KR100278339B1 - 제약 에어로졸 제제 - Google Patents

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KR100278339B1
KR100278339B1 KR1019940702000A KR19940702000A KR100278339B1 KR 100278339 B1 KR100278339 B1 KR 100278339B1 KR 1019940702000 A KR1019940702000 A KR 1019940702000A KR 19940702000 A KR19940702000 A KR 19940702000A KR 100278339 B1 KR100278339 B1 KR 100278339B1
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KR
South Korea
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medicament
salbutamol
tetrafluoroethane
salmeterol
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Application number
KR1019940702000A
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English (en)
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라켈 앤 아케허스트
안토니 제임스 테일러
데이비드 앤드류 와트
Original Assignee
그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
글락소 그룹 리미티드
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Abstract

본 발명은 의약의 흡입 투여에 사용되는 에어로졸 제제, 특히 살메테롤, 살부타몰, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이들의 생리학상 허용되는 염 및 용매화물로 이루어진 군 중에서 선택된 미립 의약과 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 포사제로 이루어진, 계면 활성제를 거의 함유하지 않는 에어로졸 제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 유효량의 상기 제약상 에어로졸 제제를 흡입에 의해 투여하는 것을 특징으로 하는 호흡기 질병의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
제약 에어로졸 제제
[발명의 상세한 명칭]
본 발명은 의약의 흡입 투여에 사용되는 에어로졸 제제에 관한 것이다.
의약 투여에 에어로졸제를 사용하는 것은 수십년 전부터 공지되어 있다. 이러한 에어로졸제는 일반적으로 의약, 1종 이상의 클로로플루오로카본 포사제, 및 계면 활성제와 에탄올 등의 용매 중 한가지로 이루어진다. 가장 통상적으로 사용되는 의약용 에어로졸 포사제는 포사제 11(CCl3F) 및(또는) 포사제 12(CCl2F2)와 포사제 114(CF2ClCF2Cl)이었다. 그러나 오늘날 이들 포사제는 성층권 오존의 분해를 유발하는 것으로 여겨지고, 따라서 소위 "오존 친화성" 포사제를 사용하는 의약용 에어로졸 제제의 제공이 요구되고 있다.
종래의 클로로플루오로카본과 비교하여 최소의 오존 감소 효과를 갖는 것으로 여겨지는 종류의 포사제로는 플루오로카본 및 수소 함유 클로로플루오로카본이 있으며, 이러한 포사제계를 사용하는 많은 의약용 에어로졸 제제가, 예를 들면 유럽특허 제0372777호, 국제 특허 공개 제W091/04011호, 동 제W091/11173호, 동 제W091/11495호 및 동 제W091/14422호에 개시되어 있다. 상기 출원들은 모두 의약 투여용 압축 에어로졸 제제의 제조에 관한 것이며, 상기한 새로운 종류의 포사제의 사용과 관련된 문제, 특히 제조된 제제와 관련된 안정성의 문제를 극복하기 위한 것이다. 상기 출원들은 모두 1종 이상의 보조제, 예를 들어 알콜, 알칸, 디메틸 에테르, 계면 활성제(불소화 및 비불소화 계면 활성제, 카르복실산, 폴리에톡실레이트 등을 포함함) 및 잠재적인 오존 손상을 최소화할 만큼 소량의 기존 클로로플루오로카본 포사제의 첨가를 제안하고 있다.
따라서, 예를 들어 유럽 특허 제0372777호에서는, 의약 분말의 안정한 제제를 얻기 위해 1,1,1,2-테트라플루오로에탄올 1,1,1,2-테트라플루오로에탄보다 극성이 더 큰 공용매(예를 들면, 알콜 또는 저급 알칸) 및 계면 활성제와 혼합하여 사용할 것을 요구하고 있다. 구체적으로, 명세서 제3면 제7행에는 "포사제 134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄)와 약물을 2 성분 혼합물로서 사용하거나 또는 소르비탄 트리올레에이트 등의 통상적인 계면 활성제와 혼합하여 사용하면, 압축 흡입기에 사용하기에 적합한 특성을 갖는 제제를 제공하지 못한다는 것을 밝혀냈다"라고 기재되어 있다. 계면 활성제는 일반적으로 당업자에게 에어로졸 제제의 필수 성분으로 공지되어 있으며, 의약의 응집을 감소시키는 것 뿐 아니라 사용된 밸브를 윤활하게 하여, 밸브 작동의 일관된 재현성 및 배출되는 투여량의 정확도를 보장하기 위해 필요하다. 국제 특허 공개 제W091/11173호, 동 제W091/11495호 및 동 제W091/14422호는 약물과 계면 활성제의 부가 혼합물을 포함하는 제제에 관한 것이며, 동 제W091/04011호에는 미립 의약을 1,1,1,2-테트라플루오로에탄에 분산시키기 전에 계면 활성제로 예비 코팅하는 의약용 에어로졸 제제가 개시되어 있다.
이제 본 발명자들은 놀랍게도, 상기 교시와는 상반되게, 실제로는 조성물 중에 계면 활성제 또는 공용매를 사용하는 데 의존하거나 의약을 포사제 중에 분산시키기 전에 예비 처리할 필요없이 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 등의 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 포사제 중에 특정 의약을 만족스럽게 분산시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 더욱 구체적으로는, 의약이 살메테롤, 살부타몰, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이들의 생리학상 허용되는 염 및 용매화물 중에서 선택되는 경우 만족스럽게 분산시킬 수 있게 되었다.
따라서, 본 발명의 일면은 살메테롤, 살부타몰, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이들의 생리학상 허용되는 염 및 용매화물(예를 들면, 수화물)로 이루어진 군에서 선택된 미립 의약 및 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 포사제를 포함하는, 계면 활성제를 거의 함유하지 않는 제약 에어로졸 제제에 관한 것이다. "계면 활성제를 거의 함유하지 않음"은 계면 활성제를 유의한 양으로 함유하지 않는 제제, 예를 들면, 의약의 0.0001 중량% 미만의 계면 활성제를 함유하는 제제를 의미한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 동일하되, 단 제제가 중량비 0.05:18의 살부타몰 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄올 주로 하여 이루어질 때 상기 살부타몰이 생리학상 허용되는 염 형태로 존재하는 것인 제약 에어로졸 제제를 제공한다.
미립(예를 들면, 미분화된) 의약의 입도는 제약 에어로졸 제제의 투여시 거의 모든 의약이 폐에 흡입될 수 있을 정도이어야 하며, 따라서 100 미크론 미만, 바람직하게는 20 미크론 미만, 그리고 더욱 바람직하게는 1 내치 10 미크론, 예를 들어 1 내지 5 미크론일 것이다.
본 발명에 의한 제제에 사용되는 의약의 적합한 제약상 허용되는 염에는 황산염, 염산염 및 키나포산염(1-히드록시-2-나프토에이트)등의 산 부가염, 아민염 또는 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염)이 있다. 바람직하게는, 살메테롤은 그의 키나포산염 형태일 것이고, 살부타몰은 그의 황산염 형태일 것이다.
최종 제약 에어로졸 제제는 제제의 총중량에 대해 바람직하게는 0,005 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.005 내지 5 중량%, 특히 0.01 내지 1.0 중량%의 의약을 함유한다.
본 발명에 사용하기 위한 포사제는 포사제로서 효력을 나타내기에 충분한 증기압을 갖는 임의의 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 또는 그의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 포사제는 의약에 대해 비용매인 것이다. 적합한 포사제에는, 예를 들면 수소 함유 C1-4클로로플루오로카본, 예를 들어 CH2ClF, CClF2CHClF, CF3CHClF, CHF2CClF2, CHClFCHF2, CF3CH2Cl 및 CClF2CH3; 수소 함유 C1-4플루오로카본, 예를 들어 CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3및 CF3CHFCF3; 및 퍼플루오로카본, 예를 들어 CF3CF3및 CF3CF2CF3이 있다.
플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본의 혼합물을 사용하는 경우, 이들은 상기 화합물들의 혼합물이거나, 또는 상기 화합물 이외의 다른 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본, 예를 들어 CHClF2, CH2F2및 CF3CH3와의 혼합물, 바람직하게는 2성분 혼합물일 수 있다. 바람직하게는 단일 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본을 포사제로 사용한다. 특히 바람직하게는 포사제로서 수소 함유 C1-4플루오로카본, 예를 들어 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(CF3CH2F) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판( CF3CHFCF3)이 있다.
본 발명에 의한 제제는 성층권 오존의 분해를 유발할 수 있는 성분을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 특히 본 발명에 의한 제제는 CCl3F, CCl2F2및 CF3CCl3등의 클로로플루오로카본을 거의 함유하지 않는 것이 바람직하다.
포사제는 추가로 휘발성 보조제, 예를 들면, 프로판, n-부탄, 이소부탄, 펜탄 및 이소펜탄 등의 포화 탄화수소 또는 디메틸 에테르 등의 디알킬 에테르를 함유할 수 있다. 일반적으로 포사제의 50 중량% 이하, 예를 들어 1 내지 30 중량%의 휘발성 탄화수소를 함유할 수 있다. 그러나, 휘발성 보조제를 거의 함유하지 않은 제제가 바람직하다.
또한, 본 발명에 의한 제제는 사용한 포사제보다 극성이 큰 액체 성분을 거의 함유하지 않는 것이 바람직하다. 극성은, 예를 들어 유럽 특허 공개 제0327777호에 기재된 방법에 의해 측정할 수 있다. 특히 에탄올 등의 알콜을 거의 함유하지 않은 제제가 바람직하다. 본 명세서에 "거의 함유하지 않음"은 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본을 기준으로 1 중량% 미만, 특히 0.5 중량% 미만, 예를 들면, 0,1 중량% 이하를 의미한다.
본 발명에 의한 특히 바람직한 실시태양은 살메테롤, 살부타몰, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이들의 생리학상 허용되는 염 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 미립 의약과 1종 이상의 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 포사제를 주성분으로 하여 이루어진 제약 에어로졸 제제에 관한 것이다.
본 발명에 의한 제약 에어로졸 제제가 필요에 따라서는, 2종 이상의 활성 성분의 혼합물을 함유할 수 있음을 당 업자는 이해할 것이다. 통상적인 포사제계 중에 2종의 활성 성분을 함유한 에어로졸 조성물은, 예를 들면, 천식 등의 호흡기 질병 치료용으로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 2종 이상의 미립 의약을 함유한 본 발명에 의한 에어로졸 조성물을 제공한다. 의약은 상기 의약들의 적합한 조합으로부터 선택되거나 또는 흡입 치료에 유용한 임의의 다른 적합한 약물로 부터 선택될 수 있으며, 선택된 포사제 중에 거의 완전히 불용성인 형태로 제공될 수 있다. 따라서 적당한 의약은, 예를 들면, 진통제(코데인, 디히드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀); 앙기나 제제(딜티아젬); 항알레르기제(크로모글리케이트, 케토티펜 또는 네도크로밀); 항균제(세팔로스폴린, 페니실린, 스트렙토마이신, 술폰아미드, 테트라사이클린 및 펜타미딘); 항히스타민제(메타피릴렌); 소염제(플루니졸리드, 부데소니드, 티프레단 또는 트리암시놀론 아세토니드); 진해제(노스카핀); 기관지 확장제(에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테놀, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 테르부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, 오르시프레날린, 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]벤젠메탄올); 이뇨제(아밀로리드); 콜린 억제제(이프라트로퓸, 아트로핀 또는 옥시트로퓸); 호르몬제(코르티손, 히드로코르티손 또는 프레드니솔론); 크산틴제(아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 리신 테오필리네이트 또는 테오필린); 및 치료용 단백질 및 펩티드(인슐린 또는 글루카곤) 중에서 선택될 수 있다. 적당한 경우, 의약의 활성 및(또는) 안정성을 최적화하고(하거나) 포사제에 대한 의약의 용해도를 최소화하기 위해 의약을 염 형태(예를 들면, 알칼리 금속염 또는 아민염으로서, 또는 산 부가염으로서), 또는 에스테르(예를 들면, 저급 알킬 에스테르)로서, 또는 용매화물(예를 들면, 수화물)로서 사용할 수 있음은 당 업자에게 명백할 것이다.
특히 바람직한 제약 에어로졸 제제는 베클로메타손 에스테르(예를 들면, 디프로피오네이트) 또는 플루티카손 에스테르(예를 들면, 프로피오네이트) 등의 스테로이드계 소염제 또는 크로모글리케이트(예를 들면, 나트륨염) 등의 항알레르기제와 조합하여 살부타몰(예를 들면, 유리 염기 또는 황산염으로서) 또는 살메테롤(예를 들면, 키나포산염으로서)을 함유하는 것이다. 살메테롤과 플루티카손 프로피오네이트 또는 베클로메타손 디프로피오네이트와의 조합, 또는 살부타몰과 플루티카손 프로피오네이트 또는 베클로메타손 디프로피오네이트와의 조합이 바람직하고, 특히 살메테롤 키나포산염과 플루티카손 프로피오네이트 또는 살부타몰과 베클로메타손 디프로피오네이트의 조합이 바람직하다.
본 발명에 의한 제제는, 의약을 적당한 용기 중의 선택된 포사제에 초음파 처리 등을 통해 분산시킴으로서 제조할 수 있다. 이 방법은 현탁액의 안정성에 미칠 수 있는 수분의 악영향을 제거하기 위해 무수 조건하에 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 제제는 방치하면 약하게 응결된 현탁액을 형성하지만, 놀랍게도, 이들 현탁액은 약한 교반에 의해서도 쉽게 재분산되어 장기간 보관 후에도 압축 흡입기에 사용하기에 적합한 탁월한 전달 특성을 갖는 현탁액을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명에 의한 제약 에어로졸 제제에 제제화 부형제, 예를 들어 계면 활성제, 공용매 등의 사용을 최소화하고, 바람직하게는 피하는 것이 유리한데, 그 이유는 제제가 거의 맛 및 냄새가 없고, 통상적인 제제보다 덜 자극적이고 독성이 낮을 수 있기 때문이다.
본 발명에 의한 제제의 화학적 및 물리적 안정성 및 제약상 적합성은 당 업자에게 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다. 따라서, 예를 들어 성분의 화학적 안정성은, 예를 들면 제품을 장기간 보관한 후에 HPLC 분석으로 측정할 수 있다. 물리적 안정성 데이타는 기타 통상적인 분석 방법, 예를 들면 누출 시험, 밸브 전달 분석(1회 작동시 평균 분사 중량), 투여량 재현성 분석(1회 작동시 활성 성분) 및 분포 분석으로부터 얻을 수 있다.
본 발명에 의한 에어로졸 제제의 입도 분포는 특히 인상적이며, 통상적인 방법, 예를 들면, 캐스케이드 충격법(cascade impaction) 또는 "이중 임핀저(Twin Impinger)" 분석 방법에 의해 측정할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "이중 임핀저" 분석이란 문헌[British Pharmacopaeia 1988, 제A2O4-207면, Appendix XVⅡ C]에 정의된 바와 같이 "압축 흡입제에서 분사된 투여량 중의 퇴적량을 장치 A를 사용하여 측정하는 것"을 의미한다. 이러한 방법으로 에어로졸 제제의 "흡취율(respirable fraction)"을 계산할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "흡취율"은 상기 이중 임핀저 방법을 이용하여 1회 작동시 전달된 활성 성분의 총량의 백분율로서 나타낸 1회 작동시 하부 포집실에 수집된 활성 성분의 양을 의미한다. 본 발명에 의한 제제는 의약의 20 중량% 이상, 바람직하게는 25 내지 70 중량%, 예를 들어 30 내지 60 중량%의 흡취율을 갖는 것으로 밝혀졌다.
임의로, 의약은 포사제 중에 분산시키기 전에 의약에 대해 비용매인, 실질적으로 비극성인 액체로 처리하여 표면 개질시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 다른 일면으로, 상기 정의한 바와 같은 표면 개질된 미립 의약과 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 포사제를 포함하는, 계면 활성제를 거의 함유하지 않는 제약 에어로졸 제제가 제공된다. "표면 개질된 의약"은 실질적으로 비극성이고 비용매인 액체와 혼합한 다음 액체를 제거함으로써 표면 개질시킨 살메테롤, 살부타몰, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이들의 생리학상 허용되는 염 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택된 의약 입자를 의미한다. 실질으로 비극성이고 비용매인 액체 매질로서는 의약과 슬러리화 후에 쉽게, 예를 들어 주위 온도 및 압력하에서 증발될 정도로 충분히 휘발성인 지방족 탄화수소, 예를 들면 저급 알칸이 편리하다. 이러한 면에서 이소펜탄을 액체 매질로 사용하는 것이 특히 유리하다.
의약을 무수 조건하에 액체 매질로 슬러리화하여 현탁액의 안정성에 미칠 수 있는 수분의 악영향을 제거하는 것이 바람직하다. 슬러리는 유리하게는 초음파 처리하여 처리의 표면 개질 효과를 극대화할 수 있다. 액체는 처리 후에 의약이 액체를 거의 함유하지 않게만 된다면 임의의 편리한 수단으로, 예를 들면 증발시키거나, 또는 여과한 후 증발시킴으로써 제거할 수 있다. 본 발명에 의한 제제는 비용매 비극성 액체를 거의 함유하지 않게 된다. 본 발명의 다른 일면은 상술한 방법에 의해 제조된 표면 개질된 의약에 관한 것이다.
본 발명에 의한 제제는 제약 에어로졸 제제를 전달하기에 적합한 카니스터(canister) 내에 충전될 수 있다. 카니스터는 일반적으로, 사용한 포사제의 증기압을 견딜 수 있는 용기, 예를 들면 플라스틱 또는 플라스틱 코팅된 유리병, 또는 바람직하게는 금속 캔, 예를 들어 임의로 산화피막 처리, 래커 코팅 및(또는) 플라스틱 코팅될 수 있는 알루미늄 캔으로 이루어지며, 이 용기는 계량 밸브로 밀폐된다. 계량 밸브는 1회 작동시 계량된 양의 제제를 전달하고 가스킷(gasket)이 합체되어 밸브를 통한 포사제의 누출이 방지되도록 고안되어 있다. 가스킷은 임의의 적합한 탄성 재료, 예를 들면, 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸, 흑백 부타디엔-아크릴로니트릴 고무, 부틸 고무 및 네오프렌을 포함할 수 있다. 적합한 밸브로는 에어로졸 산업 분야에서 잘 알려진 제조 업체에서 시판하고 있는 것, 예를 들면, 프랑스 소재 발로이스(Valois)사의 DF1O, DF3O, DF6O, 영국 소재 베스팍(Bespeak plc)사의 BK300, BK356 및 영국 소재 3엠-네오테크닉(3M-Neotechnic Ltd)사의 SpraymiserTM등이 있다.
충전된 카니스터의 상업적인 생산을 위한 대규모 배취의 제조에는 제약용 에어로졸 제조업자에게 공지된 통상적인 대량 제조 방법 및 기계가 이용될 수 있다. 따라서, 벌크 제조 방법의 일례에서는 계량 밸브를 알루미늄 캔에 구부려 붙여 빈카니스터를 제조한다. 미립 의약을 충전 용기에 가하고 액화 포사제를 충전 용기를 통해 제조 용기에 가압 충전한다. 약물 현탁액을 혼합하여 충전기에 재순환시키고 이어서 약물 현탁액의 분취량을 계량 밸브를 통해 카니스터 내에 충전한다. 통상적으로, 제약 용도를 위해 제조된 배취에 있어서는, 발매 허가 시험 전에 각 충전 카니스터의 중량을 확인하고, 배취 번호를 매기고 보관용 트레이에 포장한다.
각각의 충전된 카니스터는 사용하기 전에 적합한 분배(channelling) 장치에 고정시켜 의약을 환자의 폐 또는 비강에 투여하기 위한 계량 투여식 흡입기를 형성하는 것이 편리하다. 적합한 분배 장치는, 예를 들면 밸브 작동기 및 원통형 또는 뿔형 통로, 예를 들어 마우스피스 작동기로 이루어지며, 이를 통해 의약이 충전된 카니스터로부터 계량 밸브를 통과하여 환자의 코 또는 입에 전달될 수 있다. 계량 투여식 흡입기는 1회 작동 또는 "1회 분사"마다 일정한 단위 투여량, 예를 들어 1회 분사 때 마다 10 내지 5000 미크로그램의 의약을 전달하도록 고안되어 있다.
의약의 투여는 경미하거나, 보통 또는 심각한 급성 또는 만성 증상의 치료 또는 예방 치료용으로 처방될 수 있다. 정확한 투여량은 환자의 연령 및 상태, 사용되는 특정 미립 의약 및 투여 빈도에 의존할 것이며, 최종적으로는 주치의의 재량에 달린 것으로 이해될 것이다. 의약을 병용하는 경우, 병용하는 각 성분의 투여량은 일반적으로 단독으로 사용했을 때 각 성분에 대해 사용되는 투여량일 것이다. 통상적으로, 투여 빈도는 1일 1회 이상, 예를 들어 1 내지 8회일 수 있으며, 매회 1, 2, 3 또는 4회 분사한다.
적합한 1일 투여량은, 예를 들면, 질병의 심각성에 따라 살메테롤 50 내지 200 미크로그램, 살부타몰 100 내지 1000 미크로그램, 플루티카손 프로피오네이트 50 내지 2000 미크로그램 또는 베클로메타손 디프로피오네이트 100 내지 2000 미크로그램일 수 있다.
따라서, 예를 들면, 1회의 밸브 작동시 살메테롤 25 미크로그램, 살부타몰 100 미크로그램, 플루티카손 프로피오네이트 25, 50, 125 또는 250 미크로그램 또는 베클로메타손 디프로피오네이트 50, 100, 200 또는 250 미크로그램을 전달할 수 있다. 통상적으로, 계량 투여식 흡입기에 사용하기 위한 충전된 카니스터는 각각 의약 100, 160 또는 240 회분의 계량 투여량 또는 분사량을 함유한다.
본 발명의 다른 면은 본 명세서에 기재된 충전된 카니스터 및 계량 투여식 흡입기에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 면은 유효량의 본 발명에 의한 제제를 흡입에 의해 투여하는 것을 특징으로 하는 천식 등의 호흡기 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
미분화된 살메테롤 키나포산염 24 mg을 계량하여 깨끗하게 건조시킨 플라스틱 코팅된 유리병에 넣고, 진공 플라스크로부터 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 18.2 g을 가하였다. 이 병을 빈 알루미늄 페룰(ferrule)로 신속하게 밀봉하였다. 생성된 에어로졸제는 살메테롤 키나포산염 0.132 중량%를 함유하였다.
[실시예 2]
미분화된 살메테롤 키나포산염 38.28 g 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 36.36 kg을 압축 용기에 가하고, 고전단 혼련기로 20 분 동안 혼합하였다. 분취한 현탁액 (18.2 g)을 계량 밸브로 밀폐된 알루미늄 캔에 통상적인 충전 장치를 사용하여 밸브를 통해 가압하에 충전하였다. 제조된 흡입기는 살메테롤 키나포산염 9.57 mg을 함유하며 1회 작동시 살메테롤 25 미크로그램(염 39.9 미크로그램)을 전달하였다.
[실시예 3]
미분화된 플루티카손 프로피오네이트 24 mg을 계량하여 깨끗하게 건조시킨 플라스틱 코팅된 유리병에 넣고, 진공 플라스크로부터 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 18.2 g을 가하였다. 이 병을 빈 알루미늄 페룰로 신속하게 밀봉하였다. 생성된 에어로졸제는 플루티카손 프로피오네이트 0.132 중량%를 함유하였다.
[실시예 4 및 5]
미분화된 플루티카손 프로피오네이트(66 mg 또는 6,6 mg)을 계량하여 100 개의 개방된 알루미늄 캔에 각각 직접 넣고, 이어서 계량 밸브를 각각의 통에 구부려 붙였다. 이어서 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 18.2 g을 가압하에 밸브를 통해 각각의 카니스터에 가하고, 각각의 충전된 카니스터를 진탕하여 약물을 분산시켰다. 제조된 흡입기는 플루티카손 프로피오네이트(66 mg 또는 6.6 mg)을 함유하며, 1회 작동시 플루티카손 프로피오네이트 250 미크로그램(실시예 4) 또는 25 미크로그램(실시예 5)을 전달하였다.
[실시예 6]
미분화된 살부타몰 24 mg을 계량하여 깨끗하게 건조시킨 플라스틱 코팅된 유리병에 넣고, 진공 플라스크로부터 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 18.2 g을 가하였다. 이 병을 빈 알루미늄 페룰로 신속하게 밀봉하였다. 생성된 에어로졸제는 살부타몰 0.132 중량%를 함유하였다.
[실시예 7 및 8]
미분화된 살부타몰(24 mg 또는 48 mg)을 계량하여 3 개의 개방된 알루미늄캔에 각각 직접 넣었다. 진공 플라스크로부터 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 18.2 g을 각각의 통에 가하고 이어서 계량 밸브를 구부려 붙였다. 이어서 각각의 충전된 카니스터를 초음파조에서 8 분 동안 진탕하였다. 제조된 흡입기는 살부타몰 24 mg 또는 48 mg을 함유하며 1회 작동시 살부타몰 100 미크로그램(실시예 7) 또는 200 미크로그램(실시예 8)을 전달하였다.
[실시예 9]
미분화된 살부타몰 황산염 31.7 mg을 계량하여 깨끗하게 건조시킨 플라스틱 코팅된 유리병에 넣고, 진공 플라스크로부터 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 18.2 g을 가하였다. 이 병을 빈 알루미늄 페룰로 신속하게 밀봉하였다. 생성된 에어로졸제는 살부타몰 황산염 0.174 중량%를 함유하였다.
[실시예 10]
미분화된 살부타몰 황산염 31.7 mg을 계량하여 4 개의 개방된 알루미늄 캔에 각각 직접 넣었다. 진공 플라스크로부터 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 18.2 g을 각각의 캔에 가하고, 이어서 계량 밸브를 구부려 붙였다. 이어서 각각의 충전된 카니스터를 초음파조에서 5 분 동안 진탕하였다. 제조된 흡입기는 살부타몰 황산염 31.7 mg을 함유하며 1회 작동시 살부타몰 100 미크로그램을 전달하였다.
[실시예 11]
이소펜탄 25 ml를 미분화된 살메테롤 키나포산염 0.5 g에 가하여 슬러리를 제조하여, 이를 3 분 동안 초음파 처리하였다. 생생된 현탁액을 이소펜탄을 주위 온도에서 증발시켜 건조시켜 표면 개질된 살메테롤 키나포산염을 얻었다. 이 생생물 시료 11.6 mg을 계량하여 알루미늄제 에어로졸 캔에 넣고, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 18.2 g(총 충전 중량의 99.95 중량%)를 켄에 각각 넣고, 그 후에 적합한 계량 밸브를 통에 구부려 붙이고, 이어서 각각 5 분 동안 초음파 처리하였다. 생성된 에어로졸제는 1회 작동시 25 미크로그램 씩 240회 작동에 해당하는 양의 살메테롤을 함유하였다.
[실시예 12]
미분화된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물 68 mg을 계량하여 깨끗하게 건조시킨 플라스틱 코팅된 유리병에 넣고, 진공 플라스크로부터 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (18.2 g 이하)을 가하였다. 이 병을 계량 밸브로 신속하게 밀봉하였다. 생성된 에어로졸제는 75.8 mg 작동시 미분화된 베클로메타손 디프로피오네이트(일수화물로서) 250 미크로그램을 분사하였다.
[실시예 13]
미분화된 살메테롤 키나포산염 9.57 mg을 계량하여 알루미늄 캔에 직접 넣고, 진공 플라스크로부터 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(21.4 g 이하)을 가하였다. 계량 밸브를 구부려 붙이고, 충전된 카니스터를 5 분 동안 초음파 처리하였다. 에어로졸제는 1회 작동시 살메테롤 25 미크로그램을 전달하였다.
[실시예 14]
미분화된 플루티카손 프로피오네이트 13.3 mg을 계량하여 알루미늄 캔에 직접 넣고, 진공 플라스크로부터 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(21.4 g 이하)을 가하였다. 계량 밸브를 구부려 붙이고, 충전된 카니스터를 5 분 동안 초음파 처리하였다. 에어로졸제는 1회 작동시 플루티카손 프로피오네이트 50 미크로그램을 전달하였다.
[실시예 15]
미분화된 살부타몰 황산염 29 mg을 계량하여 알루미늄 캔에 직접 넣고, 진공 플라스크로부터 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(21.4 g 이하)을 가하였다. 계량 밸브를 구부려 붙이고, 충전된 카니스터를 5 분 동안 초음파 처리하였다. 에어로졸제는 1회 작동시 살부타몰 100 미크로그램을 전달하였다.
[실시예 16]
미분화된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물 62 mg을 계량하여 알루미늄 캔에 직접 넣고, 진공 플라스크로부터 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(21.4 g 이하)을 가하였다. 계량 밸브를 구부려 붙이고, 충전된 카니스터를 5 분 동안 초음파 처리하였다. 에어로졸제는 1회 작동시 베클로메타손 디프로피오네이트 250 미크로그램을 전달하였다.
[실시예 17]
흡입기 당(중량%) 1회 작동시
살메테롤 키나포산염 0.048 36.25 미크로그램
플루티카손 프로피오네이트 0.066 50 미크로그램
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 100 이하 75.8 mg 이하
미분화된 의약을 측정하여 알루미늄 캔에 넣고, 진공 플라스크로부터 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 18.2 g을 가하고 계량 밸브를 구부려 붙였다.
[실시예 18]
흡입기 당(중량%) 1회 작동시
살메테롤 키나포산염 0.048 36.25 미크로그램
플루티카손 프로피오네이트 0.165 125 미크로그램
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 100 이하 75.8 mg 이하
미분화된 의약을 측정하여 알루미늄 캔에 넣고, 진공 플라스크로부터 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 18.2 g을 가하고 계량 밸브를 구부려 붙였다.
[실시예 19]
흡입기 당(중량%) 1회 작동시
살메테롤 키나포산염 0.048 36.25 미크로그램
플루티카손 프로피오네이트 0.132 100 미크로그램
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 100 이하 75.8 mg 이하
[실시예 20]
흡입기 당(중량%) 1회 작동시
살메테롤 키나포산염 0.048 36.25 미크로그램
플루티카손 프로피오네이트 0.330 250 미크로그램
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 100 이하 75.8 mg 이하
[실시예 21]
흡입기 당 (중량%) 1회 작동시
살부타몰* 0.132 100 미크로그램
플루티카손 프로피오네이트 0.132 100 미크로그램
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 100 이하 75.8 mg 이하
* 유리 염기 또는 등량의 황산염 등의 염 형태임
[실시예 22]
흡입기 당 (중량%) 1회 작동시
살부타몰* 0.264 200 미크로그램
플루티카손 프로피오네이트 0.330 250 미크로그램
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 100 이하 75.8 mg 이하
* 유리 염기 또는 등량의 황산염 등의 염 형태임
[실시예 23]
흡입기 당 (중량%) 1회 작동시
살메테롤 키나포산염 0.048 36.25 미크로그램
베클로메타손 디프로피오네이트 0.066 50 미크로그램
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 100 이하 75.8 mg 이하
[실시예 24]
흡입기 당 (중량%) 1회 작동시
살메테롤 키나포산염 0.048 36.25 미크로그램
플루티카손 프로피오네이트 0.264 200 미크로그램
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 100 이하 75.8 mg 이하
[실시예 25]
흡입기 당 (중량%) 1회 작동시
살부타몰* 0.132 100 미크로그램
베클로메타손 디프로피오네이트 0.066 50 미크로그램
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 100 이하 75.8 mg 이하
* 유리 염기 또는 등량의 황산염 등의 염 형태임
[실시예 26]
흡입기 당 (중량%) 1회 작동시
살부타몰* 0.264 200 미크로그램
베클로메타손 디프로피오네이트 0.264 200 미크로그램
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 100 이하 75.8 mg 이하
* 유리 염기 또는 등량의 황산염 등의 염 형태임
실시예 19 내지 26에서는, 미분화된 의약을 계량하여 알루미늄 캔에 넣고, 진공 플라스크로부터 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 18.2 g을 가하고, 계량 밸브를 구부려 붙였다.

Claims (59)

  1. 살메테롤, 살부타몰, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이들의 생리학상 허용되는 염 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는, 제제 총 중량을 기준으로 0.005 내지 5 중량%의 미립 의약과 포사제인 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 필수 성분으로 하는, 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 제약 에어로졸 제제로서, 단 이 제제가 중량비 0.05:18의 살부타몰 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄으로 이루어질 때, 상기 살부타몰은 생리학상 허용되는 염의 형태이고, 상기 제제가 살부타몰, 살부타몰 황산염 또는 베클로메타손 디프로피오네이트 이소프로필 알콜 용매화물 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄으로 이루어진 경우, 의약 대 포사제의 중량비가 69:7900(0.866 %)이 아닌 제약 에어로졸 제제.
  2. 살메테롤, 살부타몰, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이들의 생리학상 허용되는 염 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는, 제제 총 중량을 기준으로 0.005 내지 5 중량%의 미립 의약과 포사제인 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 필수 성분으로 하는 제약 에어로졸 제제로서, 단 이 제제가 중량비 0.05:18의 살부타몰 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄으로 이루어질 때, 상기 살부타몰은 생리학상 허용되는 염의 형태이고, 상기 제제가 살부타몰, 살부타몰 황산염 또는 베클로메타손 디프로피오네이트 이소프로필 알콜 용매화물 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄으로 이루어진 경우, 의약 대 포사제의 중량비가 69:7900(0.866%)이 아닌 제약 에어로졸 제제.
  3. 제1항에 있어서, 의약이 살메테롤 키나포산염인 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 제2항에 있어서, 의약이 살메테롤 키나포산염인 것을 특징으로 하는 제제.
  5. 제1항에 있어서, 의약이 살부타몰 황산염인 것을 특징으로 하는 제제.
  6. 제2항에 있어서, 의약이 살부타몰 황산염인 것을 특징으로 하는 제제.
  7. 제1항에 있어서, 의약이 플루티카손 프로피오네이트인 것을 특징으로 하는 제제.
  8. 제2항에 있어서, 의약이 플루티카손 프로피오네이트인 것을 특징으로 하는 제제.
  9. 제1항에 있어서, 의약이 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물인 것을 특징으로 하는 제제.
  10. 제2항에 있어서, 의약이 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물인 것을 특징으로 하는 제제.
  11. 제1항에 있어서, 살부타몰 또는 살메테롤 또는 이들의 생리학상 허용되는 염을 스테로이드계 소염제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  12. 제2항에 있어서, 살부타몰 또는 살메테롤 또는 이들의 생리학상 허용되는 염을 스테로이드계 소염제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  13. 제11항에 있어서, 살메테롤 또는 살부타몰 또는 이들의 생리학상 허용되는 염을 플루티카손 프로피오네이트 또는 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 이들의 생리학상 허용되는 염과 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  14. 제12항에 있어서, 살메테롤 또는 살부타몰 또는 이들의 생리학상 허용되는 염을 플루티카손 프로피오네이트 또는 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 이들의 생리학상 허용되는 염과 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  15. 제13항에 있어서, 살메테롤 키나포산염 및 플루티카손 프로피오네이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  16. 제14항에 있어서, 살메테롤 키나포산염 및 플루티카손 프로피오네이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  17. 제13항에 있어서, 살부타몰 및 베클로메타손 디프로피오네이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  18. 제14항에 있어서, 살부타몰 및 베클로메타손 디프로피오네이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  19. 제1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17항 중 어느 한 항에 있어서, 포사제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판인 것을 특징으로 하는 제제.
  20. 제2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 및 18항 중 어느 한 항에 있어서, 포사제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판인 것을 특징으로 하는 제제.
  21. 제19항에 있어서, 포사제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인 것을 특징으로 하는 제제.
  22. 제20항에 있어서, 포사제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인 것을 특징으로 하는 제제.
  23. 제1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 제제의 총중량을 기준으로 0.001 내지 1 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제제.
  24. 제2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 및 18항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 제제의 총중량을 기준으로 0.001 내지 1 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제제.
  25. 제1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미립 의약이 실질적으로 비극성이고 비용매인 액체와 혼합한 다음 액체를 제거함으로써 표면 개질된 것을 특징으로 하는 제제.
  26. 제2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 및 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미립 의약이 실질적으로 비극성이고 비용매인 액체와 혼합한 다음 액체를 제거함으로써 표면 개질된 것을 특징으로 하는 제제.
  27. 제1항에 있어서, 상기 미립 의약 외에 흡입 요법에 유용한 다른 적합한 약물을 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  28. 사용된 포사제의 증기압에 견딜 수 있고 계량 밸브로 밀폐된 용기를 포함하는, 제약 에어로졸 제제를 전달하기에 적합한 카니스터로서 제1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 및 27항 중 어느 한 항에 따른 제약 에어로졸 제제를 함유하는 것을 특징으로 하는 카니스터.
  29. 사용된 포사제의 증기압에 견딜 수 있고 계량 밸브로 밀폐된 용기를 포함하는, 제약 에어로졸 제제를 전달하기에 적합한 카니스터로서 제2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 및 18항 중 어느 한 항에 따른 제약 에어로졸 제제를 함유하는 것을 특징으로 하는 카니스터.
  30. 제28항에 있어서, 용기가 금속 캔인 것을 특징으로 하는 카니스터.
  31. 제29항에 있어서, 용기가 금속 캔인 것을 특징으로 하는 카니스터.
  32. 제30항에 있어서, 금속 캔이 알루미늄인 것을 특징으로 하는 카니스터.
  33. 제31항에 있어서, 금속 캔이 알루미늄인 것을 특징으로 하는 카니스터.
  34. 제30항에 있어서, 금속 캔이 플라스틱 코팅, 래커 코팅 또는 산화피막 처리된 것을 특징으로 하는 카니스터.
  35. 제31항에 있어서, 금속 캔이 플라스틱 코팅, 래커 코팅 또는 산화피막 처리된 것을 특징으로 하는 카니스터.
  36. 적합한 분배 장치에 고정된 제28항에 따른 카니스터를 포함하는 것을 특징으로 하는 계량 투여식 흡입기.
  37. 적합한 분배 장치에 고정된 제29항에 따른 카니스터를 포함하는 것을 특징으로 하는 계량 투여식 흡입기.
  38. 살메테롤, 살부타몰, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이들의 생리학상 허용되는 염 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 미립 의약과 포사제인 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 필수 성분으로 하는, 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 제약 에어로졸 제제의 유효량을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 호홉기 질병의 치료에 사용하기 위한 제약 에어로졸 제제.
  39. 살메테롤, 살부타몰, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이들의 생리학상 허용되는 염 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 미립 의약과 포사제인 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물로 이루어진 제약 에어로졸 제제의 유효량을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 호홉기 질병의 치료에 사용하기 위한 제약 에어로졸 제제.
  40. 제38항에 있어서, 의약이 살메테롤 키나포산염인 것을 특징으로 하는 제제.
  41. 제39항에 있어서, 의약이 살메테롤 키나포산염인 것을 특징으로 하는 제제.
  42. 제38항에 있어서, 의약이 살부타몰 황산염인 것을 특징으로 하는 제제.
  43. 제39항에 있어서, 의약이 살부타몰 황산염인 것을 특징으로 하는 제제.
  44. 제38항에 있어서, 의약이 플루티카손 프로피오네이트인 것을 특징으로 하는 제제.
  45. 제39항에 있어서, 의약이 플루티카손 프로피오네이트인 것을 특징으로 하는 제제.
  46. 제38항에 있어서, 의약이 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물인 것을 특징으로 하는 제제.
  47. 제39항에 있어서, 의약이 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물인 것을 특징으로 하는 제제.
  48. 제38항에 있어서, 살부타몰 또는 살메테롤 또는 이들의 생리학상 허용되는 염을 스테로이드계 소염제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  49. 제39항에 있어서, 살부타몰 또는 살메테롤 또는 이들의 생리학상 허용되는 염을 스테로이드계 소염제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  50. 제48항에 있어서, 살메테롤 키나포산염 및 플루티카손 프로피오네이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  51. 제49항에 있어서, 살메테롤 키나포산염 및 플루티카손 프로피오네이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  52. 제38, 40, 42, 44, 46, 48 및 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 포사제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판인 것을 특징으로 하는 제제.
  53. 제39, 41, 43, 45, 47, 49 및 51항 중 어느 한 항에 있어서, 포사제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판인 것을 특징으로 하는 제제.
  54. 제52항에 있어서, 포사제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인 것을 특징으로 하는 제제.
  55. 제53항에 있어서, 포사제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인 것을 특징으로 하는 제제.
  56. 제38항에 있어서, 의약이 제제의 총중량을 기준으로 0.01 내지 1 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제제.
  57. 제39항에 있어서, 의약이 제제의 총중량을 기준으로 0.01 내지 1 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제제.
  58. 의약을 포사제 중에 분산시키는 것을 포함함을 특징으로 하는, 제1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17항 중 어느 한 항에 따른 제약 에어로졸 제제의 제조 방법.
  59. 의약을 포사제 중에 분산시키는 것을 포함함을 특징으로 하는, 제2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 및 18항 중 어느 한 항에 따른 제약 에어로졸 제제의 제조 방법.
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