JP5409594B2 - 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 - Google Patents
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よびサルブタモール(アルブテロール)のような前記薬物は、酸化的条件に対するそれらの感受性により固有の化学的安定性の問題を経験するかもしれず;さらに、ホルムアミドのような数種の官能基の存在の見地からみて、ベヒクルのより高い極性が加溶媒分解反応の速度を加速するかもしれない。
十分な貯蔵寿命を特徴とする、喘息のような肺疾患に罹っている患者の下部気道に製薬学的用量のβ2−アゴニストを提供するための、MDIにより投与されるべきHFA溶液の形態の製剤を提供することが、本発明の一目的である。とりわけ、現在市販されている製剤のものより長い貯蔵寿命をもつ、製薬学的用量のホルモテロールを提供するためにMDIにより投与されるべきHFA溶液の形態の製剤を提供することが、本発明の一目的である。
、ヒドロフルオロカーボン噴射剤、補助溶媒および場合によっては低揮発性成分中に有効成分の溶液を分散させるための加圧式MDIを開示した。実施例はステロイドおよび抗コリン作動薬にのみ言及し、そして酸性化された溶液は予見されない。本出願の実施例1に立証されるとおり、被覆された容器の使用は、有機酸の存在下でさえ、サルブタモールのようなフェニルアルキルアミノ誘導体の安定な溶液製剤を提供するために十分でない。
(a)適切な量の低揮発性成分を場合によっては含有する1種もしくはそれ以上の補助溶媒中の1種もしくはそれ以上の有効成分の溶液の製造。
(b)装置を前記溶液で満たすこと。
(c)予め決められた量の強無機酸を添加すること。
(d)ヒドロフルオロアルカン(HFA)を含有する噴射剤を添加すること。
(e)バルブで圧着し(crimped)かつガスを供給すること。
を含んで成る。
サルブタモール(100μg/投与)−HFA 134a溶液それ自体および多様な有機酸の存在下の安定性
多様な有機酸の添加を伴いもしくは伴わずに、12mlのエポキシフェノール樹脂ラッカー塗(lacquered)缶に入れられたHFA 134a中に24mgのサルブタモール(100μg/投与)、10〜20%(w/w)エタノールを含有する組成物を、40〜50℃で貯蔵した。
エポキシフェノール樹脂ラッカー塗缶中のホルモテロール(12μg/100μl)−HFA 134a組成物の安定性
溶液製剤を、順に15w/w%エタノールおよび1.3w/w%グリセロールを含有するHFA 134a中に1.44mgのフマル酸ホルモテロールを溶解することにより製造した。pMDIを、範囲4〜50℃にわたって28日までの間、直立して保存した。ホルモテロール含量をHPLCにより測定し、そして残余の濃度のパーセントを12μg/注射の公称用量に関して計算した。残余のホルモテロール濃度のパーセントを表2に報告する。導出されたアレニウスのパラメータを使用して、周囲温度(18〜25°)および家庭用冷蔵庫(4〜10°)中に保存された溶液での速度定数を推定し;これらの速度定数を使用して、ホルモテロールの5%および10%分解についての予測される貯蔵寿命を計算した(表3)。
溶液のpH’(酸性度関数)に対する塩酸の影響
(a)1.0M塩酸を、20w/w%エタノールを含有する50mlのHFA 43−10MEE(バートレル(Vertrel)XF)に増加的に添加し、そして、酸の各アリコート後にpH’を測定した。図1はpMDI缶の通常の充填容量(12ml)に対し正規化された、結果として生じる滴定曲線を示す。pH’プロフィルは、約pH’=5.5までの浅い負の傾きを表し;その後、酸性度関数は急激に下落する。
(b)実験(a)を、より低濃度のエタノール(12w/w%)を含有しかつ1.0%ミリスチン酸イソプロピルの添加を伴うホルモテロール製剤で反復した。図2に示される、複製のバルク溶液についての、結果として生じるpHプロフィルは、約pH’=5.5で再度開始する酸の単位増加あたりのpH’の急激な下落を伴い、形状が類似である。しかしながら、pH’の同一の低下を達成するのに約半分のみの酸が必要とされる。これは、主にエタノール含量の低下により;図2は、ミリスチン酸イソプロピルを伴いもしくは伴わずに得られたプロフィルにおける類似性もまた示す。
20w/w%エタノールを含有するHFA 43−10MEE中のホルモテロール溶液の安定性に対するpH’の影響
1.0M塩酸のアリコートを、ガラスバイアル中の12mlのホルモテロール溶液に添加した。pHの測定後に、バルブを圧着し、そしてバイアルを直立して50℃で保存した。多様な濃度の酸を含有するバイアルサンプルを、10および20日の貯蔵後に残余のホルモテロールについてアッセイした。第三のバイアルのpH’は40日の貯蔵後に測定した。結果を表4に示す。表4は貯蔵に際してのpHの変化を示し;これはおそらく主としてバイアルの軟質ガラスからのアルカリの浸出に関連する。しかしながら、pH’およびホルモテロール含量データの全体的考慮は、HFA中の薬物の溶液製剤の安定性を、2.5〜5.0の間のpH’をもつ製剤を提供するための無機酸の添加により向上させることができることを意味する。
陽極酸化された缶中の酸性化されたホルモテロール−HFA 134a溶液の安定性
ホルモテロール製剤(12μg/100μl)を、1.0w/w%ミリスチン酸イソプロピルとともにもしくは伴わずに12w/w%エタノールを含有するHFA 134a中に1.44mgのフマル酸ホルモテロールを溶解することにより製造した。後者は、そのように所望の場合は、MMADを増大させるための潜在能力をもつ非揮発性賦形剤として包含した。それはまた、グリセロールの添加に比較して、ベヒクル中のホルモテロールの溶解性も向上させかつベヒクルの極性も低下させる。
Claims (12)
- 液化されたHFA噴射剤の溶液中の酸化および/もしくは加水分解反応に感受性の官能基をもつフェニルアルキルアミノ分類のβ 2 −アゴニスト薬物、製薬学的に許容できるアルコールから選択された補助溶媒を含んで成るエアゾル溶液組成物であって、ここで、該溶液のみかけのpHが、塩酸、硝酸もしくはリン酸から選択される少量の無機酸の添加により2.5と5.0との間から成り、有効成分が、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニドおよびその22R−エピマーから選択されるステロイドと組み合わせられたβ 2 −アゴニストとしてのホルモテロールまたはその塩である、上記組成物。
- その内部金属表面の一部もしくは全部がステンレス鋼、陽極酸化アルミから作られもしくは不活性の有機コーティングで内張りされている容器に充填されている、請求項1に記載の組成物。
- β 2 −アゴニスト薬物がフマル酸ホルモテロールであり、溶液のみかけのpHが3.0と3.5との間から成る、請求項1または2のいずれか1に記載の組成物。
- 溶液が、25℃で0.1kPaを越えない蒸気圧をもつ低揮発性成分を包含する、請求項1−3のいずれか1に記載の組成物。
- 該蒸気圧が0.05kPaを越えない、請求項4記載の組成物。
- 溶液が、最低0.2重量%および10重量%を越えない低揮発性成分を包含する、請求項1−5のいずれか1に記載の組成物。
- 低揮発性成分がグリコールから選択される、請求項1−6のいずれか1に記載の組成物。
- 低揮発性成分がミリスチン酸イソプロピルである、請求項1−6のいずれかに記載の組成物。
- 噴射剤が、HFA 134aおよびHFA 227を含んで成る群から選択される1種もしくはそれ以上のHFAを包含する、請求項1−8のいずれかに記載の組成物。
- 補助溶媒がアルコールである、請求項1−9のいずれか1に記載の組成物。
- 補助溶媒がエタノールである、請求項10に記載の組成物。
- 噴射剤としてのHFA134a中のフマル酸ホルモテロールおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンの組み合わせの溶液、および補助溶媒としてのエタノールを含んで成り、溶液のみかけのpHが、少量の塩酸の添加により2.5と5.0との間に調節されている、請求項1に記載の組成物。
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