EA013405B1 - Состав аэрозоля для дозирующих ингаляторов под давлением - Google Patents

Состав аэрозоля для дозирующих ингаляторов под давлением Download PDF

Info

Publication number
EA013405B1
EA013405B1 EA200701805A EA200701805A EA013405B1 EA 013405 B1 EA013405 B1 EA 013405B1 EA 200701805 A EA200701805 A EA 200701805A EA 200701805 A EA200701805 A EA 200701805A EA 013405 B1 EA013405 B1 EA 013405B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
phosphoric acid
total weight
sulfuric acid
composition according
Prior art date
Application number
EA200701805A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701805A1 (ru
Inventor
Дэвид Эндрю Льюис
Брайан Джон Миакин
Маурицио Дельканале
Фаусто Пиветти
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36490097&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA013405(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA200701805A1 publication Critical patent/EA200701805A1/ru
Publication of EA013405B1 publication Critical patent/EA013405B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Abstract

Предложен состав раствора для получения аэрозоля для применения в аэрозольном ингаляторе, который содержит будесонид, пропеллент, содержащий фторалкан, и сорастворитель стабилизирован путем добавления определенного количества секвестранта, выбранного из фосфорной и серной кислоты.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к стабильным фармацевтическим растворам, используемым в дозирующих ингаляторах под давлением (ΜΌΙδ), пригодных для введения аэрозолей. В частности, данное изобретение относится к растворам, которые используются в дозирующих ингаляторах под давлением (ΜΌΙδ), пригодных для введения аэрозолей, содержащих активный ингредиент, очень чувствительный к химическому разложению, такой как 20-кетостероиды, которые стабилизированы секвестрантом.
Предпосылки создания изобретения
Дозирующие ингаляторы под давлением представляют собой хорошо известные устройства для введения фармацевтических продуктов в дыхательные пути ингаляцией.
Лекарства, обычно доставляемые путем ингаляции, включают бронхорасширяющие средства, такие как в2-агонисты и антихолинергетики, кортикостероиды, антилейкотриены, противоаллергические средства и другие вещества, которые могут быть эффективно введены путем ингаляции, что увеличивает терапевтическую эффективность и уменьшает побочные эффекты.
ΜΌΙδ используют распыляющее вещество (пропеллент) для вывода капель, содержащих фармацевтический продукт, в дыхательные пути в виде аэрозоля. Так как галоидсодержащие пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды, обычно называемые фреонами или СРС§, были запрещены из-за известности того, что они расщепляют озоновый слой, НРА§, и, в частности, 1,1,1,2-тетрафторэтан (НРА 134а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (НРА 227), были признаны лучшими кандидатами в не-СРС-пропелленты и был описан ряд составов медицинских аэрозолей, использующих такие НРА-пропелленты. Составы для введения аэрозолей при помощи ΜΌΙδ могут быть растворами или суспензиями. Растворы имеют то преимущество, что они являются гомогенными, активный ингредиент и эксципиенты полностью растворены в пропелленте или его смеси с подходящими сорастворителями, такими как этанол. Растворы также не имеют проблем с физической стабильностью, связанных с суспензиями, что обеспечивает более устойчивое равномерное дозирование.
В последнее время были получены многие составы активных ингредиентов в виде растворов в не содержащих хлор фторуглеводородах (НРС) в сочетании с этанолом.
Однако было замечено, что вследствие более высокой полярности НРА-пропеллентов, в частности НРА 134а, имеющего диэлектрическую константу Ό, равную или превышающую 9,5, по сравнению с СРС-носителями с Ό < 2,3 активный ингредиент может быть химически не стабильным и может разлагаться во время хранения. Химическое разложение вызывает проблемы особенно в том случае, когда соединение растворено в составе. Химическое разложение активного ингредиента может происходить по различным механизмам, наиболее значительным является окислительное разложение при действии молекулярного кислорода, катализируемое наличием ионов тяжелых металлов, таких как ионы алюминия, железа или меди, и явления гидролиза или этерификации, которые зависят от величины рН.
В соответствии с этим попытки повысить стабильность активных ингредиентов были направлены на уменьшение величины рН и снижение до минимума количества ионов тяжелых металлов в аэрозоле. Что касается понижения рН, то в заявке νθ 94/13262 предлагается применять кислоты в качестве стабилизаторов с целью уменьшения взаимодействия активного ингредиента с сорастворителем и/или водой, содержащейся в растворе. Большинство примеров относилось к ипратропия бромиду, антихолинергическое лекарство было в2-агонистом, а именно фенотеролом. В заявке не делается разницы между применением органических и неорганических кислот, предпочтительно применяют органические кислоты.
В заявке XVО 01/89480 заявителя приводятся данные о стабильности раствора с НРА 134а, содержащего в2-адренергические агонисты и, в частности, формотерол и 8-гидрокси-5-[(1К.)-1-гидрокси-2[[(1В)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1Н)-хинолинона гидрохлорид (ТА 2005), стабилизированного различными количествами НС1 - 1,0 или 0,08 М. Упоминается фосфорная кислота, но в примерах она не применяется.
В заявке ЕР № 04011424.1 заявитель показал, что ТА 2005 лучше стабилизировать высококонцентрированной фосфорной кислотой.
В заявке νθ 2003/087097 описаны растворы или суспензии для ингаляции, содержащие комбинацию в2-агонистов и антихолинергетиков и не содержащие пропеллента. Для регулировки рН применяли и органические, и неорганические кислоты. Примеры особенно подходящих неорганических кислот включают соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. Согласно этому источнику особенно предпочтительно применять для регулировки рН соляную кислоту. Аналогичные составы описаны в заявке νθ 2004/004704, которая относится к не содержащим пропеллента растворам или суспензиям для ингаляции, содержащим комбинацию антихолинергетиков и ингибиторов ΡΌΕ-ΐν.
Что касается снижения до минимума содержания ионов тяжелых металлов, то в заявках νθ 00/78286 ('286) и νθ 00/30608 ('608) предложено применение контейнеров для аэрозолей, которые имеют инертные внутренние поверхности.
В заявке νθ 96/40042 описано, что водные составы триамцинолона ацетонида в нейтральных или щелочных растворах подвергаются окислительному разложению, катализируемому следами ионов ме
- 1 013405 таллов, особенно меди, и предлагается применение ΕΌΤΆ в качестве секвестранта и/или вещества, регулирующего величину рН. Скорость исчезновения ацетонида триамцинолона в водном растворе зависела от концентрации буфера при постоянной величине рН и постоянной ионной силе. ЭДТА даже в очень низкой концентрации обладает сильным ингибирующим действием в отношении разложения.
Растворы флунисолида в пропеллентах НЕС/НЕА описаны в заявке АО 95/17195, где указано, что химическая стабильность может быть повышена за счет применения таких добавок, как вода, триолеат сорбитана и цетилпиридинийхлорида, а также что некоторые контейнеры, такие как стеклянные или алюминиевые с покрытием на основе смол, повышают химическую стабильность и/или снижают до минимума абсорбцию флунисолида стенкой контейнера.
Данное изобретение направлено на повышение химической стабильности активных ингредиентов, подвергающихся окислительному разложению и выбранных из 20-кетостероидов, в аэрозоле, содержащем сжиженный пропеллент НЕА и сорастворитель, выбранный из фармацевтически приемлемых спиртов. Цель достигается путем добавления хелатирующего агента или секвестранта, выбранного из группы, состоящей из фосфорной кислоты и серной кислоты. Секвестрант стабилизирует ионы металлов, следы которых содержатся в растворе, в менее активном состоянии, что делает их менее доступными в качестве катализаторов для окислительных реакций в такой системе апротонный НЕА/сорастворитель, которая содержится в составах по изобретению. Предпочтительно, чтобы неорганическая кислота была высококонцентрированной.
Так как составы аэрозолей по изобретению могут включать более одного активного ингредиента, которые могут подвергаться разложению по двум различным механизмам, реакции окисления и гидролиз или этерификация, кажется удобным применять в составе добавку, которая действует и как регулятор рН, и как вещество - секвестрант или хелатирующий агент. Заявитель установил, что неорганическая кислота, которая действует по двум различным механизмам, вполне может применяться в системе пропеллент НЕА/сорастворитель и, в частности, в системе пропеллент НЕА/этанол для получения стабильных составов, предпочтительно при комнатной температуре, с целью получения фармацевтически приемлемого срока действия лекарства.
Сущность изобретения
Соответственно, данное изобретение предусматривает состав аэрозоля, который включает активный ингредиент, в качестве которого используют будесонид, сжиженный пропеллент НЕА, сорастворитель, выбранный из фармацевтически приемлемых спиртов, и секвестрант, выбранный из группы, состоящей из фосфорной кислоты и серной кислоты, при этом химическая стабильность активных ингредиентов повышается. Предпочтительно применять высококонцентрированную неорганическую кислоту.
Подробное описание изобретения
В соответствии с данным изобретением предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один активный ингредиент - будесонид в растворе сжиженного пропеллента ОЕА, сорастворитель, выбранный из фармацевтически приемлемых спиртов, и специфическое количество добавки, действующей как вещество - секрестрант.
Состав предпочтительно представляет собой раствор, в котором полностью растворен активный ингредиент. Сорастворителем обычно является спирт, предпочтительно этанол.
Сообщалось, что стероиды, в частности содержащие С-20-кетонную и ОН-группу в положении С17 или в положении С-21, или в обоих положениях, подвержены значительному химическому разложению при хранении в условиях контакта с металлическим контейнером, в частности, с окисью металла, например со слоем А12О3, который образуется на внутренней поверхности контейнера.
Типичная структура большого количества природных и синтетических 20-кетостероидов показана в заявке АО 00/78286:
Предпочтительным 20-кетостероидом является будесонид.
Секрестрант представляет собой неорганическую кислоту, выбранную из фосфорной и серной кислот. Обе эти кислоты выполняют объединенное действие по отделению ионов металлов, ингибируя при этом катализ окислительных реакций, и по регулированию кажущейся величины рН в желательном интервале.
Для целей данного изобретения фосфорной кислотой считаются также ортофосфорная кислота, метафосфорная кислота, предпочтительной является белая фосфорная кислота.
Хотя фосфорная кислота и серная кислота упоминались ранее как возможные для использования
- 2 013405 неорганические кислоты для регулирования рН в связи с составами аэрозолей на основе пропеллента НЕЛ, ни в одном из примеров в известных источниках не описано их применение в системе пропеллент НЕА/сорастворитель в качестве агента, усиливающего экскрецию, для стабилизации 20-кетостероидов.
Фосфорная кислота имеет концентрацию, предпочтительно равную или превышающую примерно 10М, предпочтительно превышающую примерно 12М и в особенности 15М. В нижеследующем примере эта величина равна 85%, то есть применяли 15,2М фосфорную кислоту.
В особенности предпочтительно добавлять фосфорную кислоту в количестве, эквивалентном 0,0004-0,040% вес./вес. 15М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава, предпочтительно 0,0008-0,020% вес./вес. 15М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава, еще более предпочтительно 0,002-0,0075% вес./вес. 15М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава.
Что касается серной кислоты, предпочтительно применять 0,075М серной кислоты. В частности, предпочтительно добавлять серную кислоту в количестве, эквивалентном 0,00005-0,02% вес./вес. 0,075М серной кислоты в расчете на общий вес состава, предпочтительно 0,001-0,01% вес./вес. 0,075М серной кислоты в расчете на общий вес состава и более предпочтительно 0,001-0,0072% вес./вес. 0,075М серной кислоты в расчете на общий вес состава, еще более предпочтительно 0,002-0,0054% вес./вес. 0,075М серной кислоты в расчете на общий вес состава.
Можно применять еще более концентрированную фосфорную кислоту, а не 15М фосфорную кислоту и можно применять не только 0,075М серную кислоту. В этих случаях специалист может определить нужное количество в соответствии с данным описанием.
Величина рН состава, более правильно кажущаяся величина рН предпочтительно равна 2,5-5,5.
Определение кажущаяся применяется потому, что рН в действительности характерен для водных жидкостей, в которых вода является доминирующим компонентом (мольная фракция > 0,95).
В сравнительно апротонных растворителях, таких как носители НЕА-этанол, используемых в данной заявке, протоны не являются гидратированными, коэффициенты их активности значительно отличаются от этих величин в водном растворе. Хотя уравнение Нернста применимо в отношении ЕМЕ и система стеклянных электродов рН-метра будет генерировать переменный многовольтовый выход согласно концентрации протонов и полярности носителя, показания рН-метра не являются истинной величиной рН. Показания прибора представляют собой кажущуюся величину рН или функцию кислотности (рН').
Влияние кислоты на функцию кислотности (рН' или кажущийся рН) раствора активного соединения можно определить на модели системы носителей, которая является промышленно доступной (НЕА43-10 МЕЕ, Уег1ге1 ХЕ, Пироп!) в соответствии с методом, разработанным заявителем и описанным в ЕР 1157689.
Количество кислоты, которое нужно добавить для достижения кажущейся величины рН, определяется предварительно при помощи модели носителей, которая описана ниже.
Составы согласно данному изобретению содержатся предпочтительно в баллонах, у которых часть внутренних поверхностей или вся внутренняя поверхность изготовлена из нержавеющей стали, анодированного алюминия или же облицована инертным органическим покрытием.
Примеры предпочтительных материалов для покрытий включают эпоксифенольные смолы, перфторалкоксиалкан, перфторалкоксиалкилен, перфторалкилены, такие как политетрафторэтилен, фторированный сополимер этилена и пропилена, полиэфирсульфон и смеси фторированного сополимера этилена и пропилена и полиэфирсульфона. Другими подходящими материалами для покрытий могут быть полиамид, полиимид, полиамидоимид, полифениленсульфид или их сочетания. Наиболее предпочтительные покрытия выполняют из перфторалкоксиалкана, перфторалкоксиалкилена, перфторалкиленов, таких как политетрафторэтилен и фторированный сополимер этилена и пропилена, и сополимеров фторированного этилена и пропилена в сочетании с полиэфирсульфонами. Фторсодержащие углеводороды продаются под торговыми названиями, такими как ТеДоп®.
Для дальнейшего повышения стабильности применяют баллончики, имеющие загрузочный ободок и предпочтительно частично или полностью поворачиваемый ободок.
Состав подается при помощи измерительного клапана, способного доставлять объем от 50 до 100 мкл.
Фторуглеводородный пропеллент предпочтительно выбирать из группы, состоящей из НЕА 134а, НЕА 227 и их смесей.
Фармацевтические составы по данному изобретению могут дополнительно включать эксципиенты и в особенности низколетучий компонент для того, чтобы достигнуть увеличение среднего медианного диаметра (ММАП) частиц аэрозоля при запуске в действие ингалятора.
Однако по предпочтительному варианту стараются избежать добавления других компонентов к составу.
Согласно другому аспекту данного изобретения предусмотрен способ заполнения ингалятора для аэрозолей композицией по изобретению, который включает:
(а) добавление будесонида к сорастворителю;
(б) заполнение устройства указанным раствором;
(в) добавление заданного количества фосфорной или серной кислоты;
- 3 013405 (г) добавление пропеллента, содержащего фторуглеводород (НРА) и (д) опрессовку при помощи клапанов.
Другие признаки изобретения будут очевидными из следующего далее описания примеров выполнения изобретения, которые приводятся для иллюстрации изобретения и не ограничивают его.
Стабилизирующее действие фосфорной кислоты было испытано на растворе 20-кетостероида, будесонида. Результаты свидетельствуют о том, что небольшие количества 85%-ной (15,2М) фосфорной кислоты (0,00074-0,0015% вес./вес.) снижают образование основного продукта окислительного разложения, 21-альдегида. Кроме того, фосфорная кислота в количестве от 0,0031 до 0,0063% вес./вес. (15,2М) стабилизирует состав, который содержит сочетание будесонида и ТА 2005.
В следующих далее примерах и по всему описанию все части и проценты являются весовыми, а все температуры указаны в градусах Цельсия, если не указано иное.
Активный(-ые) ингредиент(-ы) в дозирующем ингаляторе под давлением в соответствии с данным изобретением характеризуется величиной использования, равной или превышающей 95% через 6 мес., предпочтительно через 12 мес. хранения при 25°С и относительной влажности, равной 60%.
Пример 1.
Состав для доставки номинальной дозы, равной 200 мкг будесонида на впрыск, готовили и заполняли им контейнеры из анодированного алюминия, снабженные дозирующим клапаном с дозирующей камерой объемом 50 мкл.
Измерение стабильности осуществляли при хранении состава в вертикальном и перевернутом положении контейнеров при температуре 40°С и относительной влажности, равной 75%. Через 3 мес. хранения при указанных условиях величина использования активного ингредиента была превосходной. В то же самое время оказалось, что добавление небольших количеств фосфорной кислоты снижает количество образующегося основного продукта окислительного разложения, который представляет собой 21-альдегид._________________
Будесонид 200 мкг / 50 мкл, 15% ЕЮН, 0,15% НгО вес /вес
Фосфорная кислота (15,2 М) Верт/ переверну тое Количество, 1 = 3 дня Количество, 1=1 мес. Количество, 1 = 3 мес.
Будес онид 21-альдегид Будесонид 21- альдегид Будесонид
мг % вес/вес мг мкг % мг % мкг % мг %
0,2 0,0015 Верт 50 37 0,08 50 99 72 0,15 49 98
50 39 50 73 49
Переверну тое 50 99 171 0,35 49 98
49 171 49
0,1 0,0007 4 Верт 51 43 0,08 50 98 85 0,21 49 98
50 39 49 118 49
Пепе- ---г _ верну тое 48 97 188 0,39 49 97
49 190 49
0 Верт 51 39 0,08 50 98 174 0,35 49 97
51 40 50 174 49
Переверну тое 50 98 286 0,55 48 95
50 256 48
Результаты показывают, что неорганические кислоты по изобретению являются эффективными для повышения химической стабильности будесонида.
Очевидно, что в свете вышеописанного возможны многочисленные модификации и вариации данного изобретения. Следовательно, следует понимать, что с учетом объема изобретения, определяемого формулой изобретения, изобретение можно осуществить иначе, чем конкретно описано в данной заявке.
Все патенты и другие источники, упомянутые выше, полностью включены в данное описание в качестве ссылок, как если бы они были изложены подробно.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Состав аэрозоля, который включает активный ингредиент, представляющий собой будесонид, сжиженный пропеллент НРА, сорастворитель, выбранный из фармацевтически приемлемых спиртов, и секвестрант, выбранный из группы, состоящей из фосфорной кислоты и серной кислоты, при этом фосфорная кислота содержится в количестве, эквивалентном 0,0004-0,040% вес./вес. 15М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава, и серная кислота содержится в количестве, эквивалентном 0,00050,02% вес./вес. 0,075М серной кислоты в расчете на общий вес состава, и сорастворитель содержится в количестве от 6 до 30% вес./об.
  2. 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что сжиженный пропеллент НРА представляет собой по
    - 4 013405 меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из НЕЛ 134а, НЕЛ 227 и их смесей.
  3. 3. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что сорастворитель представляет собой этанол.
  4. 4. Состав по п.1, отличающийся тем, что фосфорная кислота содержится в количестве, эквивалентном 0,0008-0,020% вес./вес. 15М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава.
  5. 5. Состав по п.1, отличающийся тем, что серная кислота содержится в количестве, эквивалентном 0,001-0,01% вес./вес. 0,075М серной кислоты в расчете на общий вес композиции.
  6. 6. Состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что сорастворитель содержится в количестве от 6 до 25% вес./об.
  7. 7. Состав по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что он имеет кажущуюся величину рН от 2,5 до 5,5.
  8. 8. Состав по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что он находится в виде раствора, в котором полностью растворен активный ингредиент.
  9. 9. Состав по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что активный ингредиент находится в суспензии.
  10. 10. Дозирующий ингалятор под давлением, который содержит состав по любому из пп.1-9.
  11. 11. Дозирующий ингалятор по п.10, отличающийся тем, что часть или вся внутренняя металлическая поверхность выполнена из нержавеющей стали, анодированного алюминия или облицована инертным органическим покрытием.
  12. 12. Дозирующий ингалятор по п.11, отличающийся тем, что он облицован инертным органическим покрытием, выполненным из материала, выбранного из группы, состоящей из эпоксифенольных смол, перфторалкоксиалканов, перфторалкоксиалкиленов, перфторалкиленов, полиэфирсульфонов, смесей фторированного сополимера этилена и пропилена и полиэфирсульфона и их смесей.
  13. 13. Способ заполнения ингалятора для аэрозоля, который включает:
    (а) добавление будесонида к сорастворителю;
    (б) заполнение устройства указанным раствором;
    (в) добавление заданного количества секвестранта, выбранного из фосфорной кислоты или серной кислоты;
    (г) добавление пропеллента, содержащего фторуглеводород (НЕА), и (д) опрессовку при помощи клапанов, при этом фосфорная кислота вводится в количестве, эквивалентном 0,0004-0,040% вес./вес. 15М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава, предпочтительно 0,0008-0,020% вес./вес. 15М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава, более предпочтительно 0,001-0,010% вес./вес. 15М фосфорной кислоты в расчете на общий вес конечного раствора или серная кислота вводится в количестве, эквивалентном 0,0005-0,02% вес./вес., предпочтительно 0,001-0,01% вес./вес., более предпочтительно 0,001-0,0072% вес./вес., еще более предпочтительно 0,002-0,0054% вес./вес. 0,075М серной кислоты в расчете на общий вес композиции.
EA200701805A 2005-02-25 2006-02-13 Состав аэрозоля для дозирующих ингаляторов под давлением EA013405B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05004233 2005-02-25
PCT/EP2006/001287 WO2006089656A2 (en) 2005-02-25 2006-02-13 Pharmaceutical aerosol formulations for pressurized metered dose inhalers comprising a sequestering agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701805A1 EA200701805A1 (ru) 2008-02-28
EA013405B1 true EA013405B1 (ru) 2010-04-30

Family

ID=36490097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701805A EA013405B1 (ru) 2005-02-25 2006-02-13 Состав аэрозоля для дозирующих ингаляторов под давлением

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8877164B2 (ru)
EP (1) EP1850831B1 (ru)
JP (1) JP5259193B2 (ru)
KR (1) KR101313959B1 (ru)
CN (1) CN101119706B (ru)
AR (2) AR054230A1 (ru)
AU (1) AU2006218177B2 (ru)
BR (1) BRPI0607990A2 (ru)
CA (1) CA2594127C (ru)
EA (1) EA013405B1 (ru)
GE (1) GEP20105040B (ru)
HK (1) HK1116337A1 (ru)
IL (1) IL184449A0 (ru)
MA (1) MA29333B1 (ru)
MX (1) MX2007010396A (ru)
NO (1) NO20074854L (ru)
NZ (1) NZ556376A (ru)
PE (1) PE20061011A1 (ru)
SG (1) SG159550A1 (ru)
TN (1) TNSN07289A1 (ru)
UA (1) UA92732C2 (ru)
WO (1) WO2006089656A2 (ru)
ZA (1) ZA200706870B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE404185T1 (de) * 2004-05-13 2008-08-15 Chiesi Farma Spa Medizinische aerosolformulierungen mit verbesserter chemischer stabilität
GB201200525D0 (en) * 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
RU2519653C1 (ru) * 2013-02-27 2014-06-20 Шолекс Девелопмент Гмбх, Аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания
US10034866B2 (en) * 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
US11642372B2 (en) 2020-05-01 2023-05-09 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
US11826382B2 (en) 2020-05-01 2023-11-28 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994013262A1 (en) * 1992-12-09 1994-06-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stabilized medicinal aerosol solution formulations
WO1996040042A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Stabilized steroid compositions
WO2000078286A1 (en) * 1999-06-18 2000-12-28 3M Innovative Properties Company Steroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
WO2001007014A1 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Formulations of steroid solutions for inhalatory administration
EP1157689A1 (en) * 2000-05-22 2001-11-28 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
US20030165435A1 (en) * 1995-06-27 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Kg Stable pharmaceutical budesonide preparation for producing propellant-free aerosols
WO2003074024A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A Formoterol superfine formulation

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA939195B (en) * 1992-12-09 1995-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Stabilized medicinal aerosol solution formulations
NZ276637A (en) 1993-12-20 1997-07-27 Minnesota Mining & Mfg Aerosol containing flunisolide, ethanol, and tetrafluoroethane and/or heptafluoropropane propellant
DZ2947A1 (fr) 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
WO2001087203A1 (en) * 2000-05-17 2001-11-22 Chrysalis Technologies Incorporated Stabilized budesonide solution and method for making same
US7417051B2 (en) 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
AU2003232201B2 (en) 2002-04-12 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments containing betamimetic drugs and a novel anticholinesterase drug
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
DE10230769A1 (de) 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
DE10237739A1 (de) 2002-08-17 2004-02-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika
AU2003291634A1 (en) * 2002-10-08 2004-05-04 Sepracor Inc. Fatty acid modified forms of glucocorticoids and their use as anti-inflammatory
EP1595531A1 (en) 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994013262A1 (en) * 1992-12-09 1994-06-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stabilized medicinal aerosol solution formulations
WO1996040042A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Stabilized steroid compositions
US20030165435A1 (en) * 1995-06-27 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Kg Stable pharmaceutical budesonide preparation for producing propellant-free aerosols
WO2000078286A1 (en) * 1999-06-18 2000-12-28 3M Innovative Properties Company Steroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
WO2001007014A1 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Formulations of steroid solutions for inhalatory administration
EP1157689A1 (en) * 2000-05-22 2001-11-28 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
WO2001089480A1 (en) * 2000-05-22 2001-11-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
EP1466594A2 (en) * 2000-05-22 2004-10-13 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
WO2003074024A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A Formoterol superfine formulation

Also Published As

Publication number Publication date
US20060193785A1 (en) 2006-08-31
CN101119706B (zh) 2013-04-17
HK1116337A1 (en) 2008-12-19
JP5259193B2 (ja) 2013-08-07
BRPI0607990A2 (pt) 2009-10-27
US8877164B2 (en) 2014-11-04
PE20061011A1 (es) 2006-12-08
WO2006089656A2 (en) 2006-08-31
KR101313959B1 (ko) 2013-10-02
AR099963A2 (es) 2016-08-31
TNSN07289A1 (en) 2008-12-31
KR20070107002A (ko) 2007-11-06
GEP20105040B (en) 2010-07-12
EA200701805A1 (ru) 2008-02-28
AU2006218177A1 (en) 2006-08-31
EP1850831B1 (en) 2015-12-02
ZA200706870B (en) 2008-11-26
IL184449A0 (en) 2007-10-31
CA2594127C (en) 2013-10-15
SG159550A1 (en) 2010-03-30
AU2006218177B2 (en) 2012-04-12
EP1850831A2 (en) 2007-11-07
CN101119706A (zh) 2008-02-06
MX2007010396A (es) 2007-10-19
NO20074854L (no) 2007-09-24
JP2008537729A (ja) 2008-09-25
NZ556376A (en) 2010-01-29
WO2006089656A3 (en) 2006-12-21
CA2594127A1 (en) 2006-08-31
AR054230A1 (es) 2007-06-13
UA92732C2 (ru) 2010-12-10
MA29333B1 (fr) 2008-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2411047C (en) Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
EP1194121B1 (en) Steroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
KR101757951B1 (ko) Ｃｏｐｄ용 조합요법
EA010311B1 (ru) Состав аэрозоля, дозированный ингалятор под давлением и способ его заполнения
KR101738712B1 (ko) Ｃｏｐｄ용 조합요법
EA013405B1 (ru) Состав аэрозоля для дозирующих ингаляторов под давлением
KR20220144361A (ko) 완충된 약제학적 제제를 포함하는 가압 정량 흡입기
AU2006268052A1 (en) Fentanyl formulation containing an essential oil
JP2007508283A (ja) カルボン酸界面活性剤を含むエアロゾル製剤
KR20220133193A (ko) 완충된 약제학적 제제를 포함하는 가압 정량 흡입기
JP5409594B2 (ja) 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU