JPH07509475A

JPH07509475A - 医薬

Info

Publication number: JPH07509475A
Application number: JP6504996A
Authority: JP
Inventors: テイラー，アンソニー　ジェイムズ; ニール，フィリップ　ジョン
Original assignee: グラクソ、グループ、リミテッド
Priority date: 1992-07-31
Filing date: 1993-07-30
Publication date: 1995-10-19
Also published as: CN1052401C; DE69333187D1; DE69316760T2; EP0775484A1; AU670616B2; ES2112988T3; EP0658101A1; DE69316760D1; DE69333187T2; ES2206619T3; CN1088436A; EP0658101B1; ATE248582T1; MX9304585A; AU4705093A; GR3026185T3; ATE162709T1; EP0775484B1; DK0658101T3; WO1994003153A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、薬物を投与するための、特に吸入によるベクロメタソンエステルの投与のだめの新規なエアゾールの処方に関する。

ジプロピオン酸ベクロメタソンは１７α、２１−ジプロピオン酸９α−クロロ− １６β−メチル−１，４−プレグナンエン−１１β、１７α、２１−トリオ−ルー３゜２０−ジオンてあり、下記式（Ｉ）で表される。

式（１）のコルチコステロイドは局所抗炎症活性を示すことか知られ、特にエアゾールの処方の形で喘息症状の治療に有用である。このような処方の使用はＧＢ −１４２９１８４で記載され、そこでは微粉化された無水ジプロピオン酸ベクロメタソンか、クロロフルオロカーボン噴射剤を含有するエアゾール処方中に配合されたときに溶媒和物形成により結晶成長を示す傾向がある、と記載されている。２０ミクロン以上の粒度を有する結晶は大きすぎて気管支系に浸透できないことが示され、また計量バルブの目詰りを起こして、それらを吸入投与に適さないものとする。

この問題に対していくつかの解決策が提案された。これらにはジプロピオン酸ベクロメタソンの微粉化溶媒和物、例えばクロロフルオロカーボン溶媒和物（ＧＢ −１４２９１８４）、酢酸エチル溶媒和物（ＤＥ−３０１８５５０Ｏ８）、Ｃアルカン溶媒和物（ＥＰ−００３９３６９）、ジイソプロピルエーテル溶媒和物　（ＥＰ−０１７２６７２）およびＣアルコール溶媒和物（ＷＯ８６１０３７５０）の使用がある。ＧＢ−２０７６４２２Ａは、結晶成長を阻止することも主張されている低温（５〜−４０°Ｃ）工程を含む、クロロフルオロカーホンエアゾールの製造方法について開示している。

ジプロピオン酸ベクロメタソンを含有したエアゾール処方における結晶成長の問題に対する別の解決策は、最近、Ｗ０９２１０６６７５で開示された。この明細書では、噴射剤としてヒドロフルオロカーボン１３．４８（１゜１．１．２−テトラフルオロエタン）またはヒドロフルオロカーボン２２７　（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）とともに、エタノール中ジプロピオン酸ベクロメタソンの溶液を含有したエアゾール処方の製造について記載している。エタノール中ジプロピオン酸ベクロメタソンの溶液が、粒状ジプロピオン酸ベクロメタソンの懸濁物でなはく、エアゾールで用いられることから、エアゾール処方中への配合前における活性成分の溶媒和物の入念なプロセス工程または製造は不要である。

しかしながら、エタノールは薬学上許容されて通常安全と認識されているが、使用を制限するいくつかの欠点を伴う。特に、絶対禁酒またはアルコール依存性の個体あるいは子供へのエタノール含有製品の投与は望ましくない。

いくつか他の特許出願では、１種以上のアジュバント、例えば界面活性剤、の添加とともに、薬物およびフルオロカーボン噴射剤を含有したエアゾール処方の製造について記載している。このため、例えばＷＯ９１／１４４２２では、１，１，１．２−テトラフルオロエタンおよび様々な界面活性分散剤とともに、ジプロピオン酸ベクロメタソンをその１，１．１．２−テトラフルオロエタン包接化合物の形で含有したエアゾール処方の製造について記載している。

我々は、粒状ジプロピオン酸ベクロメタソンを含有したある新規なエアゾールの処方が、組成物中でいかなるアジュバントまたは共溶媒も使用せずに意外にも安定であることを、今般見出した。

したがって、本発明はフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とともに、粒状ジプロピオン酸ベクロメタソンまたはその薬学上許容される溶媒和物を含んでなり、それは界面活性剤を実質上含有していない、医薬エアゾール処方を提供する。“界面活性剤を実質上含有していない”とは、実質量の界面活性剤を含有していない、例えばジプロピオン酸ベクロメタソンの０．０００１重量％以下である処方を意味する。

粒状ジプロピオン酸ベクロメタソンの粒度は常法により、例えば微粉化、液体エネルギーミル化またはボールミル化により減少させ、エアゾール処方の投与に際して実質上すべての薬物を肺中に吸入させうるような程度であるへきである。ジプロピオン酸ベクロメタソンの粒度は、好ましくは２０ミクロン以下、最も好ましくは１０ミクロン以下、特に１〜５ミクロンの範囲である。

ジプロピオン酸ベクロメタソンの適切な薬学上許容される溶媒和物には、クロロフルオロカーボン類、酢酸エチル、アルカン類、エーテル類、アルコール類および水との溶媒和物がある。しかしながら、ジプロピオン酸べタロメタソンは１．ｌ、１．２−テトラフルオロエタン（ＣＦ　Ｃ８２Ｆ）との溶媒和物の形で用いられることか好ましい。

ここで用いられる”ジプロピオン酸ベクロメタソンー１．１，１．２−テトラフルオロエタン溶媒和物“という用語は、ジプロピオン酸ベクロメタソンと１．１．１゜２−テトラフルオロエタンが会合したあらゆる結晶物質をいうものとする。そのステロイドの溶媒和する種に対する比率は化学量論どおりでなくてもよく、会合の具体的なメカニズムは問わない。溶媒和物は例えば約２０〜約３０重量％の１．１．１．２−テトラフルオロエタンを含有するが、正確な量は用いられる具体的な製造方法に依存する。

好ましくは、溶媒和物は結晶溶媒和物を形成するためにジプロピオン酸ベクロメタソンと１．１．１．２−テトラフルオロエタンとの完全混合により製造される。その方法は、他の可能な溶媒和しつる種、例えば水、アルコール、クロロフルオロカーボン類、酢酸エチル、アルカンおよびジイソプロピルエーテルの不存在下で行うことが望ましい。このため、例えば、微粉化ジプロピオン酸ベクロメタソンは乾燥した、好ましくは液化させた１゜１．１．２−テトラフルオロエタンと接触させる。形成された結晶溶媒和物は、濾過および乾燥のような慣用的手段で得ることができる。

我々は、ジプロピオン酸ベクロメタソン−１，１，１゜２−テトラフルオロエタン溶媒和物が環境温度および圧力下で驚くほど安定である、との知見を得た。特に、ジプロピオン酸ベクロメタソン−１，１，１，２−テトラフルオロエタン溶媒和物は、約６５℃までの温度において安定であることがわかった。結晶溶媒和物の粒度は常法、例えば微粉化、液体エネルギーミル化またはボールミル化により減少され、実質上すべての薬剤を肺内に吸入させつるようなものでなければならない。溶媒和物の粒度は、好ましくは１．１，１．２−テトラフルオロエタンの雰囲気下または部分雰囲気下で減少させる。溶媒和物は微粉化形でエアゾール処方中に配合され、意外にもいかなる程度の結晶成長または凝集も示さない。更に、その溶媒和物は１．１，１．２−テトラフルオロエタン中ジプロピオン酸ベクロメタソンの無水または他の既知溶媒和物よりも容易に湿潤されるようであり、改善された分散特性を有したエアゾールの製造を行える。

したがって、本発明の１つの具体的な面は、ジプロピオン酸ベクロメタソン−１，１，１，２−テトラフルオロエタン溶媒和物を、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とともに含んでなり、その処方は界面活性剤を実質上含有していない、医薬エアゾール処方を提供する。

本発明で使用の噴射剤は、噴射剤としてそれらを有効にする上で十分な蒸気圧を有する、どのようなフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンあるいはそれらの混合物であってもよい。好ましくは、噴射剤は薬剤にとっての非溶媒である。適切な噴射剤には、例えばＣ水素含有クロロフルオロカーボン、例えばＣＨＣＩＦ、ＣＣＩＦ２Ｃ）［ＣＩＦ。

ＣＦ　ＣＨＣＩＦＳ　ＣＨＦ　ＣＣｌＦ２、ＣＨＣＩＦＣＨＦ　、ＣＦ　ＣＨ２Ｃｌ、およびＣＣＩＦ　ＣＨ、Ｃ水素含有フルオロカーボン、例えばＣＨＦ　ＣＨＦ　、ＣＦ　ＣＨ２Ｆ。

ＣＨＦ　ＣＨ、およびＣＦ　ＣＨＦＣＦ　、ならびにＣペルフルオロカーボン、例えばＣＦ　ＣＦ３およびＣＦ３ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。

フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンの混合物が用いられるとき、それらは上記化合物または混合物、好ましくは二元混合物と、他のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン、例えばＣＨＣＩＦ　、ＣＨＦ　およびＣＦ　ａ　ＣＨ３との混合物であってもよい。

好ましくは、単一のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンが噴射剤として用いられる。水素含有フルオロカーボン、特に１．１，１．２−テトラフルオロエタン（ＣＦ　ＣＨ２Ｆ）および１，１，１゜２．３，３．３−へブタフルオロ−ｎ−プロパン（ＣＦ　ＣＨＦＣＦ３）が噴射剤として特に好ましい。

本発明による処方は、成層圏オゾンの分解を引き起こす成分を含まないことが望ましい。特に、処方はクロロフルオロカーボン、特に非水素含有クロロフルオロカーボン、例えばＣＣｌ３Ｆ５ＣＣ１２Ｆ２およびＣＦ　ＣＣｌ３を実質上含有しないことが望まれる。ここで用いられる“実質上含有しない”とは、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤に対して１％Ｗ／Ｗ以下、特に０．５％以下、例えば０．１％以下を意味する。

噴射剤は、その噴射剤よりも高い極性および／または高い沸点を有するアジュバントを場合により含有していでもよい。用いてよい極性アジュバントには（例えば、Ｃ）脂肪族アルコールおよびポリオール、例えばニタノール、イソプロパツール、およびプロピレングリコール、好ましくはエタノールがある。一般的には、少量の極性アジュバント（例えば、０．０５〜３．０％Ｖ／Ｖ）が分散液の安定性を改善するために要求されるだけであり、５％ｖ／ｖを超える量の使用は薬剤を溶解させる傾向かある。本発明による処方は、好ましくは１％ｖ／ｗ以下、例えば約０．１％−ｖ／ｖ以下、の極性アジュバントを含有する。適切な揮発性アジュバントには、飽和炭化水素、例えばプロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタン、およびイソペンタン、およびアルキルエーテル、例えばジメチルエーテルがある。一般的に、噴射剤の５０％Ｗ／Ｗ以内は揮発性アジュバント、例えば１〜３０％ｖ／ｖの揮発性飽和Ｃ炭化水素であってもよい。

しかしながら、本発明の処方は他の潜在的な溶媒和しうる種、例えばクロロフルオロカーボン、酢酸エチル、アルカン、エーテル、アルコール、および水を実質上含有しないことが好ましい。特に、その処方は水を実質上含有せず、例えば２５０１１ｐｍ以下、好ましくは２００ｐｐｍ以下、更に好ましくはｌ　ＯＯｐｐｍ以下、例えば５０ｐｐｍ以下、で水を含有している。

本発明の特に好ましい態様では、ジプロピオン酸ベクロメタソン−１，１，１，２−テトラフルオロエタン溶媒和物と１種以上のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤、特に１，１，１．２−テトラフルオロエタン、から本質的になる医薬エアゾール処方が提供される。

一方、ジプロピオン酸ベクロメタソンは本発明による組成物において無水形で用いられてもよい。このため、本発明の別の態様では、粒状無水ジプロピオン酸ベクロメタソンを、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とともに含んでなり、その処方は界面活性剤を実質上含有していない、医薬エアゾール処方が提供される。

本発明の特に好ましい態様では、無水ジプロピオン酸ベクロメタソン、および噴射剤としての１．１，１，２゜３．３．３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンから本質的になる医薬エアゾール処方が提供される。

最終エアゾール処方は、処方の全重量に対して、望ましくは０．００５〜１０％ｖ／ｖ　、好ましくは０．００５〜５．０％ｖ／ｖ　、特に０．０１〜１．Ｏ％ｖ／ｖ　、例えば０．０１〜０．５％Ｖ／Ｖのジプロピオン酸ベクロメタソンを含有してなる。

本発明によるエアゾール処方が所望であれば１種以上の追加活性成分を含有してもよいことは、当業者にとり明らかであろう。二種の活性成分を（慣用的な噴射剤系中に）含有したエアゾール組成物は、例えば喘息のような呼吸障害の治療に知られている。したがって、本発明では一種以上の追加粒状薬剤を含有した、本発明によるエアゾール処方が更に提供される。追加の薬剤は吸入療法で有用な他の適切な薬物から選択され、選択された噴射剤中で実質上完全に不溶性である形で存在されてよい。

このため、適切な薬剤は、例えば鎮痛剤、例えばコディン、ジヒドロモルフイン、エルゴタミン、フエンタニルまたはモルヒネ：アンギナ製剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー剤、例えばクロモグリケート、ケト、チフエンマタハネドクロミル；抗感染剤、例えばセファロスポリン類、ペニシリン類、ストレプトマイシン、スルホンアミド類、テトラサイクリン類およびペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン；抗炎症剤、例えばフルチカゾン、フルニジリド、ブデゾニド、チプレダンまたはトリアムシノロンアセトニド：鎮咳剤、例えばノスカピン：気管支拡張剤、例えばサルメチロール、サルブタモール、エフェドリン、アドレナリン、フェノチロール、ホルモチロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパツールアミン、ビルブチロール、レプロテロール、リミテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシブレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［：　Ｃ［：６−　（２−（２−ピリジニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール；利尿剤、例えばアミロリド；抗コリン作動剤、例えばイプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン類、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリン；治療用タンパク質およびペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンから選択される。好ましい場合には、薬剤の活性および／または安定性を最良にし、および／または噴射剤中における薬剤の溶解性を最少にするために、薬剤が塩の形で（例えば、アルカリ金属、アミン塩または酸付加塩として）、エステル（例えば、低級アルキルエステル）、または溶媒和物（例えば、水和物）として用いられてよいことは、当業者にとり明らかであろう。

特に好ましいエアゾール処方は、ジプロピオン酸ベクロメタソンと組み合わせてサルブタモール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）、またはサルメチロール（例えば、キシナホエート塩として）を含有してなる。

サルメテロールキシナホエートとジプロピオン酸ベクロメタソンとの組み合わせが好ましい。

本発明による処方は、例えば超音波によって、適切な容器中で選択された噴射剤中に薬剤を分散させて製造される。

本発明によるエアゾール処方において、処方賦形剤、例えば界面活性剤、共溶媒等の使用を最少にし、好ましくは避けることは、処方が実質上無味無臭であって、従来の処方よりも低刺激かつ低毒性であることから有利である。

本発明によるエアゾール処方の化学的および物理的安定性と薬学的許容性は、当業者に周知の技術で評価することができる。このため、例えば、諸成分の化学的安定性は、例えば製品の長期貯蔵後に、ＨＰＬＣアッセイで調べられる。物理的安定性データは他の慣用的分析技術、例えば漏れ試験、バルブデリバリ−アッセイ（１回の作動当たりの平均射出重量）、用量再現性アッセイ（１回の作動当たりの活性成分）、およびスプレー分布分析から得られる。

本発明による処方は、医薬エアゾール処方を送達する上で適した容器中に充填される。容器には、通常、用いられる噴射剤の蒸気圧に耐えつる容器、例えばプラスチックまたはプラスチックコートガラスボトル、あるいは好ましくは金属缶、例えば場合により陽極酸化、ラッカーコートおよび／またはプラスチックコートされて、容器が計量バルブで閉じられているアルミニウム缶が含まれる。計量バルブは１回の作動当たりで計測量の処方を送り出し、バルブからの噴射剤の漏出を防ぐガスケットを取り付けられるように設計される。ガスケットは何らかの適切な弾性物質、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブラックおよびホワイトブタジェン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴムとネオプレンからなる。適切なバルブはエアゾール産業で周知の製造業者、例えばＶａｌｏｉｓ、　Ｆｒａｎｃｅ（例えば、ＤＦＩＯ１ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Ｂｅ５ｐａｋ　ｐｌｃ、ＵＫ（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５６、ＢＫ３５７）および３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ　Ｌｔｄ、Ｕに（例えば、Ｓｐ＋ａｙｍｉ＋ｅ＋”）から市販されている。

医薬エアゾール製造業者に周知の慣用的なバルク製造法および機械が、充填容器の商業的生産のため、大規模バッチの製造に用いられる。このため、例えば、あるバルク製造法では、計量バルブがアルミニウム缶に取り付けられ、空の容器とされる。粒状薬剤が装填容器に加えられ、液化噴射剤が装填容器から製造容器中に加圧充填される。薬剤懸濁物が充填機に再循環させる前に混合され、その後薬剤懸濁物の一部が計量バルブから容器中に充填される。典型的には、医薬用に製造されるバッチでは、各充填容器はチェック秤量され、バッチナンバーでコードされ、放出試験前に貯蔵用のトレー中に詰められる。

各充填容器は、患者の肺または鼻腔中への薬剤投与用の計測用量吸入器を形成するために、使用前に適切な導管装置（チャネリング装置、ｃｈａｎｎｅｌｌｉｎｇ　ｄｅｖｉｃｅ）中に装填されることが好ましい。適切な導管装置は例えばバルブ作動器と円筒または円錐状通路を含んでなり、そこを通って薬剤が充填容器から計量バルブを経て、患者の鼻または口、例えばマウスピース作動器、に送り込まれる。計測用量吸入器は、１回の作動、または“−吹き”当たり固定単位投与量の薬剤、例えば−吹き当たり１０〜５０００μｇ範囲の薬剤を送達するようにデザインされる。

薬剤の投与は、軽度、中度または重度の急性または慢性症状の治療に、あるいは予防処置として行ってもよい。

正確な投与量が患者の年齢および状態、用いられる具体的な粒状薬剤と投与頻度に依存しており、最終的には担当医の裁量に委ねられることは明らかであろう。

薬剤の組合せか用いられるときには、組合せの各成分の用量は一般的には単独で用いるときに各成分について用いられる用量である。典型的には、投与は１日に１回以上、例えば１〜８回であり、例えば各回に１．２．３または４吹き行う。

適切な１日量は、例えばジプロピオン酸ベクロメタソン１００〜２０００μｇの範囲であり、疾患の程度に依存している。

このため、例えば、各バルブ作動で５０．１００．２００または２５０μｇのジプロピオン酸ベクロメタソンを送達する。典型的には、計測用量吸入器で使用の各充填容器は１００．１６０または２４０吹き分または回の計測用量の薬剤を含有している。

ここで記載された充填容器および計測用量吸入器も本発明の態様を更に形成する。

本発明の更に別の態様は、ここで記載されたような有効量の処方の吸入による投与からなる、呼吸障害、例えば喘息の治療方法である。

下記の非制限な例により、本発明を説明する。

例１ジプロピオン酸ベクロメタソン−１，１，１，２−テトラフルオロエタン溶媒和物微粉化無水ジプロピオン酸ベクロメタソン（２５，２ｍｇ）を、清潔な乾燥プラスチックコートガラスボトル中に秤量しティれ、乾燥（＜　５０　ｐｐｍ　Ｈ２０）　１．　１．　１゜２−テトラフルオロエタン（１８，２ｇまで）を真空フラスコから加えた。ボトルをブランクアルミニウムフェルールで素早くシールした。ボトルを環境温度で放置した。数日後、形成された溶媒和物の結晶を濾取した。

こうして得られた溶媒和物を様々な手法により分析した。

溶媒和物の顕微鏡検査では、その結晶が円柱状の斜方晶であって、長さ５００〜１０００ミクロン以内であることが示された。

溶媒和物の固相赤外スペクトルを分析した。このスペクトルと無水ジプロピオン酸ベクロメタソンの固相赤外スペクトルとの間の最も明白な差異は下記のとおりであった。

（ａ）　３３００　ｃｍ−’の広域ＯＨバンドは、３５００　ｃ＋ｎ−’近くに上がって、鋭くなっている。

（ｂ）　１７５０　ｃｍ−’のカルボニルバンドは、溶媒和形を示す３つの別々なピークに開裂している。

（ｃ）１，４−ジエンピークは、１６１０　ａｍ−’ピークが約１６３０　ｃ＋ｎ−’まで移動して、より広く分離している。

他の差異も試験された全領域にわたりみられ、はとんどのピークは溶媒和後に位置および強度について変化していた。

大気圧下における溶媒和物の熱重量分析および示差走査熱量測定は、Ｎｅｔ＋ｓｃｈ　ＳｉｍｕＮａｎｅｏａｓ　Ｔｈｅｒｍａｌ、へｎ＋１７＋＋＋　５ＴＡ４０９を用いて行った。１，１．１．２−テトラフルオロエタンの喪失は６５℃で起こり始めた。熱吸収は約９０℃まで続き、その後発熱変化が９０〜１１０　’ Ｃで起こり、１，１，１．２−テトラフルオロエタンの喪失が１２０℃で完了した。このプロフィールは、トリクロロフルオロメタン喪失が３０℃で起こり始める既知のジプロピオン酸ベクロメタソンートリクロロフルオロメタン溶媒和物の場合とかなり異なる。

熱重量分析では、ジプロピオン酸ベクロメタソン−１゜１．１．２−テトラフルオロエタン溶媒和物を加熱したときに２３．１％の全重量喪失を示し、３分子の１，１゜１．２−テトラフルオロエタン対２分子のジプロピオン酸ベクロメタソンの比率を示していた。

微粉化無水ジプロピオン酸ベクロメタソン（２４，１ｍｇ）およびレシチン（３、３ｍｇ）を清潔な乾燥プラスチックコートガラスボトル中に秤量していれ、乾燥（＜５０ｐｐｍ　Ｈ２Ｏ）１，１，１．２−テトラフルオロエタン（１８，２ｇまで）を真空フラスコから加えた。

ボトルをブランクアルミニウムフェルールで素早くシールした。ボトルを環境温度で放置した。数日後、溶媒和物結晶を濾取した。得られた溶媒和物の結晶形、赤外スペクトルおよび熱分析は、例１の溶媒和物と実質上一致した。

例３例１に従い製造された微粉化ジプロピオン酸ベクロメタソン−１，１，１，２− テトラフルオロエタン溶媒和物（３１ｍｇ）を、清潔な乾燥プラスチックコートガラスボトル中に秤量していれ、乾燥（＜　５０　ｐｐｍ　Ｈ２０）　１　。

１．１．２−テトラフルオロエタン（１８，２ｇ）を真空フラスコから加えた。

ボトルをブランクアルミニウムフェルールで素早くシールした。得られたエアゾールは０．１３８％ＦＷ／Ｗ）　ジプロピオン酸ベクロメタソン（０，１７０％ｖ／ｖ溶媒和物）を含有していた。

微粉化無水ジプロピオン酸ベクロメタソン（６０ｍｇ）を清潔な乾燥プラスチックコートガラスボトル中に秤量していれ、乾燥（＜５０ｐｐｍ　Ｈ，、Ｏ）１，１．１，２゜３．３．３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（１８，２ｇ）を真空フラスコから加えた。ボトルをブランクアルミニウムフェルールで素早くシールした。得られたエアゾールは０．３３％（Ｗ＃）　ジプロピオン酸ベクロメタソンを含有していた。

フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ、　ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．粒状ジプロピオン酸ベクロメタソンまたはその薬学上許容される溶媒和物を、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とともに含んでなり、界面活性剤を実質上含有していない、医薬エアゾール処方物。２．粒状ジプロピオン酸ベクロメタソン−１，１，１，２−テトラフルオロエタン溶媒和物を、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とともに含んでなり、界面活性剤を実質上含有していない、医薬エアゾール処方物。３．粒状無水ジプロピオン酸ベクロメタソンを、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とともに含んでなり、界面活性剤を実質上含有していない、医薬エアゾール処方物。４．噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の処方物。５．噴射剤が１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の処方物。６．処方物の全重量に対して０．００５〜５．０％Ｗ／Ｗのジプロピオン酸ベクロメタソンを含有してなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の処方物。７．サルブタモールを更に含有してなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の処方物。８．ジプロピオン酸ベクロメタソン−１，１，１，２−テトラフルオロエタン溶媒和物と、１種以上のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とから本質的になる、医薬エアゾール処方物。９．噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンである、請求項８に記載の処方物。１０．無水ジプロピオン酸ベクロメタソン、および噴射剤としての１，１，１，２．３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンとから本質的になる、医薬エアゾール処方物。１１．用いられる噴射剤の蒸気圧に耐えうる容器からなり、該容器が計量バルブで閉じられて、粒状ジプロピオン酸ベクロメタソンまたはその薬学上許容される溶媒和物を、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とともに含んでなる医薬エアゾール処方を含有しており、その処方が界面活性剤を実質上含有していないものである、医薬エアゾール処方を送達するのに適した容器。１２．適切な導管装置中に装填された請求項１１に記載の容器を含んでなる、計量吸入器。１３．粒状ジプロピオン酸ベクロメタソンまたはその薬学上許容される溶媒和物を、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とともに含んでなり、界面活性剤を実質上含有していない医薬エアゾール処方物の有効量を吸入投与することからなる、呼吸障害の治療方法。