DE60017450T2

DE60017450T2 - Pharmazeutische formulierungen enthaltend salmeterol

Info

Publication number: DE60017450T2
Application number: DE60017450T
Authority: DE
Inventors: Alan Leslie Stevenage CRIPPS; Paul Stevenage JOHNSON
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-11-23
Filing date: 2000-11-23
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2020-11-24
Also published as: ATE286716T1; AU1534501A; DE60017450D1; EP1523976A3; EP1523976A2; JP2003514841A; ES2234694T3; EP1231894A1; WO2001037805A1; EP1231894B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung zur Verwendung in der Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation. Insbesondere betrifft diese Erfindung eine pharmazeutische Formulierung von Salmeterol oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon (wie dem Xinafoatsalz) zur Verwendung in Druckdosierinhalatoren ("pressurised metered dose inhalers", MDIs). Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie.
BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
Inhalatoren sind allgemeine bekannte Vorrichtungen zur Verabreichung von pharmazeutisch aktiven Stoffen an die Atemwege durch Inhalation. Solche aktiven Stoffe, die üblicherweise durch Inhalation übertragen werden, schließen Bronchodilatatoren, wie β2-Agonisten und Anticholinergika, Kortikosteroide, Antiallergika und andere Stoffe ein, die effizient durch Inhalation verabreicht werden können, wodurch die therapeutische Breite erhöht und die Nebenwirkungen des aktiven Stoffes reduziert werden.
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol wurde als einer eines breiten Bereichs von Bronchodilatatoren in GB-A-2140800 beschrieben. Diese Verbindung ist ebenfalls unter dem generischen Namen Salmeterol bekannt, dessen 1-Hydroxy-2-naphthoatsalz (Xinafoat) weithin als eine hochwirksame Behandlung von inflammatorischen Krankheiten wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) bekannt geworden ist.
Dosierinhalatoren (metered dose inhalers, "MDIs") sind der üblichste Typ eines breiten Bereiches von Inhalatortypen und verwenden ein verflüssigtes Treibmittel, um Tröpfchen, die das pharmazeutische Produkt enthalten, in die Atemwege als Aerosol auszustoßen. MDI-Formulierungen werden allgemein als Lösungsformulierungen oder Suspensionsformulierungen charakterisiert.
Die am häufigsten verwendeten Aerosoltreibmittel für Medikamente sind Freon 11 (CCl₃F) im Gemisch mit Freon 12 (CCl₂F₂) und Freon 114 (CF₂Cl.CF₂Cl). Jedoch wird jetzt angenommen, daß diese Treibmittel den Abbau von Ozon in der Stratosphäre hervorrufen, und ihre Verwendung wird jetzt eingestellt, um die Verwendung aller CFK-haltigen Aerosoltreibmittel zu eliminieren. Es besteht deshalb ein Bedarf an der Bereitstellung einer Aerosolformulierung für Medikamente, die sogenannte "ozonfreundliche" Treibmittel verwenden.
Hydrofluoralkane (HFAs; bekannt als Fluorkohlenwasserstoffe oder FKWs) enthalten kein Chlor und werden als weniger zerstörerisch für Ozon betrachtet, und diese sind vorgeschlagene Ersatzstoffe für CFKs. Insbesondere wurden 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA227) als beste Kandiaten für Nicht-CFK-Treibmittel anerkannt.
Die Effizienz einer Aerosolvorrichtung, wie eines MDI, ist eine Funktion der am geeigneten Ort in der Lunge abgeschiedenen Dosis. Die Abscheidung wird durch verschiedene Faktoren beeinflußt, von denen der wichtigste die aerodynamische Teilchengröße ist. Feste Teilchen und/oder Tröpfchen in einer Aerosolformulierung können durch ihren Massenmedianwert des aerodynamischen Durchmessers gekennzeichnet werden (MMAD, der Durchmesser, um den die aerodynamischen Massendurchmesser gleich verteilt sind).
Die Teilchenabscheidung in der Lunge hängt weitgehend von drei physikalischen Mechanismen ab:

1. Aufprall, eine Funktion der Teilchenträgheit;
2. Sedimentation aufgrund von Schwerkraft; und
3. Diffusion, die aus der Brown'schen Bewegung von feinen Teilchen im Submikrometerbereich (<1 μm) resultiert.

Die Masse der Teilchen bestimmt, welcher der drei Hauptmechanismen vorherrscht.
Der effektive aerodynamische Durchmesser ist eine Funktion der Größe, Form und Dichte der Teilchen und wird die Größe der auf sie wirkenden Kräfte beeinflussen. Obwohl Trägheits- und Gravitationseffekte mit zunehmender Teilchengröße und Teilchendichte zunehmen, nehmen zum Beispiel die durch Diffusion erzeugten Verschiebungen ab. In der Praxis spielt Diffusion eine geringe Rolle in der Abscheidung aus pharmazeutischen Aerosolen. Aufprall und Sedimentation können aus einer Messung des MMAD bewertet werden, der die Verschiebung über Stromlinien unter dem Einfluß von Trägheit bzw. Schwerkraft bestimmt.
Aerosol-Teilchen mit äquivalentem MMAD und GSD (geometrische Standardabweichung) weisen eine ähnliche Abscheidung in der Lunge auf, unabhängig von ihrer Zusammensetzung. Die GSD ist ein Maß für die Variabilität der aerodynamischen Teilchendurchmesser.
Zur Inhalationstherapie gibt es einen Vorzug für Aerosole, in denen die Teilchen zur Inhalation einen Durchmesser von ca. 0,5 bis 5 μm haben. Teilchen, die größer als 5 μm im Durchmesser sind, werden primär durch Trägheitsaufprall in der Mundrachenhöhle abgeschieden, Teilchen mit 0,5 bis 5 μm Durchmesser, die hauptsächlich durch die Schwerkraft beeinflußt werden, sind ideal zur Abscheidung in den leitenden Atemwegen, und Teilchen mit 0,5 bis 3 μm Durchmesser sind wünschenswert zur Aerosolübertragung in die Lungenperipherie. Teilchen von weniger als 0,5 μm können ausgeatmet werden.
Atembare Teilchen werden allgemein als diejenigen mit aerodynamischen Durchmessern von weniger als 5 μm betrachtet. Diese Teilchen, insbesondere diejenigen mit einem Durchmesser von ca. 3 μm, werden effizient in den unteren Atemwegen durch Sedimentation abgeschieden.
Es wurde kürzlich bei Patienten mit milder und schwerer Atemwegsobstruktion gezeigt, daß die Teilchengröße der Wahl für ein β2-Agonisten- oder anticholinerges Aerosol ca. 3 μm sein sollte (P. Zaanen et al., Int. J. Pharm. (1994) 107, 211–217, Int. J. Pharm. (1995) 114, 111–115, Thorax (1996), 51, 977–980).
Viele der für den MMAD von Teilchen relevanten Faktoren sind relevant für Tröpfchen, und die zusätzlichen Faktoren der Geschwindigkeit der Lösungsmittelverdampfung und der Oberflächenspannung sind ebenfalls wichtig.
In Suspensionsformulierungen wird die Teilchengröße im Prinzip während der Herstellung durch die Größe gesteuert, auf die das feste Medikament reduziert wird, gewöhnlich durch Mikronisierung. Falls jedoch der suspendierte Wirkstoff die geringste Löslichkeit im Treibmittel hat, kann ein als Ostwald-Reifung bekannter Prozeß zu Teilchengrößenwachstum führen. Ebenfalls können Teilchen eine Tendenz zur Aggregation aufweisen oder an Teilen des MDI anhaften, zum Beispiel an der Dose oder am Ventil. Die Wirkung der Ostwald-Reifung und insbesondere der Wirkstoffabscheidung kann besonders schwerwiegend für hochwirksame Wirkstoffe (einschließlich Salmeterol) sein, die in geringen Dosen formuliert werden müssen. Lösungsformulierungen leiden nicht an diesen Nachteilen, sondern leiden an unterschiedlichen, indem die Teilchengröße sowohl eine Funktion der Geschwin digkeit der Verdampfung des Treibmittels aus der Formulierung als auch der Zeit zwischen der Freisetzung der Formulierung aus der Dose und dem Moment der Inhalation ist. Daher kann sie einer beträchtlichen Variabilität unterliegen und ist allgemein schwierig zu steuern.
Neben ihrem Einfluß auf das therapeutische Profil eines Wirkstoffs hat die Größe von Aerosolteilchen einen wichtigen Einfluß auf das Nebenwirkungsprofil eines Wirkstoffs. Zum Beispiel ist es allgemein bekannt, daß die Mundrachenhöhlenabscheidung von Aerosolformulierungen von Steroiden zu Nebenwirkungen führen kann, wie Candidiasis von Mund und Rachen. Außerdem kann ein höherer systemische Kontakt mit den Aerosolteilchen aufgrund einer tiefen Lungenpenetration die ungewünschten systemischen Wirkungen bestimmter Wirkstoffe steigern. Zum Beispiel kann der systemische Kontakt mit bestimmten Steroiden Nebenwirkungen auf den Knochenmetabolismus und das Knochenwachstum erzeugen.
WO 98/56349 offenbart Formulierungen bestimmter Medikamente in Lösung in HFA-Treibmitteln, die eine Komponente mit geringer Flüchtigkeit enthalten. WO 99/13867 liefert Einzelheiten zur Verwendung von S-Salmeterol in der Therapie. WO 99/65464 beschreibt Aerosolformulierungen aus zwei oder mehr Medikamenten, worin wenigstens ein Medikament in Lösung ist und wenigstens ein Medikament in Suspension in der Formulierung ist.
Wir haben hier eine Formulierung von Salmeterol erfunden, die einige oder alle der oben genannten Nachteile eliminiert oder substantiell abmildert.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
So stellen wir erfindungsgemäß eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereit, die (i) 0,025–0,05 % G/V Salmeterolbase, (ii) 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder eine Mischung daraus als Treibmittel, (iii) 0,5–3 % G/G einer Komponente mit geringer Flüchtigkeit, ausgewählt aus Glycerin und Polyethylenglykol, und (iv) 3–12 % G/G Ethanol als Solubilisierungsmittel umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Salmeterol vollständig in der Formulierung gelöst ist.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Gegenwart der Komponente mit geringer Flüchtigkeit in der Lösungsformulierung erhöht die feine Teilchenmasse ("fine particle mass", FPM), wie durch den Gehalt der Stufen 3–5 eines Anderson Cascade Impactor bei Auslösung der Formulierung definiert, relativ zu Lösungsformulierungen, die diese Komponente auslassen. Lösungsformulierungen, die die, Komponente mit geringer Flüchtigkeit auslassen, führen allgemein zu einer Teilchen größenverteilung, die einen höheren Gehalt feiner Teilchen aufweist; solche Verteilungen stimmen allgemein nicht mit der Verteilung der bestehenden kommerzialisierten Suspensionsformulierung überein, die CFKs enthalten, und mögen deshalb nicht bioäquivalent sein.
Das Treibmittel wird aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (HFA227) und Mischungen daraus ausgewählt. Das bevorzugte Treibmittel ist 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a). Ein alternatives Treibmittel von Interesse ist 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (HFA227).
Die Flüchtigkeitskomponente ist Glycerin oder Polyethylenglykol (z.B. PEG200 oder PEG400). Glycerin ist von besonderem Interesse. Polyethylenglykol ist ebenfalls von besonderem Interesse, z.B. PEG200 oder PEG400, speziell PEG200. Die Komponente mit geringer Flüchtigkeit ist in einer Menge von 0,5 bis 3 % (G/G) vorhanden.
Das Solubilisierungsmittel ist Ethanol
Überraschend haben wir festgestellt, daß Salmeterolbase substantiell stärker löslich in Mischungen aus Ethanol/HFA134a und Ethanol/HFA227 als racemisches Salmeterolxinafoat oder sogar R-Salmeterolxinafoat ist. Es ist ebenfalls von Interesse, Salmeterolbase als R-Salmeterolbase zu verwenden.
Die Verwendung von R-Salmeterolbase hat den weiteren Vorteil, daß sie die höhere Wirkung von R-Salmeterol relativ zu racemischem Salmeterol nutzt, mit dem Ergebnis, daß eine geringe Konzentration des Wirkstoffs in Lösung erforderlich ist.
Wie aus den Beispielen ersichtlich ist, zeigen Formulierungen von Salmeterolbase in Ethanol und HFA134a oder HFA227 besonders ausgezeichnete Übertragungseigenschaften und geben die Teilchenverteilungseigenschaften der derzeit vermarkteten CFK-haltigen Suspensionsformulierung von Salmeterolxinafoat getreu wider.
Im Vorhergehenden werden Wirkstoffmengen, ausgenommen wenn anders angegeben, als geeignet für Salmeterolbase angegeben, aber es versteht sich, daß für ein Salmeterolxinafoat oder ein anderes pharmazeutisch akzeptables Salz davon eine geeignete Umwandlung vorgenommen werden kann, um eine geeignete Masse des Wirkstoffs in der übertragenen Dosis zu ergeben. Zum Beispiel entspricht eine Dosis von 25 μg Salmeterol einer Dosis von 36,3 μg Salmeterolxinafoat. Es versteht sich ebenfalls, daß Salmeterol als Racemat oder in Form eines enantiomer angereicherten (oder gereinigten) einzelnen R- oder S-Enantiomers verwendet werden kann. Im Vorhergehenden werden Wirkstoffmengen als geeignet für den racemischen Wirkstoff angegeben, aber es versteht sich, daß die Einstellung der Dosierungsmasse angemessen sein kann, wenn ein unterschiedliches Verhältnis von Enantiomeren eingesetzt wird. Zum Beispiel kann R-Salmeterol wünschenswert mit einer Hälfte der normalen Dosis von racemischem Salmeterol eingesetzt werden.
Wir bevorzugen, daß die Formulierung geeignet zur Übertragung einer therapeutischen Menge von Salmeterol in einer oder zwei Auslösungen geeignet ist. Bevorzugt wird die Formulierung zur Übertragung von 25–50 μg Salmeterol pro Auslösung geeignet sein, speziell 25 μg pro Auslösung. Die erfindungsgemäße Formulierung wird in Verbindung mit einem geeigneten Dosierventil verwendet werden. Wir bevorzugen, daß die Formulierung durch ein Dosierventil ausgelöst wird, das ein Volumen zwischen 50 und 100 μl übertragen kann, zum Beispiel 50 μl oder 63 μl.
100 μl sind ebenfalls geeignet. Für eine 25 μg-Dose wäre die pro Auslösung übertragene Endkonzentration von Salmeterol, wenn ein 50 μl-Dosiervolumen verwendet wird, 0,05 % (G/V) oder 0,042 % (G/G). Wenn ein 63 μl Dosiervolumen verwendet wird, wäre die Endkonzentration von pro Auslösung übertragenem Salmeterol 0,04 % (G/V) oder 0,033 % (G/G). Falls ein 100 μl-Dosierventil zu verwenden wäre, dann wäre für eine 25 μg-Dosis die Endkonzentration von pro Auslösung übertragenem Salmeterol 0,025 % (G/V) oder 0,021 % (G/G). Der vorhergehende Bezug auf G/G-Werte ist ungefähr, indem er nicht die Fehlübereinstimmung der Dichte zwischen HFA134a und Ethanol kompensiert, jedoch können die genauen Zahlen leicht bestimmt werden.
Die Verwendung einer größeren Dosierkammer, z.B. 100 μl, ist allgemein bevorzugt.
Wir bevorzugen, daß die Formulierung zwischen 0,8 und 1,6 % G/G, insbesondere 1,0 und 1,6 % (G/G) einer Komponente mit geringer Flüchtigkeit enthält. Wir bevorzugen speziell, 1,3 % (G/G) zu verwenden. Wir bevorzugen ebenfalls speziell, 1,0 % (G/G) der Komponente mit geringer Flüchtigkeit zu verwenden. Jedoch ist der am meisten bevorzugte Bereich für die Komponente mit geringer Flüchtigkeit 0,5–1 % G/G, zum Beispiel 0,5 %, 0,75 % oder 1 % G/G.
Es ist notwendig, die Komponente mit geringer Flüchtigkeit, das Solubilisierungsmittel und das Treibmittel in relativen Anteilen einzusetzen, so daß die Komponenten frei mischbar sind.
Abhängig von der Endkonzentration von Salmeterol in der Formulierung, dem Treibmittel und der genauen Menge der Komponente mit geringer Flüch tigkeit wird die erforderliche Konzentration des Solubilisierungsmittels (d.h. Ethanol) variieren.
Wenn die Konzentration von Salmeterol (vorhanden als freie Base) 0,05 G/V beträgt und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, dann ist eine Ethanolmenge von 4–10 %, bevorzugt 4–6 % G/G, zum Beispiel 6 % G/G geeignet. Wenn die Konzentration von Salmeterol (vorhanden als freie Base) 0,04 G/V beträgt und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, dann ist eine Ethanolmenge von 4–10 %, bevorzugt 4–6 % G/G, z.B. 5 % G/G, geeignet. Wenn die Konzentration von Salmeterol (vorhanden als freie Base) 0,025 G/V beträgt und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, dann ist eine Ethanolmenge von 3–10 %, bevorzugt 3–5 % G/G, z.B. 4 oder 5 % G/G, geeignet. Wenn die Konzentration von Salmeterol (vorhanden als freie Base) 0,05 G/V beträgt und Treibmittel 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan ist, dann ist eine Ethanolmenge von 4–10 %, bevorzugt 4–6 % G/G, zum Beispiel 6 % G/G, geeignet. Wenn die Konzentration von Salmeterol (vorhanden als freie Base) 0,04 G/V beträgt und das Treibmittel 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan ist, dann ist eine Ethanolmenge von 4–10 %, bevorzugt 4–6 % G/G, z.B. 5 % G/G geeignet. Wenn die Konzentration von Salmeterol (vorhanden als freie Base) 0,025 G/V beträgt und das Treibmittel 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan ist, dann ist eine Ethanolmenge von 3–10 %, bevorzugt 3–5 % G/G, z.B. 4 oder 5 % G/G, geeignet.
Die Konzentration von Salmeterol (als freie Base) in der Formulierung beträgt 0,025–0,05 % G/V. Wenn 1,1,1,2-Tetrafluorethan das Treibmittel ist, dann ist die bevorzugte Konzentration von Ethanol als Solubilisierungsmittel in der Formulierung 3–12 %, zum Beispiel 3–10 %, besonders bevorzugt 3–6 %, speziell 4–6 % G/G. Wenn 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan das Treibmittel ist, dann ist die bevorzugte Konzentration von Ethanol als Solubilisierungsmittel in der Formulierung 3–12 %, z.B. 3–10 %, besonders bevorzugt 3–6 %, speziell 4–6 % G/G. Höhere Konzentrationen von Ethanol in HFA134a und HFA227, wie 8–10 %, z.B. 10 % G/G, werden allgemein eingesetzt werden, wenn es gewünscht ist, Glycerin als Komponente mit geringer Flüchtigkeit in einer Menge von 0,8 % oder darüber einzusetzen, z.B. 1 % G/G oder ähnlich, um die Solubilisierung des Glycerins in der Formulierung sicherzustellen. Geringere Konzentrationen von Ethanol in HFA134a und HFA227, wie 4–6 %, z.B. 5 % G/G, werden allgemein eingesetzt werden, wenn es gewünscht ist, Glycerin als Komponente mit geringer Flüchtigkeit in einer Menge von ca. 0,5 % G/G einzusetzen, oder wenn die Komponente mit geringer Flüchtigkeit Polyethylenglykol (z.B. PEG200 oder PEG400) ist.
Erfindungsgemäße Formulierungen werden bevorzugt Salmeterol als einziges Medikament enthalten. Jedoch können ebenfalls Formulierungen erwogen werden, die Medikamente zusätzlich zu Salmeterol enthalten, wie Kortikosteroide oder anticholinerge Verbindungen.
Erfindungsgemäße Formulierungen, die tensidfrei sind, sind bevorzugt. Erfindungsgemäße Formulierungen, die frei von allen Exzipienten neben dem Solubilisierungsmittel (d.h. Ethanol), der Komponente mit geringer Flüchtigkeit (wie Glycerin oder Polyethylenglykol) und dem Treibmittel sind, sind besonders bevorzugt. Jedoch haben wir beobachtet, daß Lösungsformulierungen von Salmeterol eine Tendenz zeigen, einen chemischen Abbau bei Lagerung aufzuweisen. Ohne Beschränkung auf die Theorie nehmen wir an, daß dieser chemische Abbau auf einer säurekatalysierten Dimerisierung des Salmeterols beruhen kann. Daher kann es bevorzugt sein, ein Mittel in einer Menge einzuführen, die den chemischen Abbau von Salmeterol in der Formulierung verhindern kann. Zum Beispiel schließen Mittel, die die säurekatalysierte Dimerisierung verhindern können, Basen ein, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat oder ein organisches Amin. Es kann ebenfalls notwendig sein, eine geringe Menge von Wasser in die Formulierung einzuführen, zum Beispiel 0,05 – 2 % G/G Wasser oder mehr, bevorzugt 0,1-1 % G/G Wasser. Der chemische Abbau kann ebenfalls durch Oxidation gefördert werden, die z.B. aus Spuren von Peroxid herrührt, die in Ventilkomponenten (wie Peroxid-vulkanisierten Kautschuken) oder Exzipienten vorhanden sind. Bevorzugt wird die Peroxidkontamination durch Verwendung von geeignet gereinigten Ventilkomponenten und dgl. vermieden. Alternativ kann ein Antioxidationsmittel eingesetzt werden (bevorzugt eines, das keine Säure ist). Erfindungsgemäße Formulierungen, die frei von allen Exzipienten neben dem Solubilisierungsmittel (d.h. Ethanol), der Komponente mit geringer Flüchtigkeit (wie Glycerin oder Polyethylenglykol), dem Mittel, das den chemischen Abbau von Salmeterol verhindern kann, und jedem Wasser in der Formulierung und dem Treibmittel sind, sind ebenfalls bevorzugt.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann in Dosen gefüllt werden, die zur Übertragung pharmazeutischer Aerosolformulierungen geeignet sind. Dosen umfassen allgemein einen Behälter, der dem Dampfdruck des HFA-Treibmittels standhalten kann, wie eine Kunststoff- oder kunststoffbeschichtete Glasflasche oder bevorzugt eine Metalldose, zum Beispiel eine Aluminiumdose, die gegebenenfalls eloxiert, lackbeschichtet und/oder kunststoffbeschichtet sein kann, wobei der Behälter mit einem Dosierventil verschlossen wird. Dosen können mit einem Polymer wie in WO 96/32151 beschrieben beschichtet werden, zum Beispiel mit einer Mischung aus Polyethersulfon (PES) und Polytetrafluorethylen (PTFE). Ein anderes Polymer zur Beschichtung, das erwogen werden kann, ist FEP (fluoriertes Ethylenpropylen). Die Dosierventile werden konstruiert, um eine abgemessene Menge der Formulierung pro Auslösung zu übertragen, und beinhalten eine Dichtung zur Verhinderung der Leckage von Treibmittel durch das Ventil. Die Dichtung kann jedes geeignete elastomere Material umfassen, wie z.B. Polyethylen niedriger Dichte, Chlorbutyl, schwarze und weiße Butadien-Acrylnitril-Kautschuke, Butylkautschuk, Neopren, EPDM (ein Polymer aus Ethylen-Propylen-Dien-Monomeren) (z.B. wie in WO 95/02651 beschrieben) und TPE (thermoplastisches Elastomer; z.B. wie in WO 92/11190 beschrieben). EPDM und TPE-Kautschuke sind bevorzugt. EPDM-Kautschuke sind besonders bevorzugt. Geeignete Ventile sind kommerziell erhältlich von Herstellern, die allgemein in der Aerosolindustrie bekannt sind, z.B. von Valois, Frankreich (z.B. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (z.B. BK300, BK356, BK357) und 3M-Neotechnic Ltd. UK (z.B. Spraymiser^TM). Das DF31-Ventil von Valois, Frankreich, ist ebenfalls geeignet.
Ventilsitze, speziell der Dichtungssitz, und ebenfalls die Sitze um die Dosierkammer werden bevorzugt aus einem Material hergestellt, das inert gegenüber der Extraktion in die Inhalte der Formulierung ist und ihr widersteht, speziell da die Inhalte Ethanol einschließen.
Ventilmaterialien, speziell das Material zur Herstellung der Dosierkammer, werden bevorzugt aus einem Material hergestellt, das inert gegenüber der Verformung durch Inhalte der Formulierung ist und ihr widersteht, speziell da die Inhalte Ethanol einschließen. Besonders geeignete Materialien zur Verwendung in der Herstellung der Dosierkammer schließen Polyester, z.B. Polybutylenterephthalat (PBT), und Acetale ein, speziell PBT.
Materialien zur Herstellung der Dosierkammer und/oder des Ventilstamms können wünschenswert fluoriert, partiell fluoriert oder mit fluorhaltigen Stoffen imprägniert sein, um der Wirkstoffabscheidung zu widerstehen.
Ventile, die vollständig oder substantiell aus Metallkomponenten zusammengesetzt sind (z.B. Spraymiser, 3M-Neotechnic), sind speziell zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet.
Herkömmliche Masseherstellungsverfahren und Ausrüstung, die den Fachleuten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Aerosolherstellung allgemein bekannt sind, können zur Herstellung von Chargen im großen Maßstab zur gewerblichen Herstellung von gefüllten Dosen eingesetzt werden. So kann zum Beispiel in einem Masseherstellungsverfahren ein Dosierventil auf eine Aluminiumdose zur Bildung einer leeren Dose aufgequetscht werden. Das Medikament wird einem Befüllungsgefäß zugeführt, und eine Mischung aus Ethanol, Komponente mit geringer Flüchtigkeit und verflüssigtem Treibmittel wird durch das Befüllungsgefäß in ein Herstellungsgefäß druckgefüllt. Eine Teilmenge der Formulierung wird dann durch das Dosierventil in die Dose gefüllt.
In einem alternativen Verfahren wird eine Teilmenge der verflüssigten Formulierung in eine offene Dose unter Bedingungen gegeben, die ausreichend kalt sind, so daß die Formulierung nicht verdampft, und dann wird ein Dosierventil auf die Dose aufgequetscht.
In einem alternativen Verfahren wird eine Teilmenge von Medikament, das im Solubilisierungsmittel und in der Komponente mit geringer Flüchtigkeit gelöst ist, in eine leere Dose gegeben, ein Dosierventil wird aufgequetscht, und das Treibmittel wird in die Dose durch das Ventil eingefüllt.
Typischerweise wird in Chargen, die zur pharmazeutischen Verwendung hergestellt werden, jede gefüllte Dose auf Gewicht überprüft, mit einer Chargennummer codiert und in ein Gestell zur Lagerung vor der Freisetzungsuntersuchtung verpackt.
Jede gefüllte Dose wird zweckmäßig in eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung vor der Verwendung zur Bildung eines Dosierinhalators zur Verabreichung des Medikaments in die Lungen oder Nasenhöhle eines Patienten eingepaßt. Geeignete Kanalisierungsvorrichtungen umfassen zum Beispiel einen Ventilauslöser und einen zylindrischen oder konusartigen Durchtritt, durch den Medikament aus der gefüllten Dose über das Dosierventil in die Nase oder den Mund eines Patienten übertragen werden kann, zum Beispiel einen Mundstückauslöser.
In einer typischen Anordnung sitzt der Ventilstamm in einem Düsenblock, der eine Öffnung aufweist, die zur einer Expansionskammer führt. Die Expansionskammer hat eine Ausgangsöffnung, die sich in das Mundstück erstreckt. Durchmesser der Auslöser-(Ausgangs)-Öffnung im Bereich von 0,15–0,45 mm, speziell 0,2–0,45 mm sind allgemein geeignet, zum Beispiel 0,25, 0,30, 0,33 oder 0,42 mm. 0,22 mm ist ebenfalls geeignet. Wir haben festgestellt, daß es vorteilhaft ist, einen kleinen Durchmesser zu verwenden, zum Beispiel 0,25 mm oder weniger, insbesondere 0,22 mm, da dies zu einem höheren FPM und einer geringeren Rachenabscheidung zu führen neigt. 0,15 mm ist ebenfalls besonders geeignet. Die Abmessungen der Öffnung sollten nicht so klein sein, daß eine Blockierung des Strahls auftritt.
Aulöserstrahlmengen sind typischerweise im Bereich von 0,30–1,7 mm, z.B. 0,30, 0,65 oder 1,50 mm. Kleinere Abmessungen sind bevorzugt, z.B. 0,65 mm oder 0,30 mm.
Zur Vermeidung von Wassereintritt in die Formulierung kann es wünschenswert sein, das MDI-Produkt in einer flexiblen Verpackung zu umhüllen, die dem Wassereintritt widerstehen kann und die Absorption oder Freisetzung von etwaigem Treibmittel erlauben kann, das aus der Dose entweichen kann. Es kann ebenfalls wünschenswert sein, ein Trockenmittel in die Verpackung einzuführen. Exemplarische Überverpackungen werden in US-PS 6119853 beschrieben.
Dosierinhalatoren werden geschaffen, um eine feste Einheitsdosierung von Medikament pro Auslösung oder "Sprühstoß" abzugeben, zum Beispiel im Bereich von 10 bis 5000 μg Medikament pro Sprühstoß.
Die Verabreichung von Medikament kann zur Behandlung von milden, moderaten oder schweren, akuten oder chronischen Symptomen oder zur prophylaktischen Behandlung indiziert sein. Die Behandlung kann für Asthma, chronisch-obstruktive Lungenkrankheit (COPD) oder andere Atemwegsstörungen sein. Man wird einsehen, daß die präzise verabreichte Dosis vom Alter und Zustand des Patienten abhängen wird, und die Menge und Häufigkeit der Verabreichung wird letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes liegen. Typischerweise kann eine Verabreichung ein- oder mehrmals erfolgen, zum Beispiel 1- bis 8-mal pro Tag, was zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4 Sprühstöße jedes Mal ergibt. Das bevorzugte Behandlungsschema beträgt 2 Sprühstöße oder 25 μg/Sprühstoß Salmeterol, 2-mal pro Tag.
Die hier beschriebenen gefüllten Dosen und Dosierinhalatoren umfassen weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung.
Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden umfaßt ein Verfahren zur Behandlung von Atemwegsstörungen, wie zum Beispiel Asthma oder chronischobstruktive Lungenkrankheit (COPD), welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer hier zuvor beschriebenen Formulierung durch Inhalation umfaßt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer hier zuvor beschriebenen Formulierung in der Herstellung eines Medikament zur Behandlung von Atemwegsstörungen, zum Beispiel Asthma oder chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit (COPD).
Wie oben erwähnt wurde, schließen die Vorteile der Erfindung in einigen oder allen ihrer Ausführungsformen die Tatsache ein, daß erfindungsgemäße Formulierungen umweltfreundlicher, stabiler, weniger anfällig für Ostwald-Reifung oder Wirkstoffabscheidung auf den Innenoberflächen eines Dosierinhalator sein können, eine bessere Dosierungsgleichförmigkeit aufweisen können, ein höheres FPM übertragen können, eine niedrigere Rachenabscheidung ergeben können, leichter oder wirtschaftlicher hergestellt werden können oder in anderer Weise vorteilhaft gegenüber bekannten Formulierungen sein können.
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht:
In den Beispielen wurde Salmeterolxinafoat (zum Vergleich) als Polymorph der Form I verwendet (erhalten durch Kristallisation aus methanolischer Lösung in Isopropanol). R-Salmeterolxinafoat wurde durch Kristallisation aus Diethylether erhalten. Salmeterolbase wird durch Kristallisation aus Ethylacetat erhalten.
BEISPIELE 1–3 (Bereitgestellt allein für Vergleichszwecke)
Formulierungen können mit einer Zusammensetzung wie folgt hergestellt werden:

Salmeterolxinafoat: 0,05 % G/V

Ethanol: 30 % G/G

Glycerin: 1,3 G/G

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 100 %
Diese Lösungsformulierung kann in eine Aluminiumdose unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil mit einer 50 μl-Abmeßkammer versehen werden.

Salmeterolxinafoat: 0,04 % G/V

Ethanol: 24 % G/G

Glycerin: 1,3 G/G

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 100 %
Diese Lösungsformulierung kann in eine Aluminiumdose unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil mit einer 63 μl-Dosierkammer versehen werden.

Salmeterolxinafoat: 0,025 % G/V

Ethanol: 15 % G/G

Glycerin: 1,3 G/G

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 100 %
Diese Lösungsformulierung kann in eine Aluminiumdose unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil mit einer 100 μl-Dosierkammer versehen werden.
BEISPIEL 4 (Bereitgestellt allein für Vergleichszwecke)
Eine Formulierung wurde mit den Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:

Salmeterol (als Xinafoat): 0,04 % G/V

(bezogen auf Gewicht Salmeterolbase)

Ethanol: 37 % G/G

Glycerin: 1,0 G/G

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 100 %
Diese Lösungsformulierung wurde in eine Aluminiumdose (120 Auslösungen/Dose, Durchschnitt von 40 Auslösungen) unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil (Valois DF60) mit einer Dosierkammer mit einem Volumen von 63 μl versehen. Diese Formulierung ist geeignet zur Abgabe von 25 μg Salmeterol pro Auslösung.
BEISPIEL 5 (Bereitgestellt allein für Vergleichszwecke)
Eine Formulierung wurde mit den Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:

Salmeterol (als Xinafoat): 0,025 % G/V

(bezogen auf Gewicht Salmeterolbase)

Ethanol: 22 % G/G

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 100 %
Diese Lösungsformulierung wurde in eine Aluminiumdose (120 Auslösungen/Dose, Durchschnitt von 40 Auslösungen) unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil (Valois DF60) mit einer Dosierkammer mit einem Volumen von 100 μl versehen. Diese Formulierung ist geeignet zur Abgabe von 25 μg Salmeterol pro Auslösung.
BEISPIEL 6 (Bereitgestellt allein für Vergleichszwecke)
Eine Formulierung wurde mit den Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:

Salmeterol (als Xinafoat): 0,04 % G/V

(bezogen auf Gewicht Salmeterolbase)

Ethanol: 37 % G/G

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 100 %
Diese Lösungsformulierung wurde in eine Aluminiumdose (120 Auslösungen/Dose, Durchschnitt von 40 Auslösungen) unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil (Valois DF60) mit einer Dosierkammer mit einem Volumen von 63 μl versehen. Diese Formulierung ist geeignet zur Abgabe von 25 μg Salmeterol pro Auslösung.
BEISPIEL 7 (Bereitgestellt allein für Vergleichszwecke)
Eine Formulierung wurde mit den Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:

Salmeterol (als Xinafoat): 0,025 % G/V

(bezogen auf Gewicht Salmeterolbase)

Ethanol: 22 % G/G

Glycerin: 1,0 G/G

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 100 %
Diese Lösungsformulierung wurde in eine Aluminiumdose (120 Auslösungen/Dose, Durchschnitt von 40 Auslösungen) unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil (Valois DF60) mit einer Dosierkammer mit einem Volumen von 100 μl versehen. Diese Formulierung ist geeignet zur Abgabe von 25 μg Salmeterol pro Auslösung.
BEISPIELE 8 UND 9 (Bereitgestellt allein für Vergleichszwecke)
Die Formulierungen wurden mit Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:
BEISPIELE 10, 11 UND 12 (Bereitgestellt allein für Vergleichszwecke)
Formulierungen wurden mit den Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:
Die Lösungsformulierungen der Beispiele 8 bis 12 wurden in eine Aluminiumdose (120 Auslösungen/Dose, Durchschnitt von 40 Auslösungen) unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil (Valois DF60) mit einer Dosierkammer mit einem Volumen von 100 μl versehen. Diese Formulierungen sind geeignet zur Abgabe von 25 μg R-Salmeterol pro Auslösung.
BEISPIELE 13, 14 UND 15 (Bereitgestellt allein für Vergleichszwecke)
Formulierungen wurden mit den Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:
Die Lösungsformulierungen der Beispiele 13, 14 und 15 wurden in eine Aluminiumdose (120 Auslösungen/Dose, Durchschnitt von 40 Auslösungen) unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil (Valois DF60) mit einer Dosierkammer mit einem Volumen von 63 μl versehen. Diese Formulierungen sind geeignet zur Abgabe von 25 μg R-Salmeterol pro Auslösung.
BEISPIELE 16, 17, 18 UND 19 (Beispiele 16 und 18 allein für Vergleichszwecke bereitgestellt)
Formulierungen wurden mit den Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:
BEISPIELE 20, 21, 22 UND 23 (Beispiele 20 und 22 allein für Vergleichszwecke bereitgestellt)
Formulierungen wurden mit den Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:
BEISPIEL 24
Eine Formulierung wurde mit einer Zusammensetzung wie folgt hergestellt:

Salmeterolbase: 0,04 % G/V

Ethanol: 10 % G/G

Glycerin: 0,5 %

1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan auf 100 %
BEISPIELE 25, 26 UND 27 (Beispiel 27 wird allein für Vergleichszwecke bereitgestellt)
Formulierungen wurden mit den Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:
Die Lösungsformulierungen der Beispiele 16, 17, 20 und 21 wurden in Aluminiumdosen (120 Auslösungen/Dose; Durchschnitt von 40 Auslösungen) unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil (Valois DF60) mit einer Dosierkammer mit einem Volumen von 100 μl versehen. Diese Formulierungen sind geeignet zur Abgabe von 25 μg Salmeterol pro Auslösung. Die Lösungsformulierungen der Beispiele 18, 19 und 22–27 wurden in Aluminiumdosen (120 Auslösungen/Dose, Durchschnitt von 40 Auslösungen) unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil (Valois DF60) mit einer Dosierkammer mit einem Volumen von 63 μl versehen. Diese Formulierungen sind zur Abgabe von 25 μg Salmeterol pro Auslösung geeignet.
Daten des Andersen Cascade Impaction
Formulierungen wie in den Beispielen 4 und 6 beschrieben wurden unter Verwendung eines Andersen Cascade Impactor untersucht, wobei ein Auslöser von Bespak (Variante BK621) mit 0,22 mm (Öffnung) × 0,65 mm (Strahllänge) verwendet wurde. Die Untersuchung wurde an Dosen zu "Beginn der Verwendung" ("beginning of use", BoU) durchgeführt, und abgegebener Wirkstoff aus 10 Auslösungen wurde im Instrument aufgefangen, nachdem 4 Vorbereitungsauslösungen zum Verwerfen abgefeuert waren. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und 1 gezeigt. Zum Vergleich sind ebenfalls Daten aus einem Produkt gezeigt, das aus teilchenförmigem Salmeterolxinafoat besteht, das in HFA134a (exzipientenfrei) suspendiert ist (25 μg pro Auslösung). Außerdem wurden ähnliche Untersuchungen wie folgt durchgeführt:
An Beispielen 19, 25, 26 und 27, deren Ergebnisse in Tabelle 2 und 2 gezeigt sind;
An Beispielen 17 und 21, deren Ergebnisse in Tabelle 3 und 3 gezeigt sind;
An Beispielen 9 und 12, deren Ergebnisse in Tabelle 4 und 4 gezeigt sind; und
An Beispielen 23 und 24, deren Ergebnisse in Tabelle 5 und 5 gezeigt sind.
Kurze Beschreibung der Tabellen:
Tabelle 1: Cascade Impaction-Analyse von Salmeterolxinafoat/HFA134a-Lösungsaerosolen, die 37 % Ethanol mit und ohne 1 % Glycerin enthalten.
Tabelle 2: Cascade Impaction-Analyse von Salmeterolbase/HFA134a-Lösungsaerosolen, die 10 % Ethanol mit 0,5 % von verschiedenen Komponenten mit geringer Flüchtigkeit enthalten.
Tabelle 3: Cascade Impaction-Analyse von Lösungsaerosolen von Salmeterolbase, die 5 % Ethanol und 0,5 % PEG200 in HFA134a oder HFA227 enthalten.
Tabelle 4: Cascade Impaction-Analyse von R-Salmeterolxinafoat-Lösungsaerosolen, die 10 % Ethanol und 0,5 % Glycerin in HFA134a oder 14 % Ethanol und 1 % Glycerin in HFA227 enthalten.
Tabelle 5: Cascade Impaction-Analyse von Salmeterolbase/HFA227-Lösungsaerosolen, die 10 % Ethanol mit 0,5 % von verschiedenen Komponenten mit geringer Flüchtigkeit enthalten.
Die obigen Tabellen zeigen die Daten der Cascade Impaction-Analyse als absolute Mengen in Mikrogramm und in Prozent.
Kurze Beschreibung der Figuren:
1: Cascade Impaction-Analyse von Salmeterolxinafoat/HFA134a-Lösungsaerosolen, die 37 % Ethanol mit und ohne 1 % Glycerin enthalten.
2: Cascade Impaction-Analyse von Salmeterolbase/HFA134a-Lösungsaerosolen, die 10 % Ethanol mit 0,5 % von verschiedenen Komponenten mit geringer Flüchtigkeit enthalten.
3: Cascade Impaction-Analyse von Lösungsaerosolen von Salmeterolbase, die 5 % Ethanol und 0,5 % PEG200 in HFA134a oder HFA227 enthalten.
4: Cascade Impaction-Analyse von R-Salmeterolxinafoat-Lösungsaerosolen, die 10 % Ethanol und 0,5 % Glycerin in HFA134a oder 14 % Ethanol und 1 % Glycerin in HFA227 enthalten.
5: Cascade Impaction-Analyse von Salmeterolbase/HFA227-Lösungsaerosolen, die 10 % Ethanol mit 0,5 % von verschiedenen Komponenten mit geringer Flüchtigkeit enthalten.
Die obigen Figuren zeigen die Daten der Cascade Impaction-Analyse als absolute Mengen in Mikrogramm.
6: Diagramm, das die Löslichkeit verschiedener Formen von Salmeterol in einer Anzahl unterschiedlicher Lösungsmittel zeigt.
Aus den Tabellen und Figuren kann abgeleitet werden, daß außergewöhnlich gute Daten in bezug auf die feine Teilchenmasse aus der Verwendung von Salmeterolbase unter Verwendung von Ethanol als Solubilisierungsmittel HFA134a oder HFA227 als Treibmittel mit Glycerin oder Polyethylenglykol (PEG200, PEG400) als Komponente mit geringer Flüchtigkeit erhalten werden. Die Verwendung von PEG200 neigte zu einer besonders geringen Rachenabscheidung zu führen.
Durchgehend in der Beschreibung und in den nachfolgenden Ansprüchen, wenn der Zusammenhang nichts anderes erfordert, verstehen sich das Wort "umfassen" und Variationen wie "umfaßt" und "umfassend" als Implizieren des Einschluß einer angegebenen Zahl oder eines angegebenen Schrittes oder einer angegebenen Gruppe von Zahlen, aber nicht als Ausschluß jeder anderen Zahl oder jedes anderen Schrittes oder jeder anderen Gruppe von Zahlen oder Schritten.
Tabelle 2 Cascade Impaction-Analyse von Salmeterolbase/HFA134a-Lösungsaerosolen, die 10 % Ethanol mit 0,5 % von verschiedenen Komponenten mit geringer Flüchtigkeit enthalten
Tabelle 3 Cascade Impaction-Analyse von Salmeterolbase-Lösungsaerosolen, die 5 % Ethanol und 0,5 % PEG200 in HFA oder HFA227 enthalten
Tabelle 4 Cascade Impaction-Analyse von R-Salmeterolxinafoat-Lösungsaerosolen, die 10 % Ethanol und 0,5 % Glycerin in HFA134a oder 14 % Ethanol und 1 % Glycerin in HFA227 enthalten
Tabelle 5 Cacade Impaction-Analyse von Salmeterolbase/HFA227-Lösungsaerosolen, die 10 % Ethanol mit 0,5 % von verschiedenen Komponenten mit geringer Flüchtigkeit enthalten

Claims

Pharmazeutische Aerosolformulierung, die folgendes umfaßt: (i) 0,025–0,05 % G/V Salmeterolbase; (ii) 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder eine Mischung daraus als Treibmittel; (iii) 0,5–3 % G/G einer Komponente mit geringer Flüchtigkeit, ausgewählt aus Glycerin und Polyethylenglykol; und (iv) 3–12 % G/G Ethanol als Solubilisierungsmittel; dadurch gekennzeichnet, daß das Salmeterol vollständig in der Formulierung gelöst ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 1, die folgendes umfaßt: (i) 0,025–0,05 % G/V Salmeterolbase; (ii) 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder eine Mischung daraus als Treibmittel; (iii) 0,5–1 % G/G einer Komponente mit geringer Flüchtigkeit, ausgewählt aus Glycerin und Polyethylenglykol; und (iv) 3–12 % G/G Ethanol als Solubilisierungsmittel; dadurch gekennzeichnet, daß das Salmeterol vollständig in der Formulierung gelöst ist.
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist.
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das Treibmittel 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan ist.
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Konzentration von Salmeterolbase 0,05 % G/V ist, das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist und die Konzentration von Ethanol 4–10 % G/G ist.
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Konzentration von Salmeterolbase 0,04 % G/V ist, das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist und die Konzentration von Ethanol 4–10 % G/G ist.
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Konzentration von Salmeterolbase 0,025 % G/V ist, das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist und die Konzentration von Ethanol 3–10 % G/G ist.
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Konzentration von Salmeterolbase 0,05 % G/V ist, das Treibmittel 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan ist und die Konzentration von Ethanol 4–10 % G/G ist.
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Konzentration von Salmeterolbase 0,04 % G/V ist, das Treibmittel 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan ist und die Konzentration von Ethanol 4–10 % G/G ist.
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Konzentration von Salmeterolbase 0,025 % G/V ist, das Treibmittel 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan ist und die Konzentration von Ethanol 3–10 % G/G ist.
Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Komponente mit geringer Flüchtigkeit PEG200 ist.
Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Komponente mit geringer Flüchtigkeit PEG400 ist.
Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Komponente mit geringer Flüchtigkeit Glycerin ist.
Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, die ferner eine Verbindung umfaßt, die den chemischen Abbau von Salmeterol in der Formulierung verhindern kann.
Formulierung gemäß Anspruch 1, die Salmeterolbase 0,025 % G/V, Ethanol 5 % G/G und PEG200 0,5 % G/G enthält, aufgefüllt auf 100 % mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
Formulierung gemäß Anspruch 1, die Salmeterolbase 0,04 % G/V, Ethanol 10 % G/G und PEG200 0,5 % G/G enthält, aufgefüllt auf 100 % mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
Formulierung gemäß Anspruch 1, die Salmeterolbase 0,025 % G/V, Ethanol 5 % G/G und PEG200 0,5 % G/G enthält, aufgefüllt auf 100 % mit 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan.
Formulierung gemäß Anspruch 1, die Salmeterolbase 0,04 % G/V, Ethanol 10 % G/G und PEG200 0,5 % G/G enthält, aufgefüllt auf 100 % mit 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan.
Formulierung gemäß Anspruch 1, die Salmeterolbase 0,04 % G/V, Ethanol 10 % G/G und Glycerin 0,5 % G/G enthält, aufgefüllt auf 100 % mit 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan.
Formulierung gemäß Anspruch 1, die Salmeterolbase 0,04 % G/V, Ethanol 10 % G/G und Glycerin 0,5 % G/G enthält, aufgefüllt auf 100 % mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
Formulierung gemäß Anspruch 1, die Salmeterolbase 0,04 % G/V, Ethanol 10 % G/G und PEG400 0,5 % G/G enthält, aufgefüllt auf 100 % mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
Behälter, der ein Dosierventil umfaßt und eine pharmazeutische Aerosol-Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 enthält.
Dosierinhalator, der einen Behälter gemäß Anspruch 22 umfaßt, eingepaßt in eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung.
Dosierinhalator gemäß Anspruch 23, worin die Kanalisierungsvorrichtung einen Ventilauslöser mit einem Ausgangsöffnungsdurchmesser von 0,25 mm oder weniger umfaßt.
Verwendung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von respiratorischen Störungen.
Verwendung gemäß Anspruch 25, worin die respiratorische Störung Asthma oder chronisch-obstruktive Lungenkrankheit ist.