DE19908210A1 - Stabile, FCKW-freie Arzneimittelaerosole - Google Patents

Abstract

Es wird ein stabiles Arzneimittelaerosol für die pulmonale Anwendung offenbart, welches, bezogen auf das Arzneimittelaerosol, ein oder mehrere Arzneimittel in suspendierter Form in einer Gesamtmenge von 0,01 bis 5,0 Gew.-%, eine oder mehrere oberflächenaktive Substanzen, ausgewählt aus Sorbitan-Trifettsäureestern, in einer Gesamtmenge von 0,01 bis 5,0 Gew.-% und mindestens 90 Gew.-% Treibmittel enthält, wobei das Treibmittel mindestens 75 Gew.-% Propan enthält.

Description

Die Erfindung betrifft stabile, FCKW-freie Arzneimittelaerosole für die pulmonale Anwendung, die kein Treibhauspotential aufweisen.

Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW) werden aufgrund ihrer technischen Vorzüge zur Zeit immer noch als Treibmittel in Arzneimittelaerosolen für die pulmonale Anwendung, auch als pharmazeutische Dosieraerosole bezeichnet, verwendet. Diese Gase zeigen jedoch umweltschädigende Wirkungen, insbesondere bei der Zerstörung der Ozonschicht in der Stratosphäre. Hinzu kommt ihr nicht unerhebliches Treibhauspotential, was umfangreiche Forschungen nach unbedenklichen Ersatzstoffen ausgelöst hat.

So offenbaren US 5,182,097 und US 5,190,029 FCKW-freie Aerosolzubereitungen für die Verwendung in speziellen Inhalatoren, sogenannten MDIs ("metered dose inhalers"). Als Treibmittel dient 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFKW 134a), das entweder allein oder in Mischung mit verschiedenen anderen Kohlenwasserstoffen verwendet wird. Alternativ können auch Gemische zweier unsubstituierter Alkane als Treibmittel dienen. Der pharmazeutische Wirkstoff ist Salbutamol, als oberflächenaktives Additiv wird Ölsäure zugesetzt. Messungen der relevanten Eigenschaften dieser Aerosolzubereitung ergaben, daß die mit diesem System erzeugten Aerosol-Partikel einen aerodynamischen Durchmesser von 11,2 µm oder kleiner besitzen.

Außer HFKW 134a ist mittlerweile auch ein zweites HFKW- Treibmittel, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFKW 227), als alternatives Treibmittel für Dosieraerosole vorgeschlagen worden (z. B. in EP 0 656 206). Obwohl diese Verbindungen keine schädlichen Auswirkungen auf die Ozonschicht haben, besitzen sie ein erhebliches Treibhauspotential.

In WO 93/04671 wird ein Aerosol aus einem Arzneimittel, einem Glycerinphosphatid und einem Treibmittel oder Treibmittelgemisch aus n-Butan, Dimethylether und Propan beschrieben. Die Anwesenheit von Glycerinphosphatiden vergrößert die Löslichkeit eines Arzneistoffes im Treibmittel. Durch geeignete Einstellung der Verhältnisse verschiedener Komponenten bildet das System eine homogene Lösung, also keine Suspension. Ob ausreichend feine Partikel aus dieser homogenen Lösung erzeugt werden können, wird in dieser Anmeldung nicht angegeben.

In EP 0 504 112, DE 41 32 176 und US 5,202,110 werden neben anderen Treibmitteln Propan, i-Butan und n-Butan als Treibmittel vorgeschlagen.

Üblicherweise enthalten Dosieraerosole neben einem oder mehreren Treibmitteln und einem Arzneimittel oder Kombinationen von Arzneimitteln noch eine oder mehrere oberflächenaktive Substanzen zur verbesserten Suspendierung des Arzneimittels. Die am häufigsten benutzten oberflächenaktiven Substanzen sind Ölsäure, Lecithin und Sorbitan-Trioleat (Span® 85). Eine Suspensionsaerosolzubereitung setzt voraus, daß die verwendete oberflächenaktive Substanz in der Treibmittelmischung löslich ist. Die genannten Substanzen haben jedoch den Nachteil, daß sie in HFKW 134a und HFKW 227 nahezu unlöslich sind. Man hat daher intensiv nach alternativen oberflächenaktiven Substanzen gesucht; so wurden zahlreiche solcher Substanzen vorgeschlagen, die z. B. zu folgenden Gruppen gehören: Fettalkohole, Cholesterole, verschiedene Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen- Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-Fettsäureglyceride, Polyoxyethylen-Fettsäureester, verschiedene Polyoxyethylen- Fettalkoholether, Glycerolfettsäureester, perfluorierte Fettsäure und Phospholipide.

Es gibt viele Arzneimittel, die für die Verwendung in der Form von Dosieraerosolzubereitungen geeignet sind. Die Arzneimittelgruppe β2-Adrenergika stellt neben den inhalativen Kortikosteroiden das Mittel der Wahl zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen dar. Dazu gehören z. B. Fenoterol, Terbutalin, Salbutamol. Zu der Arzneimittelgruppe Anticholinergika gehört z. B. Ipratropiumbromid.

Ferner sind sogenannte Prophylaktika und weitere Arzneimittelgruppen zur Verwendung in Dosieraerosolen geeignet. Zu ersteren gehören z. B. Dinatriumcromoglicinsäure und Nedocromil-Natrium. Zu der Arzneimittelgruppe Kortikosteroide gehören z. B. Dexamethason, Triamcinolon, Budesonid, Beclomethason-dipropionat, Flunisolid. Zu der Arzneimittelgruppe Antibiotika gehören z. B. Gentamicin, Tobramycin und Pentamidin. Zu der Arzneimittelgruppe Antimykotika gehören z. B. Amphotericin, Nystatin und Natamycin. Zu der Arzneimittelgruppe Sekretolytika und Mukolytika gehören z. B. Ambroxol, Bromhexin und Tyloxapol. Diese Wirkstoffe können in Form eines Salzes und/oder Esters verwendet werden. Außerdem gibt es noch verschiedene Wirkstoffe wie z. B. Proteine, Hormone oder Peptide.

Ein besonders interessanter Wirkstoff ist das Formoterol aus der Gruppe der inhalativ applizierbaren β2-Sympathikomimetika. Formoterol wird bei der Langzeitbehandlung des mittelschweren bis schweren Asthma bronchiale eingesetzt und soll über 12 Stunden wirken. Es liegt normalerweise als Formoterolhemifumarat-hydrat oder Formoterolfumarat-dihydrat vor. Es gibt bereits Dosieraerosole für Formoterol auf dem Markt, wie z. B. Foradil®. Diese Zubereitung enthält jedoch FCKW und darf aufgrund des ozonschädlichen Potentials nur noch beschränkt eingesetzt werden. Außerdem ist die Lagerzeit sehr kurz. Dies könnte auf die Lösungseigenschaften der Zubereitung zurückzuführen sein, da Formoterol anders als übliche Suspensionszubereitungen von Dosieraerosolen in diesem Treibmittel gelöst ist.

Ein wichtiges Kriterium für Suspensionsdosieraerosole ist somit die Stabilität der Suspension. Ein übliches Stabilitätsmerkmal ist, daß in der Suspensionszubereitung keine signifikante Sedimentation, Flockung oder sonstige Phasentrennungen innerhalb von ca. 15 Sekunden nach Schütteln zu beobachten ist. Anderenfalls kann die Dosisstabilität von Hub zu Hub und während der gesamten Gebrauchszeit nicht gewährleistet werden.

Bislang waren konkrete Beispiele oder praktische Verwendungen von Propan als Treibmittel für Dosieraerosole für die Inhalationstherapie nicht bekannt. Möglicherweise ist die Dichte von Propan so niedrig, daß ein Arzneimittel in flüssigem Propan zu schnell sedimentiert.

Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß Propan als Treibmittel für ein pharmazeutisches Suspensionsaerosol für die pulmonale Anwendung geeignet ist, wenn bestimmte oberflächenaktive Substanzen, ausgewählt aus Sorbitan- Trifettsäureestern, verwendet werden.

Die Erfindung stellt daher ein stabiles Suspensionsarzneimittelaerosol für die pulmonale Anwendung zur Verfügung, das, bezogen auf das Arzneimittelaerosol, ein oder mehrere Arzneimittel in einer Gesamtmenge von 0,001 bis 5,0 Gew.-%, eine oder mehrere oberflächenaktive Substanzen ausgewählt aus Sorbitan-Trifettsäureestern in einer Gesamtmenge von 0,001 bis 5,0 Gew.-%, und mindestens 90 Gew.-% Treibmittel enthält. Das Treibmittel enthält mindestens 75 Gew.-% Propan, bevorzugt mindestens 80 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 90 Gew.-%.

Die Zubereitungen enthalten das Arzneimittel in suspendierter Form. Das Arzneimittel wurde zuvor durch Mikronisierung in feine Partikel überführt. Bevorzugt enthält das Arzneimittelaerosol eine Gesamtmenge von 0,001 bis 1,0 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01 bis 0,5 Gew.-% an Arzneimittel.

Die folgenden Beispiele belegen, daß die meisten oberflächenaktiven Substanzen für Arzneimittelaerosole mit Propan als Treibmittel nicht geeignet sind. Dagegen zeigen überraschenderweise Dosieraerosole mit Sorbitan- Trifettsäureestern, insbesondere Sorbitan-Trioleat (Span® 85) und Sorbitan-Tristearat (Span® 65), oder deren Gemische, ausgezeichnete Eigenschaften.

Als Arzneimittel sind für die erfindungsgemäßen Dosieraerosole insbesondere Verbindungen aus der Gruppe der β2-Adrenergika, vorzugweise Formoterol, Salbutamol, Fenoterol und Terbutalin, und aus der Gruppe der Anticholinergika, vorzugsweise Ipratropiumbromid, geeignet.

Für manche Anwendungen ist es wünschenswert, eine Arzneimittelkombination in einer Aerosolzubereitung zu verwenden. Die vorliegende Erfindung ist auch für diesen Zweck geeignet, insbesondere für die Kombination Formoterol mit Ipratropiumbromid, Salbutamol oder Fenoterolbromid.

Gegenüber HFKW Treibmitteln (Tetrafluorethan und Heptafluorpropan) hat Propan den Vorteil, daß eine gute Lösefähigkeit für die oberflächenaktiven Substanzen besteht. Diese oberflächenaktiven Substanzen sind für die Stabilität der Suspension und für das Schmieren des Dosierventils notwendig. Für Propanzubereitungen ist deshalb ein Schleppmittel oder Lösungsvermittler nicht unbedingt erforderlich.

Arzneimittelaerosole in Form einer Suspensionszubereitung sind im allgemeinen chemisch stabiler als in Form einer Lösungszubereitung. Die erfindungsgemäßen Propanzubereitungen sind Suspensionszubereitungen. Das erfindungsgemäße Arzneimittelaerosol ist daher stabil und kann über längere Zeit gelagert werden als die bisher bekannten Lösungszubereitungen. Insbesondere Propanaerosolzubereitungen für Formoterol zeigen eine erhöhte Stabilität.

Propan hat gegenüber vielen herkömmlichen Treibmitteln noch den Vorteil, daß weder eine ozonschädigende Wirkung noch ein Treibhauspotential von ihm ausgeht. Statt Propan allein kann auch eine Treibmittelmischung aus Propan und einem kleinen Anteil von anderen Treibmitteln verwendet werden. Zu diesen anderen Treibmitteln gehören insbesondere n-Butan und i- Butan, da sie ebenfalls kein Treibhauspotential besitzen. Um die guten aerodynamischen Eigenschaften der Zubereitung zu erhalten, darf der Butananteil des Treibmittels allerdings 25 Gew.-% nicht überschreiten.

Die erfindungsgemäßen Propanzubereitungen können neben Arzneimitteln, oberflächenaktiven Mitteln und Treibmitteln auch weitere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel, Excipienten, Schleppmittel, Lösungsvermittler und Geschmackstoffe enthalten, soweit die gewünschten Eigenschaften des Aerosols nicht beeinträchtigt werden. Typische Vertreter hierfür sind Ethanol, Ethyloleat oder Triacetin.

Beispiele

Die Aerosolzubereitungen wurden mit einer kleinen Abfüll- und Verschließmaschine (Pamasol-Laboranlage) hergestellt. Dabei wurden handelsübliche Dosierventile und Glasbehälter für Dosieraerosole verwendet. Die aerosolphysikalische Beurteilung erfolgte nach der Vorschrift "Pharmacopeial Forum, 1996. Vol. 22, No. 6" mit einem 5-stufigen "Astra Multi-stage Liquid Impinger". Für diese Messungen wurde einheitlich ein auf dem Markt erhältliches Mundstück eingesetzt. Die Arzneimittelmenge in jeder Stufe des Impingers wurde mit einem HPLC-Gerät bestimmt. Der inhalierbare Anteil ergibt sich aus der in den 3., 4. und der Filterstufe deponierten Arzneimittelmenge geteilt durch die gesamte Arzneimittelmenge im "Astra Multi-stage Liquid Impinger".

Die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele werden diese Erfindung weiter erläutern.

Beispiel 1

Ein Dosieraerosol besteht aus 0,06 Gew.-% Formoterol­ hemifumarat-hydrat, 0,05 Gew.-% Sorbitan Trioleat und 99,89 Gew.-% Propan. Die Suspension ist stabil. Der inhalierbare Arzneimittelanteil beträgt 75%.

Beispiel 2

Ein Dosieraerosol besteht aus 0,25 Gew.-% Salbutamol, 0,10 Gew.-% Sorbitan-Trioleat und 99,65 Gew.-% Propan. Die Suspension ist stabil. Der inhalierbare Arzneimittelanteil beträgt 69%.

Vergleichsbeispiel 1

Ein Dosieraerosol besteht aus 0,06 Gew.-% Salbutamol und 99,94 Gew.-% 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFKW 134a). Obwohl die Suspension nicht sehr stabil war, wurde die Partikelgrößenverteilung von dem versprühten Aerosol gemessen. Der inhalierbare Arzneimittelanteil beträgt 37,5%.

Vergleichsbeispiel 2

Ein Dosieraerosol besteht aus 0,06 Gew.-% Formoterol, 0,05 Gew.-% Sorbitan Trioleat und 99,89 Gew.-% n-Butan. Die Suspension ist stabil. Der inhalierbare Arzneimittelanteil beträgt 39,0%.

Vergleichsbeispiel 3

Ein Dosieraerosol besteht aus 0,03 Gew.-% Formoterol und 99,97 Gew.-% HFKW 134a. Die Suspension ist nicht sehr stabil. Der inhalierbare Arzneimittelanteil beträgt 42%.

Vergleichsbeispiel 4

Ein Dosieraerosol besteht aus 0,33 Gew.-% mikronisierter Dinatriumcromoglicinsäure (DNCG), 0,10 Gew.-% Sorbitan Trioleat und 99,57 Gew.-% Propan. Die Suspension ist nicht stabil. Ein großer Teil DNCG wird nicht suspendiert.

Vergleichsbeispiel 5

Ein Dosieraerosol besteht aus 0,19 Gew.-% mikronisiertem Budesonid, 0,09 Gew.-% Sorbitan Trioleat und 99,72 Gew.-% Propan. Die Suspension ist nicht stabil. Ein Teil Budesonid wird nicht suspendiert und ein anderer Teil Budesonid sedimentiert schnell.

Vergleichsbeispiel 6

Dosieraerosole bestehen jeweils aus 0,07 Gew.-% mikronisiertem Salbutamol, 99,8 Gew.-% Propan und 0,10 Gew.-% einer von folgenden oberflächenaktiven Substanzen: Ölsäure, Perfluordecansäure, Polyvinylpyrrolidon K30, Polyethylenglykol-Dodecylether (Brij 30), Sorbitan-Monolaurat (Span 20), Polyoxyethylen-Sorbitan-Monolaurat (Tween 20), Polyoxyethylen-Sorbitan-Monooleat (Tween 80), Diethanolamin, Oleylalkohol, Ethyloleat, Glycerin, Phosphatidylcholin (Lecithin). Die Suspensionen sind nicht stabil. Die Salbutamolpartikel sedimentieren schnell. Innerhalb 5 Sekunden wurde eine Phasentrennung deutlich gesehen.

Claims (9)

1. Stabiles Arzneimittelaerosol für die pulmonale Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß es, bezogen auf das Arzneimittelaerosol, ein oder mehrere Arzneimittel in suspendierter Form in einer Gesamtmenge von 0,001 bis 5,0 Gew.-%, eine oder mehrere oberflächenaktive Substanzen ausgewählt aus Sorbitan-Trifettsäureestern in einer Gesamtmenge von 0,001 bis 5,0 Gew.-%, und mindestens 90 Gew.-% Treibmittel enthält, wobei das Treibmittel mindestens 75 Gew.-% Propan enthält.

2. Arzneimittelaerosol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibmittel mindestens 80 Gew.-%, bevorzugt mindestens 90 Gew.-% Propan enthält.

3. Arzneimittelaerosol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arneimittel ausgewählt ist aus den Gruppen β2-Andrenergika und Anticholinergika.

4. Arzneimittelaerosol nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ausgewählt ist aus Formoterol, Salbutamol, Ipratropiumbromid, Terbutalin und Fenoterolbromid, oder pharmazeutisch verträglichen Derivaten davon.

5. Arzneimittelaerosol nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittelaerosol eine Kombination von Formoterol mit Ipratropiumbromid enthält.

6. Arzneimittelaerosol nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtmenge an Arzneimittel 0,001 bis 1,0 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,5 Gew.-% beträgt.

7. Arzneimittelaerosol nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Sorbitan-Trifettsäureester ausgewählt sind aus Sorbitan-Trioleat und Sorbitan-Tristearat.

8. Arzneimittelaerosol nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als weiteres Treibmittel n- und/oder i-Butan in einer Gesamtmenge, bezogen auf das Treibmittel, bis 25 Gew.-% verwendet wird.

9. Arzneimittelaerosol nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittelaerosol zusätzlich ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel, Excipienten, Schleppmittel, Lösungsvermittler und Geschmackstoffe enthält.