JPH05500664A - 医療用エアロゾル製剤 - Google Patents
医療用エアロゾル製剤Info
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- JPH05500664A JPH05500664A JP2512923A JP51292390A JPH05500664A JP H05500664 A JPH05500664 A JP H05500664A JP 2512923 A JP2512923 A JP 2512923A JP 51292390 A JP51292390 A JP 51292390A JP H05500664 A JPH05500664 A JP H05500664A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
医療用エアロゾル製剤
本発明は医療用エアロゾル製剤に関し、そして特に、少なくともクロロフルオロ
カーボンを含有しない肺、鼻、口内又は局所適用に適する製剤に関する。
剤及びステロイドを投与するために最も広く利用される経路となっている。気管
支拡張剤の経口投与と比較して、吸入は迅速な作用の開始及び全身性副作用の低
い発生率を提供する。
さらに最近では、加圧された吸入剤の吸入は、気管支疾患の治療に一次的に関連
しないエルゴタミンのごとき他の薬剤の投与のために選択された経路となってい
る。
計量された投与量の吸入剤はその製造において使用される推進系の推進力に依存
する。推進剤は一般に製剤の所望の蒸気圧及び安定性の両者を提供するよ・うに
選択される液化クロロフルオロカーボン(CFC)の混合物を含んで成る。推進
剤11.12及び114が、吸入適用のためのエアロゾル製剤中に最も広く使用
される推進剤である。
近年、CFCが地球を取り巻くオゾン層と反応しそしてその消耗に寄与すること
が定説となっている。CFCの使用を滅すことをめるかなりの圧力が世界に存在
し、そしてあちこちの政府がCFCの「必須でない」使用を禁止している。
この様な必須でない使用には冷却剤及び吹出し剤としてのCFCの使用が含まれ
るが、従来、CFCの使用全体の1%未満に過ぎない医療におけるCFCの使用
は制限されていない。
しかしながら、オゾン層に対するCFCの不都合な効果の観点から、吸入エアロ
ゾル中での使用に適する他の推進系を探索することが望ましい。
本出願人の係属中にヨーロッパ特許出願Nα89312270.5は、医薬、界
面活性剤、1,1,1.2−テトラフルオロエタン、及びI、1,1.2−テト
ラフルオロエタンより高い極性を有する少なくとも1種の化合物を含んで成るエ
アロゾル製剤を開示している。
以後推進剤134aと称する1、1,1.2−テトラフルオロエタンは、推進剤
134aより高い極性を有する化合物との組合せにおいて使用する場合、吸入の
ために適当なエアロゾル製剤のための推進剤として使用することが開示される。
適当な化合物にはアルコール、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、プロピレングリコール;炭化水素、例えばプロパン、ブタン、イソブタン、
ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン;並びに他の推進剤、例えば推進剤11
゜12.114,113,22,142b、152a及び124と一般に称され
るもの、及びジメチルエーテルが含まれる。
これらの化合物の1又は複数種類と推進剤134aとの組合せが、CFCに基礎
を置く推進剤系の性質に匹敵する推進剤系を提供し、医薬製剤中の既知界面活性
剤及び添加剤並びに常用のバルブ容器の使用を可能にする。これは特に有利であ
る。なぜなら、ヒト呼吸器管への医薬剤の適用のための計量された投与量の吸入
剤中のこれらの化合物の毒性及び使用はよく確定されているからである。
非−ペルフルオロ化界面活性剤は一般に、該非−ベルフルオロ化界面活性剤を溶
解を溶解するエアロゾル推進剤中での粉末薬剤のための分散剤として使用されて
いる。この様な工びに米国特許Nα4352,789に記載されている。しかし
ながら、これらの非−ペルフルオロ化界面活性剤の多くは、クロロフルオロカー
ボンエアロゾルプロペラントのための代替物として考えられる推進剤134a及
び他の推進剤に実質的に不溶である。すなわち、通常の室温において、1部の界
面活性剤を溶解するのに10,000部より多くの推進剤が必要である。
しかしながら、粉末薬剤が該粉末薬剤を推進剤中に分散するのに先立って非−ペ
ルフルオロ化界面活性剤によりプレコートされれば、推進剤に不溶の非−ペルフ
ルオロ化界面活性剤を推進剤と共に使用して粉末薬剤の安定な分散体を形成する
ことができる。
従って、本発明に従えば、コートされた固体薬剤の少なくともO,OO1%そし
て一般に20重量%までを構成する非−ペルフルオロ化界面活性分散剤によりコ
ートされており、そして該非−ペルフルオロ化界面活性分散剤を実質上溶解しな
いエアロゾル推進剤中に分散している微粉砕固体薬剤0.001重量%以上を含
んで成る、自己推進粉末分散エアロゾル組成物が提供される。
薬剤が推進薬への分散に先立って界面活性剤によりプレコートされておれば、非
−ペルフルオロ化界面活性剤を溶解する推進剤中の粉末薬剤のための分散剤とし
て従来使用されて来た非−ペルフルオロ化分散剤を、非−ペルフルオロ化界面活
性剤を溶解しない推進剤中の粉末薬剤の安定な分散体形成するために使用するこ
とができることが見出された。界面活性剤、推進剤及び薬剤の単なる混合物によ
っては同じ安定な分散体は達成され得ないという事実の観点から、前記の結果は
特に驚くべきものである。
エアロゾル推進剤として推進剤134aを用いて許容される程度に安定な分散体
を得ることを可能にする点において本発明は特に有用である。本発明の薬剤は、
推進剤L34aを単独で、又は推進剤134aと該推進剤134aの極性と同じ
かそれより低い極性を有する他の混和性助剤との混合物を用いて製造することが
できる。推進剤134aと共に使用するための適当な助剤にはペルフルオロ化ア
ルカン及びシクロアルカンのごときペルフルオロ化有機化合物が含まれる。アジ
ュバントの特定の例には次の表に示すものが含まれる。
推進剤系に寄与するより低い沸点を有する助剤が好ましい。
最も好ましい助剤はペルフルオロペンクンである。
助剤の極性は溶解力の推定についてのカウリーブタノール値(Kauri−bu
tunol value)を用いて測定することができる。プロトコールはAS
TM標準:標示1133−86に記載されている。しかしながら、後記の試験方
法の範囲は40°C以上の沸点を有する炭化水素溶剤に限定される。この方法は
、推進剤のために必要なような更に揮発性の物質への適用のために後記のごとく
変更された。
皿準化
常法の試験において、カウリ(Kauri)樹脂溶液は、指定された値(ass
igned value)105を有するトルエン、及び指定された値40を有
する75%n−ヘブタンと25%トルエンとの混合物に対して標準化される。
サンプルが40満末のカラシーブタノール値を有する場合、75%n−へブタン
:25%トルエンの単一参照標準を用いるのが一層適当である。助剤が非−揮発
性である場合にA37M標準の方法により参照標準の35dと45m1の間のタ
イターが得られるまで、カウリーブタノール溶液の濃度が調整される。
理溌 ゝについての′法
試験される揮発性物質の密度は、試験後にサンフールの添加された重量からの体
積タイトレージョンが可能なように計算される。
カウシーフ゛タノール?容液(20g)をエアロゾルボトルに秤り込んだ。非計
量値をボトル上にクリンプし、そしてボトル及びサンプルの重量を測定する。A
37M標準に記載されている方法にできるだけ忠実に従って、終点に達するまで
(ASTMに定義されるように)、揮発性サンプルの引き続く量が移送ボタンを
介してエアロゾルボトルから移送された。
タイトレートされたカウリーブタノール溶ン夜を収容するエアロゾルボトルを再
秤量した。
カウリーブタノール値は次の弐を用いて計算される。
W2−タイトレージョン後のエアロゾルボトルの重量(g)Wl−タイトレージ
ョン前のエアロゾルボトルの重i (g)d−サンプルの密度(g/戚)
B=ASTM標準に定義されるように、20gのカウリーブタノール溶液をタイ
トレー1・するために要求されるヘプタン−トルエンブレンドの減数
タイター(V)が溶液からのカウリ樹脂の沈澱により得られる場合、より高いカ
ウリーブタ77−ルがより高い極性のサンプルを代表する。
サンプル及びカウリーブタノール溶液が非混和性である場合、これは極端に低い
極性によるサンプルとブブタノールとの非混和性に基く可能性が最も強い。しか
しながら、極端に高い極性が非混和性をもたらす可能性もある。これはサンプル
と水との混和性をチェックすることにより試験される。サンプルが水と非混和性
であり、そしてカウリーブタノール溶液と非混和性であれば、カウリーブタノー
ル値は低過ぎて測定できないとみなされ、そして極性は、カウリーブタノール溶
液への適当なタイターを与える材料のそれよりも低いとみなされる。
推進剤134a及びペルフルオロペンタンを含んで成る推進剤系は特別の利点を
存する。なぜなら、20°Cにて約65psigという混合物について実験的に
一定の蒸気圧を維持しながら種々の薬剤に適合する広範囲の密度を有する混合物
を形成することが容易に可能であるからである。この様な混合物は非常に高いパ
ーセンテージの低揮発性成分ペルフルオロベンクンと共弗を示し、例えばペルフ
ルオロペンクンは推進剤混合物の50重世%という多量で、好ましくは20〜4
0重四%の量で存在することができる。
本発明は推進剤系における推進剤134aの使用に限定されず、そして分散剤が
その中に実質的に不溶性である任意の推進剤を用いることができる。他の有用な
推進剤にはある種のハロカーボン、特にペルフルオロ化炭化水素、炭化水素及び
アルコール混合物が含まれる。
本発明における使用のための適当な分散剤は、推進剤134a以外の推進剤を含
有する吸入製剤において使用されている非−ペルフルオロ化界面活性剤を含む。
適当な分散剤の例には天然源由来の油、例えばコーン油、オリーブ油、綿実油及
びヒマワリ種子油が含まれる。
5pan85の商品名のちとに入手可能なソルビタ〉′トリオレエート、
5pan80の商品名のちとに入手可能なソルビタンモノオレエート
5pan20の商品名のちとに入手可能なソルビタンモノラウレート、
Tween20の商品名のちとに入手可能なrリオキジエチレン(20)ソルビ
タンモノラウレー ト、Tw e e n 80の商品名のちとに入手可能なポ
リオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエ一ト、天然源由来のレシチン、
例えばEpikuron、特にEp 1kuron200の商品名のもとに入手
可能なレシチン、
Br1j92の商品名のもとに入手可能なオレイルポリオキシエチレン(2)エ
ーテル、
Br1j72の商品名のもとに入手可能なステアリルポリエチレン(2)、
Br1j30の商品名のちとに入手可能なラウリルポリオキシエチレン(4)エ
ーテル、
Genupo IQ−020の商品名のちとに入手可能なオレイルポリオキシエ
チレン(2)エーテル、5ynperonicの商品名のちとに入手可能なオキ
シエチレンとオキシプロピレンのブロックコポリマー、オレイン酸、合成レシチ
ン、ジエチレングリコールジオレエート、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、
オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、三オレイン酸グリセリル、モノ
ラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリ
ル、モノリシルイン酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、
ポリエチレングリコール4001、塩化セチルビリミジウム。
非−ペルフルオロ化界面活性剤は、固体材料に対して少なくともo、 o o
o重量%、一般にO,OO1〜20重世%、さらに一般的には0.00]〜5重
量%、そして好ましくは、医療目的のためには、0.001〜3重量%を構成す
る。しかしながら、必要とされる界面活性剤の最少量は存在する固体材料の濃度
に依存する。最良の結果のためには、界面活性剤の濃度は最少に維持される。な
ぜなら、これは滴のサイズ及び粒子凝集傾向を増加させる傾向があるからである
。
適当な固体医薬には、抗アレルギー剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤
、医療用蛋白質及びペプチド、鎮咳剤、アンギナ製剤、抗生物質、抗炎症剤、ホ
ルモン類、又はスルホンアミド、例えば血管収縮性アミン、酸素、アルカロイド
、又はステロイド、及びこれらの相剰組合せ物が含まれる。使用し得る医薬の例
にはイソプロテレノール〔α−(イソプロピルアミノメチル)プロトカテクイル
アルコール)、フエニレタリン、フェニルプロパツールアミン、グルカゴン、ア
ドレノクローム、トリプシン、エピネフリン、エフェドリン、ナルコチン、コデ
ィン、アトロピン、ヘパリン、モルフイン、シヒドロモルフィノン、エルゴタミ
ン、スコポラミン、メタビリデン、ジアノコバラミン、テルブタリン、リミテロ
ール、サルブタモール、フルニソリド、コルチゾン、ビルブチロール、ベクロメ
タゾン、オルシプレナリン、フェンタニル、及びシアモルフインがある。他のも
のは抗生物質、例えばネオマイシン、ストレプトマイシン、ペニシリン、プロカ
インペニシリン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、及びヒドロキシ
テトラサイクリン;向副腎皮質性ホルモン及び副腎皮質ホルモン、例えばコルチ
ゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート及びプレドニソロン;イ
ンシュリン、抗アレルギー化合物、例えばナトリウムクロモリン等である。
上に例示した薬剤は遊離塩基として、又は当業界において知られている1又は複
数の塩として使用することができる。
遊灘塩基又は塩の選択は製剤中の薬物の物理的安定性により影響を受けるであろ
う。例えば、サルブタモールの遊離塩基は本発明の製剤中で硫酸サルブタモール
より大きな分散安定性を示す。
上記の薬剤の下記の塩を使用することができる。酢酸塩、ヘンゼンスルホン酸塩
、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、カルシウムニブテート、カムシ
レート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、ニブテート、エン
ボネ−ト、ニストレード、ニジレート、フマル酸塩、フルセプテート、グルコン
酸塩、グルタミン酸塩、グリコリラルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭
化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸
塩、乳酸塩、ラクトビオネートリンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシ
レート、メチルプロミド、メチル硝酸塩、メチルスルホン酸塩、ムチン酸塩、ナ
プシレート、硝酸塩、バモ酸塩(エンボネート)、パントテン酸塩、リン酸塩/
ニリン酸塩、ポリガラクチュロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スハセ
テート、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、及びトリエチオダイト
である。
陽イオン塩を使用することもできる。適当な陽イオン塩にはアルカリ金属塩、例
えばナトリウム塩及びカリウム塩、並びに医薬として許容されることが当業界に
おいて知られているアンモニウム塩及びアミンの塩、例えばグリシン、エチレン
ジアミン、コリン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、オクタデシル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、1−アミノ−2−プロパツール、
アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、及び2−(3
,4−ジヒドロキシフェニル)−2−イソプロピルアミノエタノールである。
本発明のための好ましい薬剤はサルブタモール、硫酸サルブタモール、ジプロブ
リオン酸へクロメタゾンイソプロビルアルコールソルベート、ナトリウムクロモ
グリケート、ビルブチロール、酢酸ビルブチロール、ジプロピオン酸ベクロメタ
ゾン、及びクエン酸フエンタニルである。
医薬目的のためには、粉末の粒子サイズは直径100ミクロン未満であるべきで
ある。なぜなら、より大きな粒子は凝集し、懸濁液から分離し、容器のバルブ又
はオリフィスを閉塞する可能性があるからである。好ましくは、粒子サイズは直
径25ミクロン未満であるべきである。望ましくは、微粉砕固体粉末の粒子サイ
ズは、生理的理由により25未満であるべきであり、そして好ましくは直径約1
0ミクロンであるべきである。
吸入療法のための粉末の粒子サイズは好ましくは2〜10ミクロンの範囲にある
べきである。製造されたエアロゾルがそこに置かれるべき用途により強制される
点を除き、粒子サイズの下限は存在しない。粉末が固体医薬である場合、粒子サ
イズの下限は、体組織上又は体組織中に容易に吸収されそして保持されるもので
ある。直径約0.5ミクロン未満の粒子を吸入により投与する場合、それらは患
者により呼気される傾向がある。
望ましくは、微粉砕固体材料は液化した推進剤及び界面活性剤のいずれにも実質
的に不溶性であるべきである。固体材料が推進剤に実質的に可溶性であれば、配
合された場合にエアロゾル材料の粒子サイズを制御することができず、凝集が生
じ、エアロゾル容器のバルブオリフィスが閉塞し、投与装置を作用不能にする傾
向があり、あるいは計量バルブを使用する場合には精度が低下する。このことが
不正確な投与量を導き、高効力医薬の場合にはそれが不所望な結果を導く場合が
ある。粒子サイズの増加及びオリフィスの閉塞に加えて、凝集が懸濁液を不安定
にし、特にエアロゾル化医薬の場合それは明らかに不所望の結果である。
微粉砕固体材料は全組成物の約20重量%までを占めることができる。一般に、
それは全組成物の10重量%まで、通常は5重量%まで、そして好ましくは3重
量%までを占めるであろう。固体材料の最小濃度はその比活性に支配され、そし
て高活性材料の場合、0.01%の濃度が好ましいが、全組成物の0.001重
量%と低くてもよい。
本発明次の実施例に言及しながら記載するが、これらの実施例において本発明の
製剤は次の一般的方法に従って調製する。
″ による′ 旦 のコーティング びLM■M選択された薬剤が不溶性である
か又は適切に低い溶解度を有するような溶剤中に界面活性剤の溶液が調製される
。界面活性剤溶液の濃度は選択された薬剤により異るが、しかし典型的には10
%(W/V)未満であり、そしてより普通には0、001〜5%(W/V)の範
囲にある。当業界において知られている技法に従って高剪断ミキサーを用いて、
適当な量の界面活性剤を微細化された薬剤粉末と1分間混合する。微細化された
薬剤粉末は、10um未満及び1〜5μmの範囲の平均サイズの粒子が95%の
サイズ分布を有する粒子を含んで成るものとして定義される。混合の後、薬剤粒
子を界面活性剤の層によりコートする。コートされた粒子を濾過により懸濁液か
ら分離し、そして乾燥する。粉末を集め、そして解凝集してさらさらした粉末を
製造する。
次に、コートされた薬剤及び推進剤の適当な量を適切な容器中で混合し、そして
高エネルギー分散にかける。例えばこの段階において超音波エネルギーが効果的
であることが見出された。この技法は、懸濁液剤を物理的に安定化するために有
効であることが証明された。
実施撚よ
製■土nJ、i:ti嗣)伏足工五立方本発明に従って適当な界面活性剤により
微細化された薬剤粒子をコートすることにより得られる改良を示すため次の方法
により製剤を評価した。改良の定量化を所与の製剤の薬剤付着能として表現し、
そして次の様にして決定した。
(a)界面活性剤がコートされた薬剤を前記のようにして、微細化された薬剤か
ら脱湿条件下で調製した。
(b)数10−容量のアルミニウムエアロゾルカンのそれぞれに69mgのコー
トされた薬剤(又は対照)を加えた。適当な場合にはプロピレンテレフタレート
(PET)エアロゾル容器で代替することもできる。推進剤134aの添加(7
,9g)の前にエアロゾルバルブを定位置にしめた。
(C)超音波浴に5分間浸漬することにより各カンの内容物をホモジナイズした
。
(d)カンを、薬剤の付着を促進するように計画された下記の条件に付した。
各カンの側部を電気的回転装置上に置き、その回転対称の軸、すなわちその長手
方向の軸と平行な軸に対して回転する位置に置いた。装置を交互に15分間回転
しそして15分間停止するようにプログラムし、合成15時間の運転時間(30
サイクル)とした。
間欠的回転貯蔵にかけられた各カンを一50°Cにて30分間冷却した。
バルブを開ける直前にカンを逆転させて、沈着していない粒子が分散されること
を確実にした。バルブを開き、そして内容物を放出した。
(e)洗浄液の定量的移送を確実に行いながら、各カンからの付着物を適当な溶
剤によりメスフラスコにすすぎ込んだ。
適当な場合には、薬剤のU■−分光分析の前に、フラスコの内容物を溶剤により
要求される体積にした。必要な場合には、ヘール−ランバーJ−(Beer−L
ambert)の法則の直線範囲内の吸収を与えるようにサンプルを希釈した。
(f)各調製物(対照を含む)から付着した薬剤の量を測定し、そして次に示す
結果を得た。
詰゛、醸
I新l吐λ
への4物と 軒しての、“1 のプレコートの■立Ω足里
本発明の製剤は、構成成分の単なる混合及び該混合物の常法による撹拌によって
は達成され得ない。この結論は次の結果に基゛く。
(1)冷却した容器中推進剤134aへの界面活性剤の添加により、該界面活性
剤がゲル化及び固化し、そして不溶性の塊として集る。
(2)超音波エネルギーを用いて混合物(A)のシールされた容器中でホモジナ
イズすることにより下記の製剤を調製した。
上記の混合物は実施例1の製剤1と同じ構成成分を有する。
混合物の薬剤付着能を評価し、そして結果を下記の表に報告する。
製剤1の結果を比較データーとして含める。
*各結果は別々のカンについての測定を示す。
プレコートした薬剤を用いて調製された製剤が、界面活性剤を含有しない製剤〔
前記(1)を参照のこと〕及び構成成分を単に混合することにより常法に従って
調製した製剤(製剤A)のいずれよりも良好であることが、試験した製剤かられ
かる。
1蓋■1・
この実施例は、推進剤134aと該推進剤134aの極性と同じか又はそれより
低い極性を有する助剤/推進剤との混合物を用いて薬剤製剤を調製することがで
きることを示す。
製剤を次の一般的配合に従って調製した。
サルブタモールをプレコートするために使用される界面活性剤が、
(a)Span85
(b)オレイン酸B、P、 、及び
(c)Ep 1kuron200
である場合、満足すべき製剤が調製された。
上記の製剤は、推進剤134aの添加の前に、プレコートされた薬剤粒子をペル
フルオロペンクンに分散させることによって調製された。
さらに、プレコートされた薬剤の代りに未コートの薬剤を用いると不満足な調製
物が得られ、この場合未コート薬剤のほとんどがホモジナイズ容器の壁に付着し
、そして適切に分散しなかった。
実薔炎↓
1糺ヒされたサルブタモールB、P、 をA111月次の表に報告されるig濁
製剤を前記のようにして調製した。
上記の製剤の内、製剤SE2が最も満足すべき分散を示した。
実jピ速足
微細化されたピルブチロールアセテートを含有する製糾次の表に報告する懸濁製
剤を前記のようにして調製した。
実旌開旦
徽扇進」れたアドレナリン−・ビタルタレートを111ゑ■
次の表に報告する懸濁製剤を前記のようにして調製した。
上記の製剤の内、製剤AE2が最も満足すべき分散を示しした。
ス】1殊ニ
ーづ畏≦ケレオロプロバンと北に′細ヒされたサルブタモールB、P、を4 す
る製1
次の表に報告する懸濁製剤を前記のようにして調製した。
国際調査報告
111++m++101Itl^”””””’PCT/GB90101454国
際調査報告
Claims (3)
- 1.コートされた固体材料の少なくとも0.001重量%を占める非−ペルフル オロ化界面活性分散剤によりコートされており、そして該非−ペルフルオロ化界 面活性分散剤が実質上溶解しないエアロゾル推進剤中に懸濁している微粉砕固体 薬剤を少なくとも0.001重量%含んで成り自己推進粉末投与エアロゾル組成 物。
- 2.前記微粉砕固体材料が、抗アレルギー剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、抗ヒスタ ミン剤、ステロイド、鎮咳剤、アンギナ製剤、抗生物質、抗炎症剤、ホルモン剤 、スルホンアミド、療法用蛋白質又はペプチド、及びこれらの混合物である、請 求項1に記載の自己推進粉末投与エアロゾル組成物。
- 3.前記推進剤系が1,1,1,2−テトラフルオロエタンを含んで成る、請求 項1に記載の自己推進粉末粒子エアロゾル組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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