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Состав аэрозоля для дозирующих ингаляторов под давлением |
JP2008538758A (ja) * | 2005-04-23 | 2008-11-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗コリン作用薬に加えてベータ受容体刺激薬及びステロイドを含有する吸入用の医薬組成物 |
PT1881980E (pt) | 2005-05-02 | 2012-12-06 | Boehringer Ingelheim Int | Novas formas cristalinas de brometo de tiotrópio |
BRPI0614410A2 (pt) * | 2005-08-15 | 2011-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | processo para preparação de betamiméticos |
WO2007034207A2 (en) * | 2005-09-25 | 2007-03-29 | Cipla Limited | Troventol formulation |
TWI396541B (zh) * | 2005-10-10 | 2013-05-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合 |
TWI389692B (zh) * | 2005-10-10 | 2013-03-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用以吸入β-共效劑的氣溶膠調配物 |
DE102006017320A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
DE102006023770A1 (de) * | 2006-05-20 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Treibgasfreie Aerosolformulierung für die Inhalation |
US20080131420A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-06-05 | Accentia, Inc. | Methods and compositions for treating mucosal inflammation |
EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2201934A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-06-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability |
EP2414560B1 (de) | 2009-03-31 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils |
WO2010133294A2 (de) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
DK2501363T3 (en) | 2009-11-17 | 2015-03-23 | Cipla Ltd | inhalable |
MX2012005961A (es) | 2009-11-25 | 2012-06-14 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador. |
US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
EP2504051B1 (en) | 2009-11-25 | 2019-09-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
EP2512438B1 (en) | 2009-12-16 | 2017-01-25 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
UA106098C2 (uk) | 2009-12-23 | 2014-07-25 | К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. | Аерозольна композиція для хозл |
AR079726A1 (es) * | 2009-12-23 | 2012-02-15 | Chiesi Farma Spa | Terapia combinada para enfermedad pulmonar obstructiva cronica (epoc) . composicion farmaceutica.frasco de aerosol. metodo.conjunto de componentes |
WO2011160932A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
JP5409594B2 (ja) * | 2010-12-22 | 2014-02-05 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
US20120204871A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Julio Cesar Vega | Stable, non-corrosive formulations for pressurized metered dose inhalers |
EP2694220B1 (de) | 2011-04-01 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medizinisches gerät mit behälter |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
GB201200504D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-22 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhaler |
GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
JP6335798B2 (ja) * | 2012-02-28 | 2018-05-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規噴射剤含有チオトロピウム製剤 |
WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
RU2496477C1 (ru) * | 2012-09-20 | 2013-10-27 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Раствор ипратропия бромида |
JP6643231B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
PL2835146T3 (pl) | 2013-08-09 | 2021-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizator |
RU2536253C1 (ru) * | 2013-10-09 | 2014-12-20 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Комбинированный аэрозольный препарат для лечения болезней органов дыхания |
DK2897589T3 (en) | 2013-11-22 | 2018-03-12 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | Inhalable drug |
CA2930173A1 (en) * | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | An inhalable medicament |
EP3139979B1 (en) | 2014-05-07 | 2023-07-05 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Unit, nebulizer and method |
ES2874029T3 (es) | 2014-05-07 | 2021-11-04 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
MX2016014399A (es) | 2014-05-07 | 2017-01-20 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador. |
US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
RU2577289C1 (ru) * | 2015-03-26 | 2016-03-10 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Аэрозольный препарат на основе фенотерола гидробромида для лечения заболеваний органов дыхания |
EP3515439B1 (en) * | 2016-09-19 | 2021-12-15 | Mexichem Fluor S.A. de C.V. | Pharmaceutical composition comprising tiotropium bromide |
EP3569221A1 (en) * | 2018-05-17 | 2019-11-20 | Notoxins IP B.V. | Aqueous formulations comprising ipratropium for topical treatment of hyperhidrosis |
WO2020152548A1 (en) * | 2019-01-24 | 2020-07-30 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Stable aerosol inhalation compositions of formoterol |
GB2584686A (en) * | 2019-06-11 | 2020-12-16 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Methods |
CN111297835B (zh) * | 2019-12-20 | 2022-11-25 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 含抗胆碱能药物的吸入气雾剂及其制备工艺和使用方法 |
WO2022074183A1 (en) * | 2020-10-09 | 2022-04-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE555319A (hu) * | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
US3282781A (en) * | 1960-11-25 | 1966-11-01 | Merck & Co Inc | Inhalant compositions |
CA1178889A (en) * | 1980-08-28 | 1984-12-04 | Kenneth S. Su | Intranasal formulation |
GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
GB8900267D0 (en) * | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
US5439670A (en) * | 1989-11-28 | 1995-08-08 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
DE4003270A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
DE4003272A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
US5118494A (en) * | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
US5190029A (en) * | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
EP0504112A3 (en) * | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
DK0656206T3 (da) * | 1991-06-10 | 2001-10-08 | Schering Corp | Aerosolformuleringer uden chlorfluorcarbonforbindelser |
IL104068A (en) * | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
DE69324161T2 (de) * | 1992-12-09 | 1999-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Stabilisierte medizinische aerosollösungen |
US5837699A (en) * | 1994-01-27 | 1998-11-17 | Schering Corporation | Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases |
-
1993
- 1993-12-06 DE DE69324161T patent/DE69324161T2/de not_active Revoked
- 1993-12-06 CA CA002151383A patent/CA2151383C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-06 GB GB9511669A patent/GB2288978B/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-06 BR BR9307627A patent/BR9307627A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-06 PL PL93309333A patent/PL177078B1/pl unknown
- 1993-12-06 WO PCT/US1993/011801 patent/WO1994013262A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-12-06 RU RU95117235A patent/RU2126248C1/ru active
- 1993-12-06 SG SG1996004813A patent/SG52459A1/en unknown
- 1993-12-06 JP JP6514292A patent/JP3009924B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-06 KR KR1019950702333A patent/KR100312357B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 ES ES94903467T patent/ES2129117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-06 SK SK760-95A patent/SK280911B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 CZ CZ951490A patent/CZ284203B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 NZ NZ259192A patent/NZ259192A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 AU AU57405/94A patent/AU680227B2/en not_active Expired
- 1993-12-06 AU AU60486/94A patent/AU6048694A/en not_active Withdrawn
- 1993-12-06 UA UA95073157A patent/UA27143C2/uk unknown
- 1993-12-06 WO PCT/US1993/011856 patent/WO1994013263A1/en active Application Filing
- 1993-12-06 HU HU9501663A patent/HU221163B1/hu unknown
- 1993-12-06 RO RO95-01110A patent/RO117414B1/ro unknown
- 1993-12-06 DK DK94903467T patent/DK0673240T3/da active
- 1993-12-06 EP EP94903467A patent/EP0673240B1/en not_active Revoked
- 1993-12-06 AT AT94903467T patent/ATE177941T1/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-07 US US08/475,060 patent/US5676930A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-08 NO NO19952269A patent/NO311487B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-09 FI FI952842A patent/FI114283B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-09 LV LVP-95-163A patent/LV10911B/en unknown
- 1995-06-29 BG BG99760A patent/BG62382B1/bg not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-14 US US08/843,180 patent/US5955058A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-07 HK HK98112913A patent/HK1011620A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-03 US US09/303,610 patent/US6045778A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-16 GR GR990401605T patent/GR3030529T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU221163B1 (en) | Stabilized medicinal aerosol solution formulations and process for producing them | |
EP1646364B1 (en) | Hfc solution formulations containing an anticholinergic | |
JP4570251B2 (ja) | 医薬用エーロゾル製剤 | |
CA2411047C (en) | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers | |
CN112472689B (zh) | 药物组合物 | |
JP2001511160A (ja) | 医学用エアゾール配合物 | |
KR20050085650A (ko) | 타이오트로피움 함유 hfc 용액 제형 | |
CN1054282C (zh) | 稳定的药物气雾剂溶液制剂 | |
EP4208154A1 (en) | Pharmaceutical composition |