DE69530325T2 - Aerosol-arzneiformulierungen - Google Patents

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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Aerosolformulierungen, die für die Verwendung in unter Druck stehenden Geräten zur dosierten Inhalierung (pressurised metered dose inhalers, pMDIs) geeignet sind. Die Erfindung betrifft insbesondere eine-Formulierung, die ein Hydrofluoralkan-(HFA-)Treibgas und ein besonders geeignetes oberflächenaktives Dispersionsmittel enthält.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Nase werden häufig in Aerosolformulierungen über Mund oder Nase verabreicht. Bei einem weit verbreiteten Verfahren zur Verabreichung einer derartigen Aerosolformulierung stellt man eine Suspensionsformulierung des Arzneimittels als feinteiliges Pulver in einem als Treibgas bekannten verflüssigten Gas bereit. Zur Verabreichung solcher Formulierungen an Patienten verwendet man im allgemeinen unter Druck stehende Geräte zur dosierten Inhalierung (pressurised metered dose inhalers, pMDIs). Damit das Arzneimittel besser im Treibgas dispergiert wird und sich die mikronisierten Arzneimittelpartikel nicht zu Aggregaten zusammenlagern, und damit das Ventil besser geschmiert wird, setzt man gewöhnlich oberflächenaktive Mittel bzw. Tenside zu.
  • Bis vor kurzem waren Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKWs) zur Verwendung in allen pharmazeutischen Aerosolformulierungen zugelassen. Typische Tensid-Dispersionsmittel, die in FCKW-Formulierungen verwendet werden, waren beispielsweise Sorbitantrioleat, Ölsäure, Lecithine und Ethanol. Seit FCKWs mit der Zerstörung der Ozonschicht in Zusammenhang gebracht werden, werden sie durch eine neue Generation von Treibgasen ersetzt.
  • Hydrofluoralkan-(HFA-)Treibgase wie beispielsweise 1,1,1,2-Tetrafluorethan (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (P227) und 1,1-Difluorethan (P152a) werden heutzutage als die vielversprechendsten neuen Treibgase angesehen. Sie sind nicht nur unter umweltschutztechnischen Gesichtspunkten annehmbar, sondern haben auch eine nur geringe Toxizität und Dampfdrücke, die sie für die Verwendung in Aerosolen geeignet machen. Die normalerweise in FCKW-Aerosolformulierungen verwendeten Tenside eignen sich jedoch nicht notwendigerweise auch für eine Verwendung mit der neuen Generation von Treibgasen. Verschiedene alternative Tenside wurden vorgeschlagen.
  • So wird beispielsweise in WO 92/00061 ein polyethoxyliertes Tensid zur Verwendung mit teilhalogenierten Fluorkohhenwasserstoff-Treibgasen offenbart. In WO 91/11173 werden fluorierte Tenside offenbart. In WO 91/14422 werden perfluorierte Carbonsäure-Treibgase zur Verwendung mit teilhalogenierten Fluorkohlenwasserstoff-Treibgasen offenbart. In WO 92/00107 wird die Verwendung eines in 1,1,1,2-Tetrafluorethan löslichen Tensids mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan-Treibgas offenbart: In. EP-A-0518600 wird eine Aerosolformulierung offenbart, die 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan, ein Medikament und gegebenenfalls einen Träger und/oder ein Tensid enthält. In WO 91/11495 wird eine Mischung offenbart, die ein teilweise fluoriertes niederes Alkan und ein Medikament enthält. In EP-A-0518601 wird eine Aerosolformulierung offenbart, die 1,1,1,2-Tetrafluorethan, ein Medikament und gegebenenfalls einen Träger und/oder ein Tensid enthält. In EP-A-0372777 wird eine Aerosolformulierung offenbart, die 1,1,1,2-Tetrafluorethan, ein Medikament, ein oberflächenaktives Mittel und wenigstens eine Verbindung mit einer höheren Polarität als 1,1,1,2-Tetraflüorethan enthält. In WO 96/06598 wird eine Aerosol-Arzneimittelformulierung offenbart, die ein Medikament, ein Nicht-Fluorkohlenwa sserstoff-Treibgas und ein polyglykolisiertes Glycerid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Derivat davon enthält. In WO 96/18384 wird eine Aerosolformulierung offenbart, die folgendes enthält: 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorn-propan oder eine Mischung davon; 1,1,2,2,3-Pentafluorpropan; und ein teilchenförmiges Medikament.
  • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Es wurde nun gefunden, daß sich bestimmte spezielle Tensidklassen besonders für eine Verwendung mit der neuen Treibgasgeneration eignen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit eine pharmazeutische Aerosolformulierung, enthaltend ein HFA-Treibgas oder eine Mischung von HFA-Treibgasen, eine physiologisch wirksame Menge eines Medikaments zur Inhalation und ein Tensid, ausgewählt aus einem C8-C16-Fettsäuresalz, einem Gallensalz oder einem Alkylsaccharid, bereit.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Tenside liefern feine Dispersionen in den neuen Treibgasen, die eine gute Stabilität aufweisen. Die erfindungsgemäßen Formulierungen eignen sich daher zur Verabreichung von inhalierbaren Medikamenten.
  • Beispiele für C8-C16-Fettsäuresalze sind die Natrium-, Kalium- und Lysinsalze von Caprylat (C8), Caprat (C10), Laurat (C12) und Myristat (C14). Da die Beschaffenheit des Gegenions nicht besonders wichtig ist, sind alle Salze der Fettsäuren von potentiellem Nutzen. Ein besonders bevorzugtes Fettsäuresalz ist Natriumcaprat.
  • Als Gallensalze können beispielsweise Salze der Kohlsäure, der Chenodesoxykohlsäure, der Glykokohlsäure, der Taurokohlsäure, der Glykochenodesoxykohlsäure, der Taurochenodesoxykohlsäure, der Desoxykohlsäure, der Glykodesoxykohlsäure, der Taurodesoxykohlsäure, der Lithokohlsäure und der Ursodesoxykohlsäure geeignet sein.
  • Von den Gallensalzen sind Trihydraxygallensahze bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Salze, von Kohl-, Glykokohl- und Taurokohlsäure, insbesondere deren Natrium- und Kaliumsalze. Das am meisten bevorzugte Gallensalz ist Natriumtaurocholat.
  • Als Alkylsaccharide eignen sich beispielsweise Alkylglukoside oder Alkylmaltoside, wie z. B. Decylglukosid und Dodecylmaltosid.
  • Die am meisten bevorzugten Tenside sind Gallensalze.
  • Das Treibgas kann eine oder mehrere der folgenden Substanzen umfassen: 1,1,1,2-Tetrafluorethan (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (P227) und 1,1-Difluorethan (P152a), gegebenenfalls als. eine Mischung mit, einem oder mehreren Treibgasen. Vorzugsweise enthält das Treibgas 1,1,1,2-Tetrafluorethan (P134a) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (P227), oder eine Mischung von P134a und P227, beispielsweise eine dichteangepaßte Mischung von P134a und P227.
  • Zusätzlich zu Medikament, Treibgas und Tensid kann man den erfindungsgemäßen Formulierungen eine kleine Menge Ethanol (normalerweise bis zu 5 Gew.-%, jedoch möglicherweise bis zu 20 Gew.-%) zusetzen. Ethanol wird Aerosolzusammensetzungen gewöhnlich beigefügt, da es die Funktion des Dosierventils und in einigen Fällen auch die Stabilität der Dispersion verbessern kann.
  • Für eine Aufnahme in die Formulierung der vorliegenden Erfindung geeignete Medikamente sind alle Medikamente, die inhalativ verabreicht werden können. Als inhalierbare Medikamente können beispielsweise β2-Adrenorezeptoragonisten wie z. B. Salbutamol, Terbutalin, Rimiterol, Fenoterol, Reproterol, Adrenalin, Pirbuterol, Isoprenalin, Orciprenalin, Bitolterol, Salmeterol, Formoterol, Clenbuterol, Procaterol, Broxaterol, Picumeterol, TA-2005, Mabuterol und dergleichen und deren pharmakologisch unbedenkliche Ester und Salze; anticholinerge Bronchodilatoren wie z. B. Ipratropium-bromid und dergleichen; Glukocorticostereoide wie z. B. Beclomethason, Fluticason, Budesonid, Tipredan, Dexamethason, Betamethason, Fluocinolon, Triamcinolon-acetonid, Mometason und dergleichen und deren pharmakologisch unbedenkliche Ester und Salze; antiallergische Medikamente wie z. B. Natriumchromoglykat und Nedocromil-Natrium; Expektorantien, Mucolytika; Antihistamine; Cyclooxy- genasehemmer; Hemmer der Leukotriensynthese; Leukotrienantagonisten; Phospholipase-A2-(PLA2)Inhibitoren, Antagonisten von Platelet Aggregating Factor (PAF) und Asthmaprophylaktika; Antiarrhytmika, Tranquilizer, Herzglykoside, Hormone, Medikamente gegen Bluthochdruck, Antidiabetika, antiparasitische Medikamente und Medikamente gegen Krebs, Sedativa und analgetische Medikamente, Antibiotika, Antirheumatika, Immunotherapeutika, Medikamente gegen Pilze und gegen zu niedrigen Blutdruck, Impfstoffe, antivirale Medikamente, Proteine, Peptide, Vitamine und andere, beispielsweise Zelloberflächenrezeptorenblocker, Antioxidationsmittel, Radikalfänger und organische N,N'-Diacetylcystinsalze umfassen.
  • Ebenfalls geeignet sind Kombinationen von Medikamenten, beispielsweise eine Kombination von Formoterol und Budesonid.
  • Die Medikamente können gegebenenfalls in Form von Salzen oder Estern oder Solvaten (Hydraten) verwendet werden.
  • Der erfindungsgemäßen Formulierung können gewünschtenfalls weitere Bestandteile zugesetzt werden. Bei diesen Bestandteilen kann es sich beispielsweise um andere pharmazeutische Wirkstoffe, Adjuvantien,Trägerstoffe, Geschmacksmittel, Puffer, Antioxidationsmittel, chemische Stabilisatoren und dergleichen handeln.
  • Tensid und Medikament liegen in der vorliegenden Erfindung vorzügsweise in einem Verhältnis von ungefähr 1 : 50 bis 1 : 0,2 vor. Die bevorzugte Medikamentenkonzentration in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung beträgt 0,1 mg/ml bis 25 mg/ml.
  • Unter "ein Medikament zur Inhalation" ist ein Medikament zu verstehen, das sich für die Inhalation eignet und größtenteils aus Teilchen in einem Größen- bereich besteht, der für eine maximale Ablagerung in den unteren Atemwegen geeignet ist (d. h. unter 10 Mikron). Vorzugsweise besteht also ein möglichst großer Teil des Medikaments aus Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 10 Mikron, z. B. 0,01–10 Mikron oder 0,1–6 Mikron, beispielsweise 0,1–5 Mikron. Vorzugsweise bestehen wenigstens 50% des Medikaments aus Teilchen innerhalb des gewünschten Größenbereichs. So bestehen beispielsweise wenigstens 60%, vorzugsweise wenigstens 70%, besonders bevorzugt wenigstens 80% und ganz besonders bevorzugt wenigstens 90% des Medikametns aus Teilchen innerhalb des gewünschten Größenbereichs.
  • Aus diesem Grund kann. es erforderlich sein, das Medikament bei einer Verwendung in der vorliegenden Erfindung vor der Aufnahme in die Formulierungen zu behandeln, um Teilchen im gewünschten Größenbereich zu produzieren. So kann man das Medikament beispielsweise mikronisieren, z. B. in einer geeigneten Mühle wie z. B. einer Strahlmühle. Alternativ dazu können Teilchen im gewünschten Teilchenbereiche beispielsweise durch Sprühtrocknen oder durch Verfahren zur kontrollierten Kristallisation, beispielsweise zur Kristallisation unter Verwendung überkritischer Flüssigkeiten, erhalten werden.
  • Bei einer Verwendung in der vorliegenden Erfindung sollte das Tensid ebenfalls vorzugsweise aus Partikeln innerhalb des gewünschten Größenbereichs bestehen.
  • Werden sowohl Tensid als auch Medikament mikronisiert, kann man die Stoffe trocken mischen, und dann zusammen mikronisieren oder getrennt mikronisieren und dann mischen. Anschließend können Treibgas und gegebenenfalls Ethanol zugesetzt werden.
  • Alternativ dazu kann man einen Teil des mikronisierten Tensids kalt mit einem Teil des Treibgases und gegebenenfalls Ethanol mischen und anschließend das mikronisierte Medikament zusetzen. Nach dem Einmischen des Medikaments können das restliche Tensid und das Treibgas und gegebenenfalls Ethanol zugesetzt und die Suspension in geeignete Behältnisse abgefüllt werden.
  • Die Aerosolformulierung der vorliegenden Erfindung eignet sich zur lokalen oder systemischen Behandlung von Krankheiten und kann beispielsweise über die oberen oder unteren Atemwege einschließlich der nasalen Route verabreicht werden. Somit stellt die vorliegende Erfindung auch die Aerosolformulierung zur Verwendung in der Therapie und die Verwendung der Aerosolformulierung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten über die Atemwege bereit.
  • Durch die folgenden Beispiele soll die Erfindung erläutert, jedoch nicht eingeschränkt werden:
  • Zur Bewertung der Qualität der gebildeten Suspensionen wurden Formulierungen verschiedener Medikamente in P134a und/oder P227 mit verschiedenen Tensiden angefertigt. In den folgenden Beispielen. wird die Qualität der Suspension als "annehmbar" bzw. "gut" bewertet. Eine annehmbare Suspension ist durch eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften charakterisiert: langsame Sedimentation bzw. langsames Abscheiden, leichte Redispersion, geringe Ausflockung ünd Abwesenheit von Kristallisat von bzw. Änderungen in der Morphologie, so daß die Dispersion ausreichend stabil ist, daß eine einheitliche Dosierung erzielt. wird. Eine gute Dispersion ist noch stabiler.
  • Beispiel 1
  • Mikronisiertes Formoterol-fumarat (1 Teil) und mikronisiertes Natriumtaurocholat (2 Teile) (insgesamt 5 mg) wurden in eine kunststoffbeschichtete Glasflasche gegeben. Die Flasche wurde mit einer Mischung von Trockeneis und Isopropanol auf ungefähr -40°C abgekühlt, und 10 ml gekühltes P134a (ungefähr -40°C) wurden zugesetzt. Die Flasche wurde mit einem Dosierventil verschlossen und etwa 10 Minuten lang in einem Ultraschallbad behandelt.
  • Es bildete sich eine gute Suspension.
  • Beispiel 2
  • Mikronisiertes Budesonid (10 Teile) und mikronisiertes Natriumtaurocholat (2 Teile) (insgesamt 5 mg) wurden in eine kunststoffbeschichtete Glasflasche gegeben. Die Flasche wurde mit einer Mischung von Trockeneis und Isopropanol auf ungefähr -40°C abgekühlt, und 10 ml gekühltes P134a (ungefähr -40°C) wurden zugesetzt. Die Flasche wurde mit einem Dosierventil verschlossen und etwa 10 Minuten lang in einem Ultraschallbad behandelt.
  • Es bildete sich eine gute Suspension.
  • Beispiel 3
  • Mikronisiertes Salbutamol-Sulfat (10 Teile) und mikronisiertes Natriumtaurocholat (2 Teile) (insgesamt 5 mg) wurden in eine kunststoffbeschichtete Glasflasche gegeben. Die Flasche wurde mit einer Mischung von Trockeneis und Isopropanol auf ungefähr -40°C abgekühlt, und 10 ml gekühltes P134a (ungefähr -40°C) wurden zugesetzt. Die Flasche wurde mit einem Dosierventil verschlossen und etwa 10 Minuten lang in einem Ultraschallbad behandelt.
  • Es bildete sich eine gute Suspension.
  • Beispiel 4
  • Mikronisiertes Ipratropium-bromid (1 Teil) und mikronisiertes Natriumtaurocholat (2 Teile) (insgesamt 5 mg) wurden in eine kunststoffbeschichtete Glasflasche gegeben. Die Flasche wurde mit einer Mischung von Trockeneis und Isopropanol auf ungefähr -40°C abgekühlt, und 10 ml gekühltes P134a (ungefähr -40°C) wurden zugesetzt. Die Flasche wurde mit einem Dosierventil verschlossen und etwa 10 Minuten lang in einem Ultraschallbad behandelt.
  • Es bildete sich eine gute Suspension.
  • Beispiele 5–8
  • Beispiele 1–4 wurden wiederholt, wobei anstelle von Treibgas P134a P227 verwendet wurde. In allen Fällen bildeten sich gute Suspensionen.
  • Beispiele 9–16
  • Beispiele 1–8 wurden wiederholt, wobei der gekühlten Flasche vor dem Verschließen mit dem Dosierventil zusätzlich ungefähr 650 μl Ethanol zugesetzt wurden. In allen Fällen erhielt man annehmbare Suspensionen.

Claims (34)

  1. Pharmazeutische Aerosolformulierung, enthaltend ein HFA-Treibgas, eine physiologisch wirksame Menge eines Medikaments zur Inhalation und ein Tensid, bei dem es sich um ein C8-C16-Fettsäuresalz, ein Gallensalz oder ein Alkylsaccharid handelt.
  2. Pharmazeutische Aerosolformulierung, enthaltend ein HFA-Treibgas, eine physiologisch wirksame Menge eines Medikaments zur Inhalation und ein Tensid; bei dem es sich um ein C8-C16-Fettsäuresalz handelt.
  3. Pharmazeutische Aerosolformulierung, enthaltend ein HFA-Treibgas, eine physiologisch wirksame Menge eines Medikaments zur Inhalation und ein Tensid, bei dem es sich um ein Trihydroxygallensalz handelt.
  4. Pharmazeutische Aerosolformulierung, enthaltend ein HFA-Treibgas, eine physiologisch wirksame Menge eines Medikaments zur Inhalation und ein Tensid, das aus Alkylglucosiden und Alkylmaltosiden ausgewählt ist.
  5. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Fettsäuresalz ausgewählt ist aus den Natrium-, Kalium- und Lysinsalzen von Caprylat (C8), Caprat (C10), Laurat (C12) und Myristat (C14).
  6. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Tensid um ein Trihydroxygallensalz handelt.
  7. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 3 oder 6, wobei das Gallensalz ausgewählt ist aus den Salzen von Chol-, Glycochol- und Taurocholsäure.
  8. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 7, wobei, das Gallensalz ausgewählt ist aus den Natrium- und Kaliumsalzen von Chol-, Glycocholund Taurocholsäure.
  9. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem Gallensalz um Natriumtaurocholat handelt.
  10. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 1, wobei das Tensid aus Alkylglycosiden und Alkylmaltosiden ausgewählt ist.
  11. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 4 oder 10, wobei das Tensid aus Decylglucosid und Dodecylmaltosid ausgewählt ist.
  12. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1–11, wobei das Treibgas 1,1,1,2-Tetrafluorethan (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (P227) oder 1,1-Difluorethan (P152a) enthält.
  13. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 12, wobei das Treibgas 1,1,1,2-Tetrafluorethan (P134a) und 1,1,1,2-,3,3,3-Heptafluorpropan (P227) enthält.
  14. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 12 oder 13, wobei das Treibgas eine dichteangepaßte Mischung von 1,1,1,2-Tetrafluorethan (P134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (P227) enthält.
  15. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Medikament um einen β2-Adrenorezeptoragonisten, einen anticholinergen Broncliodilatator oder ein Glucocorticosteroid handelt.
  16. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 15, wobei das Medikament ausgewählt ist aus Salbutamol, Terbutalin, Rimiterol, Fenoterol, Reproterol, Adrenalin, Pirbuterol, Isoprenalin, Orciprenalin, Bitolterol, Salmeterol, Formoterol, Clenbuterol, Procaterol, Broxaterol, Picumeterol, TA-2005, Mabuterol, Ipratropium-bromid, Beclomethason, Fluticason, Budesonid, Tipredan, Dexamethason, Betamethason, Fluocinolon, Triamcinolon-acetonid, Mometason und pharmakologisch unbedenklichen Estern und Salzen davon.
  17. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1–14, wobei das Medikament ausgewählt ist aus antiallergischen Medikamenten, Expektorantien, Mucolytica, Antihistaminen, Cyclooxygenasehemmern, Hemmern der Leukotriensynthese, Leukotrienantagonisten, Phospholipase-A2-(PLA2-)Inhibitoren, Antagonisten von Platelet Aggregating Factor (PAF) und Asthmaprophylaktika, Antiarrhythmika, Tranquilisern, Herzglycosiden, Hormonen, Medikamenten gegen Bluthochdruck, Antidiabetika, antiparasitischen Medikamenten und Medikamenten gegen Krebs, Sedativa und analgetischen Medikamenten, Antibiotika, Antirheumatika, Immunotherapeutika, Medikamenten gegen Pilze und gegen zu niedrigen Blutdruck, Impfstoffen, antiviralen Medikamenten, Proteinen, Peptiden, Vitaminen, Zelloberflächenrezeptorenblockern, Antioxidationsmitteln, Radikalfängern und organischen N,N'-Diacetylcystinsalzen.
  18. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend Ethanol in einer Menge von bis zu 20 Gew.-%.
  19. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend Ethanol in einer Menge von bis zu 5 Gew.-%.
  20. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend andere pharmazeutisch wirksame Mittel ausgewählt aus Adjuvantien, Trägerstoffen, Geschmacksmitteln, Puffern, Antioxidationsmitteln und chemischen Stabilisierungsmitteln.
  21. Pharmazeutische, Aerosolformulierung nach. einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Tensid in einem Tensid : Medikament-Verhältnis im Bereich von 1 : 50 bis 1 : 0,2 vorliegt.
  22. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament Teilchen mit einem Durchmesser von 0,01–10 Mikron enthält.
  23. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 22, wobei das Medikament Teilchen mit einem Durchmesser von 0,1-6 Mikron enthält.
  24. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 23, wobei das Medikament Teilchen mit einem Durchmesser von 0,1–5 Mikron enthält.
  25. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 22–24, wobei wenigstens 50% des Medikaments aus Teilchen im angegebenen Größenbereich besteht.
  26. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 22–24, wobei wenigstens 60% des-Medikaments aus Teilchen im angegebenen Größenbereich besteht.
  27. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 22–24, wobei wenigstens 70% des Medikaments aus Teilchen im angegebenen Größenbereich besteht.
  28. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 22–24, wobei wenigstens 80% des Medikaments aus Teilchen im angegebenen Größenbereich besteht.
  29. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 22–24, wobei wenigstens 90% des Medikaments aus Teilchen im angegebenen Größenbereich besteht.
  30. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 25 mg/ml der Formulierung vorliegt.
  31. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1–30, welches die folgenden Schritte umfaßt: Mischen von Medikament und Tensid in einem Gefäß bei niedriger Temperatur; Zugabe des Treibgases und gegebenenfalls des Ethanols; Vermischen; und Zugabe von weiterem Treibgas und gegebenenfalls Ethanol.
  32. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1–30 zur Verwendung in der Therapie.
  33. Verwendung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1–30 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Erkrankungen über die Atemwege.
  34. Pharmazeutische, Aerosolformulierung, enthaltend ein HFA-Treibgas, eine physiologisch wirksame Menge eines Medikaments zur Inhalation und ein Tensid, bei dem es sich um ein C8-C16-Fettsäuresalz, ein Gallensalz oder ein Alkylsaccharid handelt, wobei das Medikament aus Formoterol-fumarat, Budesonid und Ipratropiumbromid ausgewählt ist.
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