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Diese Erfindung betrifft neue Aerosolformulierungen
zur Verabreichung von Arzneistoffen, insbesondere zur Verabreichung
eines Beclomethasonesters durch Inhalation.
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Beclomethasondipropionat ist 9α-Chlor-l6β-methyl-l,4-pregnadien-11β,17α,21-triol-3,20-dion-17α,21-dipropionat
und kann durch die Formel (I) dargestellt werden:
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Das Kortikosteroid der Formel (I)
ist dafür
bekannt, topische entzündungshemmende
Aktivität auszuüben, und
ist nützlich
in der Behandlung asthmatischer Zustände, insbesondere in Form von
Aerosolformulierungen. Die Verwendung solcher Formulierungen wird
in GB 1 429 184 beschrieben, worin festgestellt wird, dass mikronisiertes
wasserfreies Beclomethasondipropionat dazu neigt, aufgrund von Solvatbildung
Kristallwachstum aufzuzeigen, wenn es in Aerosolformulierungen eingesetzt
wird, die Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel enthalten. Es wurde gezeigt,
dass Kristalle mit einer Teilchengrösse von mehr als 20 μm zu gross
sind, um das Bronchialsystem zu durchdringen, und dazu neigen, zur
Verstopfung des Dosierventils zu führen, was sie ungeeignet zur
Verabreichung durch Inhalation macht.
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Eine Anzahl von möglichen Lösungen für dieses Problem wurde vorgeschlagen.
Diese schliessen die Verwendung mikronisierter Solvate von Beclomethasondipropionat
ein, z. B. von Chlorfluorkohlenstoffsolvaten (GB 1 429 184), Ethylacetatsolvat (
DE-OS 30 18 550 ), C
5-8-Alkansolvaten (EP-0 039 369), Diisopropylethersolvat
(EP-0 172 672) und C
1-5-Alkoholsolvaten
(W% 86/03750). GB-A-2 076 422 offenbart ein Verfahren zur Herstellung
von Chlorfluorkohlenstoff-Aerosolen, das einen Niedertemperaturschritt
(5 bis –40°C) beinhaltet,
der ebenfalls das Kristallwachstum hemmen soll.
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Eine alternative Lösung für das Problem
des Kristallwachstums in Aerosolformulierungen, die Beclomethasondipropionat
enthalten, wurde kürzlich
in W% 92/06675 offenbart. Dieses Dokument beschreibt die Herstellung
von Aerosolformulierungen, die Lösungen
von Beclomethasondipropionat in Ethanol zusammen mit Fluorkohlenwasserstoff
134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) oder Fluorkohlenwasserstoff 227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan)
als Treibmittel enthalten. Da eine Lösung von Beclomethasondipropionat
in Ethanol in den Aerosolen anstelle einer Suspension von teilchenförmigem Beclomethasondipropionat
eingesetzt wird, sind aufwendige Verfahrensschritte oder die Herstellung
eines Solvats des aktiven Bestandteils vor dem Einfügen in die
Aerosolformulierung nicht erforderlich.
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%bwohl Ethanol pharmazeutisch akzeptabel ist
und allgemein als sicher betrachtet wird, ist es dennoch mit einer
Anzahl von Nachteilen verbunden, die seine Verwendung einschränken. Insbesondere ist
die Verabreichung von ethanolhaltigen Produkten an abstinente oder
alkoholabhängige
Personen oder an Kinder unerwünscht.
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EP-0 518 600, W% 92/22287 und W% 92/22288
beschreiben andere Aerosolformulierungen, die 1,1,1,2-Tetrafluorethan
oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan als Treibmittel verwenden.
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Eine Anzahl anderer Patentanmeldungen beschreibt
die Herstellung von Aerosolformulierungen, die Arzneistoff und ein
Fluorkohlenstoff-Treibmittel zusammen mit der Zugabe eines oder
mehrerer Hilfsstoffe, wie Tenside, enthalten. So beschreibt z. B.
W% 91/14422 die Herstellung von Aerosolformulierungen, die Beclomethasondipropionat
in Form seines 1,1,1,2-Tetrafluorethanclathrats zusammen mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan
und verschiedenen oberflächenaktiven
Dispergiermitteln enthalten.
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Wir haben jetzt gefunden, dass bestimmte neue
Aerosolformulierungen, die teilchenförmiges Beclomethasondipropionat
enthalten, überraschend stabil
ohne Rückgriff
auf die Verwendung irgendeines Hilfsstoffs oder Verschnittmittels
in der Zusammensetzung sind.
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Die vorliegende Erfindung stellt
daher einen Kanister bereit, der eine gegebenenfalls eloxierte,
lackierte und/oder kunststoffbeschichtete und mit einem Dosierventil
verschlossene Aluminiumdose umfasst, die eine pharmazeutische Aerosolformulierung enthält, die
teilchenförmiges
wasser freies Beclomethasondipropionat und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan
als Treibmittel umfasst, wobei die Formulierung im wesentlichen
frei von Tensid ist. Mit "im wesentlichen
frei von Tensid" sind
Formulierungen gemeint, die keine signifikanten Mengen von Tensid enthalten,
z. B. weniger als 0,0001 Gew.-% des Beclomethasondipropionats.
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Die Teilchengrösse des teilchenförmigen Beclomethasondipropionats
kann durch herkömmliche Verfahren
reduziert werden, z. B. durch Mikronisierung, Strahlmahlen oder
Kugelmahlen, und sollte derart sein, dass sie die Inhalation des
im wesentlichen gesamten Arzneistoffs in die Lunge bei Verabreichung
der Aerosolformulierung erlaubt. Bevorzugt wird die Teilchengrösse des
Beclomethasondipropionats geringer als 20 μm sein, am meisten bevorzugt geringer
als 10 μm,
insbesondere im Bereich von 1 bis 5 μm.
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Es ist wünschenswert, dass die Formulierungen
der Erfindung keine Komponenten enthalten, die den Abbau von %zon
in der Stratosphäre
hervorrufen. Insbesondere ist es wünschenswert, dass die Formulierungen
im wesentlichen frei von Chlorfluorkohlenstoffen sind, speziell
nichtwasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoffen, wie CCl3F, CCl2F2 und CF3CCl3. Wie hier verwendet, bezeichnet "im wesentlichen frei" weniger als 1% G/G,
bezogen auf das Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltige Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel,
insbesondere weniger als 0,5%, z. B. 0,1% oder weniger.
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Das Treibmittel kann gegebenenfalls
einen Hilfsstoff mit einer höheren
Polarität
und/oder einem höheren
Siedepunkt als das Treibmittel enthalten. Polare Hilfsstoffe, die
verwendet werden können, schliessen
(z. B. C2-6-) aliphatische Alkohole und
Polyole wie Ethanol, Isopropanol und Propylenglykol ein, bevorzugt
Ethanol. Allgemein sind nur geringe Mengen polarer Hilfsstoffe (z.
B. 0,05 bis 3,0% G/G) erforderlich, um die Stabilität der Dispersion
zu verbessern – die
Verwendung von Mengen von mehr als 5% G/G kann zur Auflösung des
Medikaments neigen. Erfindungsgemässe Formulierungen enthalten bevorzugt
weniger als 1% G/G, z. B. ca. 0,1% G/G oder weniger von polaren
Hilfsstoffen. Geeignete flüchtige
Hilfsstoffe schliessen gesättigte
Kohlenwasserstoffe wie Propan, n-Butan, Isobutan, Pentan und Isopentan
und Alkylether wie Dimethylether ein. Allgemein können bis
zu 50% G/G des Treibmittels einen flüchtigen Hilfsstoff umfassen,
z. B. 1 bis 30% G/G, eines flüchtigen
gesättigten
C1-6-Kohlenwasserstoffs.
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Es ist jedoch bevorzugt, dass die
Formulierungen der Erfindung im wesentlichen frei von anderen potentiellen
solvatisierenden Stoffen sind, wie Chlorfluorkohlenstoffe, Ethylacetat,
Alkane, Ether, Alkohole und Was ser. Insbesondere sind die Formulierungen
im wesentlichen frei von Wasser und enthalten z. B. weniger als
250 ppm, bevorzugt weniger als 200 ppm, besonders bevorzugt weniger
als 100 ppm, z. B. weniger als 50 ppm Wasser.
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Eine besonders bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung stellt eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereit,
die im wesentlichen aus wasserfreiem Beclomethasondipropionat und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan
als Treibmittel besteht.
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Die fertige Aerosolformulierung enthält wünschenswert
0,05 bis 10% G/G, bevorzugt 0,005 bis 5,0% G/G, speziell 0,01 bis
1,0% G/G, z. B. 0,01 bis 0,5% G/G, von Beclomethasondipropionat
relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung.
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Die Fachleute werden einsehen, dass
die erfindungsgemässen
Aerosolformulierungen, falls gewünscht,
einen oder mehrere zusätzliche
aktive Bestandteile enthalten können.
Aerosolzusammensetzungen, die zwei aktive Bestandteile (in einem
herkömmlichen
Treibmittelsystem) enthalten, sind bekannt z. B. zur Behandlung
von Atemwegsstörungen wie
Asthma. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ferner erfindungsgemässe Aerosolformulierungen
bereit, die ein oder mehrere zusätzliche
teilchenförmige
Medikamente enthalten. Zusätzliche Medikamente
können
aus jedem anderen geeigneten Arzneistoff ausgewählt werden, der in der Inhalationstherapie
nützlich
ist und der in einer Form angeboten werden kann, die im wesentlichen
vollständig unlöslich im
ausgewählten
Treibmittel ist. Zweckmässige
Medikamente können
somit z. B. ausgewählt werden
aus Analgetika, z. B. Kodein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl
oder Morphin; Anginazubereitungen, z. B. Diltiazem; Antiallergika,
z. B. Cromoglycat, Ketotifen oder Nedocromil; infektionsverhindernden
Mitteln, z. B. Cephalosporinen, Penicillinen, Streptomycin, Sulfonamiden,
Tetracyclinen und Pentamidin; Antihistaminika, z. B. Methapyrilen;
entzündungshemmenden
Mitteln, z. B. Fluticason, Flunisolid, Budesonid, Tipredan oder
Triamcinolonacetonid; Hustenmitteln, z. B. Noscapin; Bronchodilatatoren,
z. B. Salmeterol, Salbutamol, Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol, Formoterol,
Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Reproterol,
Rimiterol, Terbutalin, Isoetharin, Tulobuterol, %rciprenalin oder
(-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol;
Diuretika, z. B. Amilorid; Anticholinergika, z. B. Ipratropium,
Atropin oder %xitropium; Hormonen, z. B. Cortison, Hydrocortison
oder Prednisolon; Xanthinen, z. B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat,
Lysintheophyllinat oder Theophyllin; und therapeutischen Proteinen
und Peptiden, z. B. Insulin oder Glucagon. Es wird einsichtig für einen Fachmann
sein, dass die Medikamente je nach Zweckmässigkeit in Form von Salzen
(z. B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze)
oder als Ester (z. B. Niederalkylester) oder als Solvate (z. B.
Hydrate) verwendet werden können, um
die Aktivität
und/oder Stabilität
des Medikaments zu optimieren und/oder die Löslichkeit des Medikaments im
Treibmittel zu minimieren.
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Besonders bevorzugte Aerosolformulierungen
enthalten Salbutamol (z. B. als freie Base oder Sulfatsalz) oder
Salmeterol (z. B. als Xinafoatsalz) in Kombination mit dem Beclomethasondipropionat. Kombinationen
aus Salmeterolxinafoat und Beclomethasondipropionat sind bevorzugt.
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Die Formulierungen der Erfindung
können durch
Dispergieren des Medikaments im ausgewählten Treibmittel in einem
entsprechenden Behälter
(z. B. mit Hilfe von Ultraschallbehandlung) hergestellt werden.
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Die Minimierung und bevorzugt Vermeidung der
Verwendung von Formulierungshilfsmitteln, z. B. Tensiden, Verschnittmitteln
etc., in den erfindungsgemässen
Aerosolformulierungen ist vorteilhaft, da die Formulierungen im
wesentlichen geschmacks- und geruchsfrei, weniger reizend und weniger
toxisch als herkömmliche
Formulierungen sein können.
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Die chemische und physikalische Stabilität und die
pharmazeutische Annehmbarkeit der erfindungsgemässen Aerosolformulierungen
kann durch den Fachleuten allgemein bekannte Techniken bestimmt
werden. So kann z. B. die chemische Stabilität der Komponenten durch einen
HPLC-Test bestimmt werden, z.B. nach längerer Lagerung des Produkts. Physikalische
Stabilitätsdaten
können
aus anderen herkömmlichen
Analysetechniken gewonnen werden, wie z. B. durch Leckageuntersuchungen,
durch Ventilübertragungstests
(durchschnittliche Sprühstossmassen
pro Auslösung),
durch Dosisreproduzierbarkeitstests (aktiver Bestandteil pro Auslösung) und
Sprühverteilungsanalyse.
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Kanister umfassen allgemein einen
Behälter, der
dem Dampfdruck des verwendeten Treibmittels standhalten kann, wie
eine Metalldose aus Aluminium, die gegebenenfalls eloxiert, lackiert
und/oder kunststoffbeschichtet sein kann, wobei der Behälter mit
einem Dosierventil verschlossen ist. Die Dosierventile sind konstruiert,
um eine abgemessene Menge der Formulierung pro Auslösung abzugeben
und beinhalten eine Dichtung, um die Leckage von Treibmittel durch
das Ventil zu verhindern. Die Dichtung kann jedes geeignete elastomere
Material umfassen, wie z. B. Polyethylen niedriger Dichte, Chlorbutylkautschuk,
schwarze und weisse Butadien-Acrylnitril-Kautschuke, Butylkautschuk
und Neopren. Geeignete Ventile sind kommerziell von Herstellern
erhältlich,
die in der Aerosolindustrie allgemein bekannt sind, z. B. von Valois,
Frankreich (z. B. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (z. B. BK300,
BK356, BK357) und 3M-Neotechnic Ltd., UK (z. B. SpraymiserTM). Herkömmliche
Masseherstellungsverfahren und Ausrüstung, die den Fachleuten der
pharmazeutischen Aerosolherstellung allgemein bekannt sind, können zur
Herstellung von Chargen im Grossmassstab zur gewerblichen Herstellung
gefüllter
Kanister eingesetzt werden. So wird z. B. in einem Masseherstellungsverfahren
ein Dosierventil auf eine Aluminiumdose gequetscht, um einen leeren
Kanister zu bilden. Das teilchenförmige Medikament wird in ein Füllgefäss gegeben,
und verflüssigtes
Treibmittel wird durch das Füllgefäss in ein
Herstellungsgefäss gefüllt. Die
Arzneistoffsuspension wird vor dem Kreislauf zu einer Füllmaschine
vermischt, und eine Teilmenge der Arzneistoffsuspension wird dann
durch das Dosierventil in den Kanister gefüllt. Typischerweise wird in
Chargen, die für
die pharmazeutische Verwendung hergestellt werden, jeder gefüllte Kanister
vor dem Freisetzungstest auf Gewicht überprüft, mit einer Chargennummer
codiert und in einer Palette zur Lagerung verpackt.
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Jeder gefüllte Kanister wird zweckmässig in eine
geeignete Kanalisierungsvorrichtung vor der Verwendung eingepasst,
um einen Dosierinhalator zur Verabreichung des Medikaments in die
Lungen oder Nasenhöhle
eines Patienten zu bilden. Geeignete Kanalisierungsvorrichtungen
umfassen z. B. einen Ventilauslöser
und einen zylindrischen oder konusartigen Durchtritt, durch den
Medikament aus dem gefüllten
Kanister über
das Dosierventil in die Nase oder den Mund eines Patienten übertragen werden
kann, z. B. einen Mundstückauslöser. Dosierinhalatoren
sind konstruiert, um eine feste Einheitsdosierung von Medikament
pro Auslösung
den "Sprühstoss" zu übertragen,
z. B. im Bereich von 10 bis 5.000 μg Medikament pro Sprühstoss.
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Die Verabreichung von Medikament
kann zur Behandlung von milden, moderaten oder schweren, akuten
oder chronischen Symptomen oder zur prophylaktischen Behandlung
indiziert sein. Man wird einsehen, dass die präzise verabreichte Dosis vom Alter
und Zustand des Patienten, dem besonderen verwendeten teilchenförmigen Medikament
und der Häufigkeit
der Verabreichung abhängen
wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes
liegen wird. Wenn Kombinationen von Medikamenten eingesetzt werden,
wird die Dosis jeder Komponente der Kombination allgemein diejenige
sein, die für
jede Komponente verwendet wird, wenn sie allein eingesetzt wird.
Typischerweise kann die Verabreichung ein- oder mehrmals erfolgen,
z. B. 1 bis 8 mal pro Tag, was z. B. 1, 2, 3 oder 4 Sprühstösse jedesmals
ergibt.
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Geeignete tägliche Dosen können z.
B. im Bereich von 100 bis 2.000 μg
Beclomethasondipropionat sein, abhängig von der Schwere der Krankheit.
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So kann z. B. jede Ventilauslösung 50,
100, 200 oder 250 μg
Beclomethasondipropionat übertragen.
Typischerweise enthält
jeder gefüllte
Kanister zur Verwendung in einem Dosierinhalator 100, 160 oder 240
abgemessene Dosen oder Sprühstösse von
Medikament.
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Die hier beschriebenen Dosierinhalatoren umfassen
weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung.
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Ein Verfahren zur Behandlung von
Atemwegsstörungen
wie z. B. von Asthma umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge
einer Formulierung wie hier beschrieben durch Inhalation.
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Das folgende, nicht einschränkende Beispiel dient
zur Erläuterung
der Erfindung.
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BEISPIEL 1 – Aerosolformulierung
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Mikronisiertes wasserfreies Beclomethasondipropionat
(60 mg) wurde in eine saubere, trockene, kunststoffbeschichtete
Glasflasche eingewogen, und trockenes ( < 50 ppm H2%)
1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (18,2 g) wurde aus einem Vakuumkolben hinzugegeben.
Die Flasche wurde schnell mit einem leeren Aluminium-Ringbeschlag
versiegelt. Das resultierende Aerosol enthielt 0,33% (G/G) Beclomethasondipropionat.