DE60225421T9

DE60225421T9 - Inhalator mit mitteln zur verbesserung der chemischen stabilität einer darin enthaltenen medizinischen aerosollösung

Info

Publication number: DE60225421T9
Application number: DE60225421T
Authority: DE
Inventors: David Lewis; David Ganderton; Brian Meakin; Gaetano Brambilla; Alessandra Ferraris
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 2001-03-12
Filing date: 2002-03-12
Publication date: 2010-04-15
Also published as: BR0208363A; JP2004526495A; WO2002072448A1; DE60225421T2; EP1368253B1; ATE388099T1; CA2437746A1; EP1368253A1; EP1241113A1; DE60225421D1; NZ528443A; AU2002308254B2; AU2002308254C1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft medizinische Aerosolprodukte und insbesondere Aerosolprodukte, wie Dosierinhalatoren („metered dose inhalers”) (MDIs) zur Abgabe von Aerosollösungsformulierungen, die ein aktives Ingredienz enthalten, das einem Abbau durch Peroxide oder Verbindungen, die aus Elastomeren- oder Kunststoffkomponenten und dem Ver- bzw. Einschlusssystem als ein Ergebnis des direkten Kontakts mit der Formulierung des MDIs herauslösbar sind bzw. ausbluten können, unterliegt. Diese Verbindungen sind im folgenden als herauslösbare Stoffe („leachables”) definiert. Gemäß der Erfindung ist das aktive Ingredienz ein Corticosteroid und stärker bevorzugt ein 20-Ketosteroid. Es wurde festgestellt, dass diese Arten von aktiven Ingredienzien hochempfindlich gegenüber chemischem Abbau sind, wenn sie als Lösungsaerosolprodukte formuliert sind. Die vorliegende Erfindung stellt einen Weg zur Verbesserung der chemischen Stabilität derartiger Steroide in Aerosollösungsformulierungen bereit.
Treibgasdosieraerosole bzw. Treibgasdosierinhalatoren („pressurized metered dose inhalers”) sind gut bekannte Vorrichtungen zur Verabreichung pharmazeutischer Produkte an die Atemwege mittels Inhalation. Aktive Materialien, die gewöhnlich mittels Inhalation abgegeben werden, schließen Bronchodilatatoren, wie β2-Agonisten und Anticholinergika, Corticosteroide, Antileukotriene, Antiallergika und andere Materialien, die effizient bzw. wirksam durch Inhalation verabreicht werden können, ein, wodurch der therapeutische Index erhöht wird und die Nebenwirkungen des aktiven Materials verringert werden.
Ein MDI verwendet ein Treibmittel, um Tröpfchen, die das pharmazeutische Produkt enthalten, als ein Aerosol in die Atemwege auszustoßen.
Für viele Jahre waren die bevorzugten Treibmittel, die in Aerosolen zur pharmazeutischen Verwendung verwendet wurden, eine Gruppe von Chlorfluorkohlenstoffen, welche gemeinhin Freone oder CFKs bzw. CFCs genannt werden, wie CCl₃F (Freon 11 oder CFC-11), CCl₂F₂ (Freon 12 oder CFC-12) und CClF₂-CCLF₂ (Freon 114 oder CFC-114).
In jüngster Zeit wurden Chlorfluorkohlenstoffe (CFK)-Treibmittel, wie Freon 11 und Freon 12, mit der Zerstörung der Ozonschicht in Verbindung gebracht und ihre Produktion wird auslaufen gelassen bzw. eingestellt.
Hydrofluoralkane [(HFAs), auch bekannt als Hydrofluorkohlenstoffe („hydro-fluoro-carbons”) (HFCs)] enthalten kein Chlor und werden als weniger schädlich für Ozon angesehen und diese werden als Ersatz für CFKs vorgeschlagen.
HFAs und insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227) wurden als die besten Kandidaten für nicht-CFK-Treibmittel anerkannt und eine Anzahl medizinischer Aerosolformulierungen unter Verwendung derartiger HFA-Treibmittelsysteme wurde offenbart.
Viele dieser Anmeldungen bzw. Anwendungen, in welchen HFAs als Treibmittel verwendet werden, schlagen die Zugabe von einem oder mehreren Adjuvants/Adjuvantien vor, einschließlich Verbindungen, die als Cosolventien wirken, oberflächenaktiver Mittel, einschließlich fluorierter und nicht-fluorierter oberflächenaktiver Mittel, Dispergiermittel, einschließlich Alkylpolyethoxylaten, und Stabilisatoren.
Das Cosolvens ist gewöhnlich ein Alkohol, vorzugsweise Ethanol. Unter den Additiven kann eine Komponente mit niedriger Flüchtigkeit vorhanden sein, die bei 25°C einen Dampfdruck kleiner als 0,1 kPa, vorzugsweise kleiner als 0,05 kPa, aufweist. Vorteilhafterweise könnte sie aus der Gruppe von Glykolen, insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol und Glyzerin, oder Estern, z. B. Ascorbylpalmitat, Isopropylmyristat und Tocopherolester, ausgewählt sein.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können von 0,1 bis 10% G/G der genannten Komponente mit niedriger Flüchtigkeit, vorzugsweise zwischen 0,3 und 5% G/G, stärker bevorzugt zwischen 0,5 und 2,0% G/G, enthalten.
Die Zusammensetzungen zur Aerosolverabreichung über MDIs können Lösungen oder Suspensionen sein. Die Aerosolformulierung vom Lösungstyp enthält das Medikament gelöst oder solubilisiert in dem Treibmittel oder einem Gemisch aus Treibmittel und Cosolvens. Die Aerosolformulierung vom Suspensionstyp enthält das Medikament in der Form von Partikeln, welche in dem Treibmittel dispergiert sind. Die Aerosolformulierungen vom Suspensionstyp enthalten gewöhnlich ein oberflächenaktives Mittel und sie können auch ein Cosolvens einschließen. Lösungszusammensetzungen bieten mehrere Vorteile: sie sind praktisch bzw. zweckmäßig herzustellen, wobei das aktive Ingredienz im Wesentlichen vollständig im Treibmittelvehikel gelöst ist und sie umgehen die Probleme hinsichtlich der physikalischen Stabilität, die mit Suspensionszusammensetzungen assoziiert sind, wie Zunahme der Partikelgröße, Kristallpolymorphismus, Flocculation, Partikelaggregation, wobei alle davon die Dosiseinheitlichkeit bzw. -gleichförmigkeit beeinträchtigen.
Andererseits ist die weitverbreitete Verwendung von Lösungsformulierungen durch ihre chemische Instabilität eingeschränkt, welche die Bildung von Abbauprodukten verursacht.
Die internationale Anmeldung WO 00/30608 des Anmelders betrifft Treibgasdosieraerosole bzw. Treibgasdosierinhalatoren, wobei ein Teil der inneren Oberflächen oder die ganzen inneren Oberflächen aus Edelstahl, anodisiertem Aluminium besteht/bestehen oder mit einer organischen Beschichtung verkleidet ist/sind, um die chemische Stabilität der aktiven Ingredienzien in Lösung in einem Hydrofluorkohlenstofftreibmit tel, einem Cosolvens und gegebenenfalls einer Komponente mit niedriger Flüchtigkeit zu verbessern.
WO 96/32099 offenbart Dosierinhalatoren für die Verabreichung verschiedener aktiver Ingredienzien in Suspension in dem Treibmittel, wobei die inneren Oberflächen des Inhalators teilweise oder vollständig mit einem oder mehreren Fluorkohlenstoffpolymer/en, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren nicht-Fluorkohlenstoff-Polymer/en beschichtet bzw. überzogen sind, um das Problem der Adhäsion oder Ablagerung der Partikel des aktiven Inhaltsstoffs auf den Dosenwänden zu verringern oder im Wesentlichen zu eliminieren und somit eine gleichbleibende Abgabe des Aerosols aus dem MDI sicherzustellen.
Es ist aus Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 44, 195, ebenfalls bekannt, dass Suspensionen von Wirkstoffen in HFA-Treibmittel häufig der Absorption der Wirkstoffpartikel an den Ventilen und den inneren Wänden des Inhalators unterliegen.
WO 95/17195 beschreibt Aerosolzusammensetzungen, die Flunisolid, Ethanol und HFA-Treibmittel umfassen. In dem Dokument wird dargelegt, dass konventionelle Aerosolbehälter bzw. Sprühdosen verwendet werden können, um die Zusammensetzung aufzunehmen, und dass bestimmte Behälter ihre chemische und physikalische Stabilität verbessern. Es wird vorgeschlagen, dass die Zusammensetzung vorzugsweise in Vials enthalten sein kann, die mit Harzen, wie Epoxyharze (z. B. Epoxyphenolharze und Epoxyharnstoffformaldehydharze) beschichtet sind. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise über eine Ventilanordnung abgegeben, wobei das Diaphragma mittels Extrudieren, Spritzgießen oder Formpressen aus einem thermoplastischen Material, wie dem Polyolefin FLEXOMER^TM GERS 1085 NT (Union Carbide), hergestellt ist. Ein anderes/r geeignetes/r Ventilgummi bzw. Ventilkautschuk ist ein Nitrilkautschuk („DB-218”), der von American Gasket and Rubber, Schiller Park, Illinois, erhältlich ist.
WO 00/35458 bringt das Problem des Herstellens einer stabilen Lösungsformulierung von Budesonid, die zur Verwendung als Aerosol geeignet ist, die chemisch und physikalisch während der Lagerung bei Umgebungsbedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit stabil bleibt, hervor.
Die obigen Ziele werden mit einer Formulierung erreicht, die ungewöhnlich hohe Konzentrationen an Cosolvens enthält. Das am stärksten bevorzugte Cosolvens ist Ethanol und es ist vorzugsweise in einer Menge von mindestens 10 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 15 Gew.-%, noch stärker bevorzugt mindestens 20 Gew.-% und am stärksten bevorzugt mindestens 25 Gew.-%, vorhanden.
Andererseits ist gut bekannt, dass hohe Mengen an Ethanol der Formulierungsperformance abträglich sind, da sie eine Abnahme der Dosis an feinen Partikeln, d. h. der Menge an Partikeln des aktiven Ingredienz, die die peripheren Atemwege erreicht, verursachen.
WO 00/78286 lehrt, dass bestimmte Steroide, insbesondere 20-Ketosteroide, hochempfindlich gegenüber chemischem Abbau sind, wenn sie als Lösungsaerosolprodukte formuliert sind und in Kontakt mit Sprühdosen, die aus Metall, gewöhnlich Aluminium, hergestellt sind, gelagert werden.
Der chemische Abbau wird insbesondere durch das Metalloxid, z. B. die Al₂O₃-Schicht, die die innere Oberfläche des Behälters bzw. der Dose bildet, beeinflusst.
In WO 00/78286 wird die chemische Instabilität der Aerosolformulierungen, die Steroide enthalten, hervorgehoben. Umfangreiche Forschungen richteten sich auf den Steroidabbau. Der chemische Abbau ist insbesondere problematisch, wenn das Steroid in der Formulierung gelöst ist, und folglich ist die überwiegende Mehrheit der auf dem Markt befindlichen MDI-Steroidprodukte als partikuläre Suspensionen des Steroids formuliert, welche weniger empfindlich gegenüber chemischem Abbau sind als Lösungen. Die Erfinder gehen gemäß WO 00/78286 davon aus, dass alle gegenwärtig auf dem Markt befindlichen CFK-enthaltenden MDI-Produkte zur Abgabe von Steroiden nur als partikuläre Suspensionsformulierungen in CFK-Treibmitteln verfügbar sind. Es ist jedoch wahrscheinlicher, dass Suspensionsformulierungen eines Medikaments auf Probleme hinsichtlich physikalischer Instabilität (z. B. Agglomeration, Kristallwachstum und Ablagerung auf der Behälterwand, wobei all dies in einer nichtgleichbleibenden bzw. unbeständigen Dosierungsabgabe resultiert) treffen.
Darüber hinaus gab es gemäß WO 00/78286 bis jetzt keinen Weg, um zu bestimmen, welche Steroide wahrscheinlich als Lösungsaerosole am Stabilsten sind und welche am Empfindlichsten gegenüber Abbau in Lösungsaerosolprodukten sein werden oder wie ein derartiger Abbau zu verringern ist.
Die vorgeschlagene Lösung in WO 00/78286 ist die Verwendung einer Sprühdose mit einer nichtmetallischen inneren Oberfläche. Es wurde auch vorgeschlagen, in ähnlicher Weise die metallischen Ventilkomponenten im Kontakt mit der Formulierung mit einem inerten Material zu beschichten. Das inerte Material ist ausgewählt aus Epoxyphenollack, Perfluorethylenpropylen und einer sehr dünnen Schicht aus Quarzglas.
Der Aluminiumoxid-katalysierte Abbau von Corticosteroiden, wie Budesonid oder Triamcinolonacetonid, in Ethanollösung wurde der American Association of Pharmaceutial Scientists – AAPS-Konferenz, abgehalten in Indianapolis, IN (USA), vom 20. Oktober bis zum 2. November 2000 – ebenfalls vorgestellt.
Es wurde nun festgestellt, dass der chemische Abbau von Steroiden in Lösung in einem HFA-Treibmittel/Ethanolsystem nicht nur von den Metalloxiden der Schicht der inneren Oberfläche des Behälters abhängen kann sondern auch von den Peroxiden, die aus den Gummis, die als Ventildichtung verwendet werden, freigesetzt werden, oder von anderen Verbindungen, die aus dem Verschlusssystem in die Formulierung ausbluten können.
Treibgasdosieraerosole bzw. Treibgasdosierinhalatoren sind bekannte Vorrichtungen, die gewöhnlich aus einem Hauptkörper oder Behälter bzw. Dose (Dose) der/die als Reservoir für die Aerosolformulierung dient, einer Kappe, die den Hauptkörper verschließt bzw. versiegelt, und einem Dosierventil, das in die Kappe eingepasst ist, bestehen.
MDIs werden gewöhnlich aus einem konventionellen Material, wie Aluminium, Zinnblech, Glas, Kunststoff und dergleichen, hergestellt.
Das Füllen eines Dosierinhalators mit einer Zusammensetzung umfasst die folgenden Stufen:

1. Abwiegen der benötigten Komponenten (ein oder mehrere aktive/s Material/ien, ein oder mehrere Cosolvens/Cosolventien, optionale Exzipientien) in einen Behälter bzw. eine Dose;
2. Crimpen eines Ventils auf die Dose;
3. Zugeben einer bekannten Menge an Treibmittel durch das Ventil in die Dose.

Es wurde nun festgestellt, dass das Crimpen des Ventils auf die Dose Brüche in den Gummis, die als Ventildichtungen verwendet werden, und als Folge davon die Freisetzung von Peroxiden und anderen herauslösbaren Stoffen mit der Zeit verursachen kann. Die Standarddosen haben tatsächlich eine Schnittkantenöffnung („cut-edge opening”); siehe 1A und 1B. Die 1A und 1B zeigen eine Querschnittsansicht eines Dosierinhalators der eine medizinische 20-Ketosteroidformulierung gemäß dem Stand der Technik ( WO 00/78286 ) enthält.
Die Schnittkante kann während des Crimp-Verfahrens zu einer Beschädigung und Kompression der Oberfläche des Kautschuks führen, wodurch die Migration von Komponenten aus dem Kautschuk in die Lösung erleichtert bzw. ermöglicht wird.
Die vorliegende Erfindung stellt ein medizinisches Aerosollösungsformulierungsprodukt mit verbesserter chemischer Stabilität bereit. Ein derartiges Produkt besteht aus einem Hauptkörper oder Behälter bzw. einer Dose (Dose), der/die als ein Reservoir für die Aerosolformulierung dient, einer Kappe, die den Hauptkörper verschließt, und einem Dosierventil, das in die Kappe eingepasst ist, wobei es dadurch gekennzeichnet ist, dass die Dose einen gerollten Hals (40) oder einen ganz übergeschlagenen Rand (46) hat. Darüber hinaus werden die Ventile mit Ethanol gewaschen, bevor der Dosierinhalator errichtet wird. In dem medizinischen Aerosollösungsformulierungsprodukt der vorliegenden Erfindung werden Brüche in den Gummis, die als Ventildichtungen verwendet werden, durch Vermeiden einer Schnittkantenöffnung am Rand der Dosen ausgeschlossen. Die Vermeidung einer Schnittkantenöffnung kann durch Überschlagen des Randes erzielt werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Dose mit einem Rand mit einem gerollten Hals oder einem ganz übergeschlagenen Rand zur Herstellung von Aerosollösungsformulierungsprodukten verwendet, die ein Corticosteroid enthalten, das einem Abbau durch Peroxide oder andere herauslösbare Stoffe unterliegt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Corticosteroid ein 20-Ketosteroid.
Vorzugsweise ist das Treibgasdosieraerosol bzw. der Treibgasdosierinhalator (MDI), das/der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, eines/einer, wie in der früheren Patentanmeldung PCT/EP 99/09002 , veröffentlicht als WO 00/30608 , des Anmelders beschrieben. Demgemäß besteht/bestehen in der vorliegenden Erfindung ein Teil der inneren Oberflächen des MDIs oder die ganzen inneren Oberflächen des MDIs aus Edelstahl, anodisiertem Aluminium oder er/sie ist/sind mit einer inerten organischen Beschichtung verkleidet. Eine beliebige Art von Edelstahl kann verwendet werden. Das bevorzugte Material der Aerosoldosen ist anodisiertes Aluminium. Beispiele für bevorzugte inerte organische Beschichtungen sind Perfluoralkoxyalkan, Perfluoralkoxyalkylen, Perfluoralkylene, wie Polytetrafluorethylen, Epoxyphe nolharze, fluoriertes Ethylen-Propylen, Polyethersulfon und ein Copolymer, nämlich fluoriertes Ethylen-Propylen/Polyethersulfon.
Andere geeignete Beschichtungen könnten Polyamid, Polyimid, Polyamidimid, Polyphenylensulfid oder deren Kombinationen sein.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Zeichnungen beschrieben werden. Die 1A und 1B zeigen einen Dosierinhalator, gemäß dem Stand der Technik ( WO 00/78286 ), der eine medizinische 20-Ketosteroid-Formulierung enthält. 1B ist mit Ausnahme einer modifizierten Ventilkonfiguration das gleiche wie 1A.
1A zeigt eine medizinische Aerosolvorrichtung 10, umfassend eine/n unter Druck setzbare/n metallischen Aerosolbehälter bzw. Metallsprühdose 16, ausgestattet mit einem Dosierventil 18. Der Metallbehälter 16 ist vorzugsweise aus Aluminium (d. h. Aluminium oder Aluminiumlegierung) hergestellt und weist in dieser speziellen Ausführungsform eine inerte innere Überzugschicht 14 auf. Das Dosierventil 18 schließt eine Metalldosierkammer 20 mit einer Überzugschicht 22 ein.
1B zeigt eine alternative Ausführungsform, die bis auf die Verwendung einer fixierten Flaschenentleerungsvorrichtung („bottle emptier”) 26 mit einer Überzugsschicht 28 im Wesentlichen die gleiche ist wie 1A. Es wird auch eine Lösungsabdichtung („solution gasket”) 30 verwendet, um weiterhin den Kontakt der Formulierung mit Metallkomponenten zu verhindern.
WO 00/78286 würdigt nicht die Vermeidung jeglichen Bruchs der Gummis, die als Ventildichtungen verwendet werden, um jegliche Freisetzung der herauslösbaren Stoffe mit der Zeit zu vermeiden. Wie den 1A und 1B entnommen werden kann, weisen die gemäß WO 00/78286 verwendeten Behälter bzw. Dosen eine Schnittkantenöffnung 32 in Kontakt mit den Gummis, die als Ventildichtungen verwendet werden, auf, welche Brüche in den Gummis verursachen kann.
Anstelle der Schnittkante 32 haben die Dosen gemäß der vorliegenden Erfindung einen gerollten Hals (40) oder einen ganz übergeschlagenen Rand (46), um jegliche Brüche in den Gummis, die als Ventildichtungen verwendet werden, zu vermeiden.
2 ist eine Querschnittsansicht einer Dose mit einem gerollten Hals 40, die in einem Dosierinhalator gemäß der vorliegenden Erfindung, enthaltend eine medizinische Aerosollösungsformulierung mit verbesserter chemischer Stabilität, verwendet wird.
3 ist eine Querschnittsansicht des Halses einer Dose mit einem ganz übergeschlagenen Rand 46.
Die Dosen gemäß den 2 und 3 können in Dosierinhalatoren verwendet werden, wie in der früheren Patentanmeldung WO 00/30608 des Anmelders beschrieben, wobei ein Teil der inneren Oberflächen oder die ganzen inneren Oberflächen aus Edelstahl, anodisiertem Aluminium besteht/bestehen oder mit einer inerten organischen Beschichtung verkleidet ist/sind.
Darüber hinaus werden in der vorliegenden Erfindung die Ventildichtungen vor dem Crimpen des Ventils auf die Dose mit Ethanol gewaschen, um jegliche Verunreinigungen, wie Metalloxide, Peroxide und andere herauslösbare Stoffe aus den Gummis, die als Ventildichtungen verwendet werden, und anderen Komponenten zu entfernen.
Corticosteroide sind die aktiven Ingredienzien, da gezeigt wurde, dass sie einem Abbau durch Peroxide unterliegen.
Im Stand der Technik werden in EP 0 673 240 Medikamente offenbart, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, Albuterol, Tiotropiumbromid und Fenoterol, die einen signifikanten Abbau in dem HFA-Treibmittel/Cosolvens-System aufweisen. Der Abbau ist pH-abhängig und (das Problem) kann gemäß den Erfindern durch Zugeben einer anorganischen oder einer organischen Säure gelöst werden.
WO 01/89480 offenbart HFA-Aerosollösungszusammensetzungen, die einen β2-Agonisten der Phenylalkylaminoklasse als Medikament bzw. Wirkstoff enthalten, wobei die Phenylalkylaminoverbindung besonders empfindlich gegenüber pH-Veränderungen ist und nur mit einem strikt kontrollierten pH-Bereich stabilisiert werden kann.
Die folgenden Beispiele wurden mit einer Lösungsformulierung von Budesonid in Ethanol, Glycerin und HFA 134a durchgeführt.
Die Erfindung betrifft natürlicherweise jegliche Formulierung eines Corticosteroids und insbesondere eines 20-Ketosteroids in Lösung in einem HFA-Treibmittel, welche den Problemen der chemischen Stabilität begegnet.
Beispiele dieser Art von Steroiden sind Budesonid und seine Epimere, Mometasonfuroat, Triamcinolonacetonid, Butixocort, Ciclesonid.
Bei Budesonidlösungsformulierungen in HFA 134a (Norfluran) und Ethanol, angesetzt bezüglich Stabilität bzw. einem Stabilitätstest unterzogen („put on stability”) bei verschiedenen Temperaturen sowohl aufrecht als auch invertiert, wurde beobachtet, dass ungeachtet der Verwendung von Dosen aus anodisiertem Aluminium oder solchen mit Epoxyphenollackierung die Formulierungen bei hohen Temperaturen für die ersten Monate chemisch stabil sind, wonach eine Beschleunigung des Oxidationsprozesses stattfindet.
Der chemische Abbau wird verlangsamt, wenn Ventile, die mit Ethanol extrahiert (gewaschen) wurden, eingesetzt werden. Tatsächlich entfernt das Waschen die Verunreinigungen und unter diesen auch Peroxide und mögliche Metalloxide, die den metallischen Teil des Ventils umgeben.
BEISPIEL 1
Dosen von Budesonid in Lösung wurden gemäß der folgenden Formulierung hergestellt:

Budesonid 400 mg (200 mcg/Stoß)

Glycerin 1,3% (G/G)

Ethanol 15,0% (G/G)

Norfluran q. b. auf 100 ml
Anodisierte und lackierte Dosen und Ventile, die nicht mit Ethanol extrahiert worden waren, wurden verwendet. Die Dosen wurden einem Stabilitätstest bei 50°C (invertiert) unterzogen („put on stability”).
Ein hoher Abbaugrad wurde beobachtet. Tabelle 1 Stabilität von Budesonidlösungsformulierungen (invertiert) Wiederfindung (%) von Budesonid nach Lagerung bei verschiedenen Zeiten und Temperaturen (Mittelwerte beziehen sich auf zwei Tests)

Dosen-Typ (Schnittkanten-Dose) t = 0 t = 2 Monate T = 50° t = 5 Monate T = 50°

Anodisiertes Aluminium 99,42% - 33,38%

Lackiert 99,66% - 33,86%

t = Zeit
T = Temperatur

Der Abbau ist ein oxidativer und er wurde mit dem Vorhandensein von Peroxiden in den Gummis erklärt.
BEISPIEL 2
Es wurden Dosen mit der gleichen Formulierung hergestellt und in diesem Fall wurden Ventile, die mit Ethanol extrahiert worden waren, verwendet. Während der Ethanolextraktion wurden die Peroxide von der Oberfläche der Ventile abgewaschen und die Lösungsformulierung weist eine viel höhere Stabilität auf. Tabelle 2 Stabilität von Budesonidlösungsformulierungen (invertiert) Wiederfindung (%) von Budesonid nach Lagerung bei verschiedenen Zeiten und Temperaturen (Mittelwerte beziehen sich auf zwei Tests)

Dosen-Typ (Schnittkanten-Dose) t = 0 t = 2 Monate T = 50°C t = 5 Monate T = 50°C

Anodisiertes Aluminium 99,18% 96,64% 76,94%

Lackiert, Epoxyphenol 99,52% 97,28% 71,03%

t = Zeit
T = Temperatur

BEISPIEL 3
Zwei Dosen aus anodisiertem Aluminium, hergestellt wie durch Beispiel 2, wurden der Bestimmung der Abbauprodukte des aktiven Ingredienz unterzogen.

Es wurde auf diesem Weg bemerkt, dass nach einer Verzögerungszeit von 6 Monaten bei 40°C die Abbaurate bzw. -geschwindigkeit mit dem gleichen Muster zunimmt, das in dem ersten Beispiel beobachtet worden war. Das Phänomen tritt nicht auf, wenn die Dosen aufrecht gelagert werden, weil ein direkter Kontakt zwischen der Lösung und den Gummis vermieden wird. Eine Erklärung des Vorgangs ist, dass Peroxide nach einer Weile in die Lösung ausbluten können, wodurch ein radikalischer Abbau von Budesonid beginnt. Tabelle 3 Stabilität von Budesonidlösungsformulierungen (Schnittkanten-Dose aus anodisiertem Aluminium) Wiederfindung (%) der Abbauprodukte Desonid, Budesonid-21-aldehyd, Budesonid-17-säure (verwandte Substanzen) zu verschiedenen Zeiten, Temperaturen und relativen Feuchtigkeiten (RF)

TEST	BEGINN	6 Monate 40°C/75% RF Invertiert	6 Monate 40°C/75% RF Aufrecht	6 Monate 30°C/60% RF Invertiert
Verwandte Substanzen (%):
– Desonid	0,15	0,14	0,17	< 0,06
– Bud-21-ald.	0,16	2,96	1,19	0,98
– Bud-17-sre.	-	0,99	0,35	0,34
– Unbekannte	0,27	0,49	0,37	0,18
Gesamt	0,58	4,58	2,08	1,50

BEISPIEL 4
Es wurde beobachtet, dass, wenn das Experiment wiederholt wird, wobei nur die Fertigstellung der Dosen (von Schnittkante zu gerolltem Hals; siehe 2) verändert wurde, die Stabilität der Lösung aufgrund von zwei Faktoren stark erhöht wird:

• die unterschiedliche Fertigstellung der Dose verursacht keine Oberflächenbeschädigungen und/oder Schnitte an den Gummidichtungen, wodurch die Exposition frischer Oberflächen, die während des Ethanolextraktionsverfahrens nicht exponiert waren, vermieden wird;
• die Gesamtdichtungsfläche, die gegenüber der Lösung exponiert ist, ist viel geringer.

Als Schlussfolgerung verbessert die kombinierte Wirkung von Ethanolextraktion der Gummidichtungen der Ventile und die Fertigstellung des Halses der Dosen die Stabilität der Lösungsformulierungen, die sonst einen oxidativen Abbau, ausge löst durch das Vorhandensein von Peroxiden in den oben genannten Dichtungen, erleiden können, stark. Tabelle 4 Stabilität von Budesonidlösungsformulierungen (Dose mit Epoxyphenollackierung mit gerolltem Hals) Wiederfindung (%) der Abbauprodukte Desonid, Budesonid-21-aldehyd, Budesonid-17-säure (verwandte Substanzen) zu verschiedenen Zeiten, Temperaturen und relativen Feuchtigkeiten (RF)

TEST	BEGINN	6 Monate 40°C/75% RF Invertiert	12 Monate 25°C/60% RF Invertiert
Verwandte Substanzen (%):
– Desonid	0,14	0,23	0,16
– Bud-21-ald.	0,24	1,22	0,85
– Bud-17-sre.	-	-	-
– Unbekannte	0,29	0,60	0,37
Gesamt	0,67	2,05	1,38

Tabelle 5 Stabilität von Budesonidlösungsformulierungen, die in Dosen aus anodisiertem Aluminium mit übergeschlagenem Rand gelagert wurden, im Vergleich mit Schnittkanten-Dosen. Wiederfindung (%) der Abbauprodukte: Budesonid-21-aldehyd bei verschiedenen Zeiten und Temperaturen.

TEST	BEGINN	1 Monat 50°C Invertiert	3 Monate 50°C Invertiert	1 Monat 40°C/75% RF Invertiert
Verwandte Subtanzen	%	%	%	%
– Schnittkante	< 0,02	0,58	1,76
– Übergeschlagen	0,08	-	-	0,23

Claims

Medizinisches Aerosollösungsformulierungsprodukt mit verbesserter chemischer Stabilität, umfassend ein Treibgasdosieraerosol (10) bzw. einen Treibgasdosierinhalator, umfassend eine Sprühdose (16) mit einem Rand, ausgestattet mit einem Dosierventil (18) und Gummis, die als Ventildichtung zwischen dem Ventil und dem Rand der Dose verwendet werden, enthaltend eine medizinische Aerosollösungsformulierung, welche als aktives Ingredienz ein Corticosteroid, das einem Abbau durch Peroxide und/oder andere herauslösbare Substanzen unterliegt, ein Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel, ein Co-Lösungsmittel und gegebenenfalls eine Komponente mit niedriger Flüchtigkeit enthält, wobei ein Teil der inneren Oberflächen des Inhalators (10) oder die ganzen inneren Oberflächen des Inhalators (10) aus Edelstahl, anodisiertem Aluminium besteht/bestehen oder mit einer organischen Beschichtung verkleidet ist/sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Dose (16) einen gerollten Hals (40) oder einen ganz übergeschlagenen Rand (46) hat, um eine Beschädigung oder Kompression der Oberfläche der Gummis, die als Ventildichtungen verwendet werden, zu vermeiden, und dass das Ventil (18) vor einem Crimpen des Ventils auf die Dose (16) mit Ethanol gewaschen wurde.
Produkt nach Anspruch 1, wobei das Corticosteroid ein 20-Ketosteroid ist.
Produkt nach Anspruch 1, wobei das 20-Ketosteroid Budesonid und seine Epimere, Mometasonfuroat, Triamcinolonacetonid, Butixocort oder Ciclesonid ist.
Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Komponente mit niedriger Flüchtigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol und Isopropylmyristat.
Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Treibmittel ausgewählt ist aus HFA 227, HFA 134a und deren Gemischen.
Produkt nach Anspruch 1, wobei die inerte organische Beschichtung Perfluoralkoxyalkan, Perfluoralkoxyalkylen, Perfluoralkylene, z. B. Polytetrafluorethylen, Epoxyphenolharz oder fluoriertes Ethylen-Propylen, Polyethersulfon oder deren Kombinationen ist.
Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei ein Teil der inneren Oberflächen oder die ganzen inneren Oberflächen aus anodisiertem Aluminium besteht/bestehen.
Verfahren zur Herstellung eines chemisch stabilen medizinischen Aerosollösungsformulierungsprodukts, umfassend ein Treibgasdosieraerosol (10) bzw. einen Treibgasdosierinhalator, durch Füllen einer Aerosollösungsformulierung in eine Dose (16) mit einem Rand eines Treibgasdosieraerosols (10), ausgestattet mit einem Dosierventil (18) und Gummis, die als Ventildichtungen zwischen dem Ventil und dem Rand der Dose (16) verwendet werden, wobei der Inhalator aus Edelstahl, anodisiertem Aluminium besteht oder mit einer inerten organischen Beschichtung verkleidet ist, wobei das Ventil (18) vor einem Crimpen des Ventils auf die Dose (16) mit Ethanol gewaschen wird, wobei die Aerosollösungsformulierung ein Corticosteroid als aktives Ingredienz, das einem Abbau durch Peroxide und/oder andere herauslösbare Substanzen unterliegt, umfasst, wobei die Dose (16) einen gerollten Hals (40) oder einen ganzen übergeschlagenen Rand (46), um eine Beschädigung und Kompression der Oberfläche der Gummis, die als Ventildichtungen verwendet werden, zu vermeiden, hat.