JPH11310533A - 薬 剤 - Google Patents

薬 剤

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JPH11310533A
JPH11310533A JP11064667A JP6466799A JPH11310533A JP H11310533 A JPH11310533 A JP H11310533A JP 11064667 A JP11064667 A JP 11064667A JP 6466799 A JP6466799 A JP 6466799A JP H11310533 A JPH11310533 A JP H11310533A
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JP
Japan
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drug
propellant
formulation
canister
tetrafluoroethane
Prior art date
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Pending
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JP11064667A
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English (en)
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Rachel Ann Akehurst
アン アケハースト，レイシャル
Anthony James Taylor
ジェイムズ テイラー，アンソニー
David Andrew Wyatt
アンドリュー ワイアット，デビッド
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Publication date
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Priority claimed from GB929202522A external-priority patent/GB9202522D0/en
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Abstract

(57)【要約】 【構成】１）二プロピオン酸ベクロメタゾン及びその生
理学的に許容される溶媒化合物からなる群から選択され
た薬剤を含む粒状薬剤と、 ２）噴射剤としての１，１，１，２−テトラフルオロエ
タン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−
ｎ−プロパン又はそれらの混合物から成り、実質的に界
面活性剤を含まない、呼吸器疾患治療用医薬エアゾール
製剤。 【効果】 従来のこの種製剤では必須とされていた界面
活性剤や補助溶媒を必要としないですぐれた医薬エアゾ
ール製剤を提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、吸入による薬剤投与に用いられるエアゾール
製剤に関する。
【０００１】薬剤投与にエアゾールを使用することは、
数十年前から知られている。このようなエアゾールは、
一般的に、薬剤と、一種以上のクロロフルオロカーボン
噴射剤と、界面活性剤またはエタノール等の溶剤とを含
んでなる。最も一般的に使用されている薬剤用エアゾー
ル噴射剤は、噴射剤１１（ＣＣｌ3Ｆ）および／または
噴射剤１１４（ＣＦ2ＣｌＣＦ2Ｃｌ）を噴射剤１２（Ｃ
Ｃｌ2Ｆ2）とともに使用するものである。しかしなが
ら、これらの噴射剤は、現在では成層圏のオゾンの分解
を引き起こすと思われていることから、いわゆる「オゾ
ンにやさしい」噴射剤を用いた薬剤用エアゾール製剤を
提供することが必要とされている。
【０００２】従来のクロロフルオロカーボンと比較して
オゾン減少効果が極めて小さいと思われている種類の噴
射剤は、フルオロカーボン類と水素含有クロロフルオロ
カーボン類を含んでなり、このような噴射剤系を用いた
多数の医薬エアゾール製剤が、例えば、ＥＰ０３７２７
７７、ＷＯ９１／０４０１１、ＷＯ９１／１１１７３、
ＷＯ９１／１１４９５およびＷＯ９１／１４４２２に開
示されている。これらの出願の全ては、薬剤投与用加圧
エアゾールの調製に関し、新規な種類の噴射剤の使用に
伴う課題、特に調製される医薬製剤の安定性の課題を解
決しようとするものである。上記出願の全ては、アルコ
ール類、アルカン類、ジメチルエーテル、界面活性剤
（フッ素化および非フッ素化界面活性剤、カルボン酸
類、ポリエトキシレート類等を包含する）並びに従来の
クロロフルオロカーボン噴射剤（オゾン破壊を最小限に
抑えるために使用量を少なくした）等の添加剤の一種以
上の添加を提案している。
【０００３】したがって、例えば、ＥＰ０３７２７７７
では、安定な薬剤粉末製剤を調製するために、１，１，
１，２−テトラフルオロエタンを、１，１，１，２−テ
トラフルオロエタンよりも極性が大きい補助溶剤（例え
ば、アルコールまたは低級アルカン）と界面活性剤の両
方を併用する。特に、明細書第３頁第７行には、「噴射
剤１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）
および薬剤を二成分混合物として使用するか、ソルビタ
ントリオレエート等の通常の界面活性剤と組み合わせて
使用しても、加圧吸入器で使用するのに適当な特性を有
する製剤は得られないことが判明した」と記載されてい
る。界面活性剤は、当業者には、一般的に単に薬剤の凝
集を減少させるだけでなく、用いるバルブを潤滑するこ
とにより、確実にバルブの作動を一定に反復させ、かつ
投与量を正確に小出しできるようにするために必要とさ
れるエアゾール製剤には必須の成分であると認識されて
いる。ＷＯ９１／１１１７３、ＷＯ９１／１１４９５お
よびＷＯ９１／１４４２２は薬剤と界面活性剤とを含ん
でなる製剤に関するのに対して、ＷＯ９１／０４０１１
は、粒状薬剤を１，１，１，２−テトラフルオロエタン
に分散する前に界面活性剤で予めコーティングした医薬
エアゾール製剤を開示している。
【０００４】本発明者等は、驚くべきことに、これらの
教示とは逆に、組成物に界面活性剤や補助溶媒を使用す
ることなく、又は噴射剤に分散する前に薬剤を予備処理
したりすることなく、ある種の薬剤を１，１，１，２−
テトラフルオロエタンのような水素含有フルオロカーボ
ン噴射剤に満足に分散することができることを見出し
た。より具体的には、薬剤を二プロピオン酸ベクロメタ
ゾン並びにその生理学的に許容される溶媒化合物から選
択する場合に満足の行く分散液を得ることができる。
【０００５】即ち、本発明の一態様によれば、二プロピ
オン酸ベクロメタゾン並びにその生理学的に許容される
溶媒化合物（例えば、水和物）からなる群から選択され
る粒状薬剤と、水素含有フルオロカーボン噴射剤とを含
んでなり、実質的に界面活性剤を含まない薬剤エアゾー
ル製剤が提供される。「実質的に界面活性剤を含まな
い」とは、意味ある量の界面活性剤を含まないこと、例
えば、界面活性剤の量が薬剤の０．０００１重量％未満
であることを意味する。
【０００６】粒状（例えば、超微粉砕）薬剤の大きさ
は、エアゾール製剤を投与したときに、薬剤の実質的に
全てが肺に吸入されるようでなければならず、したがっ
て、１００ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満
および好ましくは１〜１０ミクロン、例えば、１〜５ミ
クロンの範囲である。
【０００７】最終エアゾール製剤は、製剤の総重量に対
して０．００５〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０
０５〜５％（ｗ／ｗ）、とりわけ０．０１〜１．０％
（ｗ／ｗ）の薬剤を含有することが望ましい。
【０００８】本発明に使用する噴射剤は、噴射剤として
効果的であるのに十分な蒸気圧を有する水素含有フルオ
ロカーボンである。好ましくは、噴射剤は、薬剤用非溶
媒である。１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｃ
Ｆ3ＣＨ2Ｆ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプ
タフルオロ−ｎ−プロパン（ＣＦ3ＣＨＦＣＦ3）が特に
好ましい。
【０００９】本発明の製剤は、成層圏のオゾンの分解を
引き起こす可能性のある成分を含有しないことが望まし
い。特に、製剤は、ＣＣｌ3Ｆ、ＣＣ１2Ｆ2およびＣＦ3
ＣＣｌ3等のクロロフルオロカーボン類を実質的に含有
しないようにする。
【００１０】また、噴射剤は、飽和炭化水素、例えば、
プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタンおよびイ
ソペンタン、またはジアルキルエーテル、例えばジメチ
ルエーテル等の揮発性助剤をさらに含有してもよい。一
般的に、噴射剤の５０％（ｗ／ｗ）以下は、揮発性炭化
水素、例えば１〜３０％（ｗ／ｗ）を含んでいてもよ
い。しかしながら、揮発性助剤を実質的に含まない製剤
が好ましい。
【００１１】さらに、本発明の製剤は、用いる噴射剤よ
りも極性が高い液体成分を実質的に含まないことが望ま
しい。極性は、例えば、ヨーロッパ特許出願第０３２７
７７７号に記載されている方法により測定できる。特
に、エタノール等のアルコール類を実質的に含まない製
剤が好ましい。ここで、「実質的に含まない」とは、水
素含有フルオロカーボンに対して１％（ｗ／ｗ）未満、
特に０．５％未満、例えば０．１％未満であることを意
味する。
【００１２】本発明によるエアゾール製剤は、必要に応
じて二種以上の活性成分を組み合わせて含有してもよい
ことは、当業者には理解されるところであろう。（従来
の噴射剤系に）二種の活性成分を含有するエアゾール組
成物は、例えば、喘息等の呼吸疾患の治療用について公
知である。したがって、さらに、本発明によれば、二種
以上の特定の薬剤を含有する本発明によるエアゾール製
剤が提供される。薬剤は、上記した薬剤の適当な組み合
わせから選択してもよいし、吸入療法に有用であって、
選択される噴射剤に実質的に完全に不溶である形態で存
在するいずれかの他の適当な薬剤から選択してもよい。
したがって、適当な薬剤を、例えば、鎮痛剤、例えば、
コデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェン
タニルまたはモルフィン；狭心症製剤、例えば、ジルチ
アゼム；抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、
ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染薬、例えば、
セファロスポリン類、ペニシリン類、ストレプトマイシ
ン、スルホンアミド類、テトラサイクリン類およびペン
タミジン；抗ヒスタミン薬、例えば、メタピリレン；抗
炎症薬、例えば、フルニソリド、ブデソニド、チプレダ
ンまたはトリアムシノロンアセトニド；鎮咳薬、例え
ば、ノスカピン；気管支拡張薬、例えば、エフェドリ
ン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロー
ル、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフ
リン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、
レプロテロール、リミテロール、テルブタリン、イソエ
タリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは
（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６
−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミ
ノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿薬、例えば、ア
ミロリド；抗コリン作用薬、例えば、イプラトロピウ
ム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン類、
例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニ
ゾロン；キサンチン類、例えば、アミノフィリン、コリ
ンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテ
オフィリン；および治療タンパクおよびペプチド、例え
ば、インシュリンまたはグルカゴンから選択できる。場
合によっては、薬剤を塩（例えば、硫酸塩、塩酸塩及び
キシナホエート塩（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
塩）、アルカリ金属又はアミン塩として、または酸付加
塩として）またはエステル類（例えば、低級アルキルエ
ステル類）または溶媒化合物（例えば、水和物）の形態
で使用して、薬剤の活性および／または安定性を最適化
し、および／または噴射剤への薬剤の溶解性を最小限に
抑えることができることは当業者には明らかであろう。
【００１３】好ましい製剤例には、二プロピオン酸ベク
ロメタゾン及びそれらの生理学的に許容される溶媒化合
物をサルブタモール（例えば遊離塩基または硫酸塩とし
て）又はサルメテロール（例えばキシナホエート塩とし
て）と組み合わせ使用する場合が含まれる。とりわけ二
プロピオン酸ベクロメタゾンとサルブタモール又はその
硫酸塩又はサルメテロールキシナホエートとの組み合わ
せが好ましい。
【００１４】本発明による製剤は、適当な容器内におい
て選択された噴射剤に、薬剤を、例えば、音波処理を補
助手段として分散することにより調製することができ
る。この方法は、無水条件下で行い、水分が懸濁安定性
に悪影響を及ぼすのを排除することが望ましい。
【００１５】本発明による製剤は、放置すると弱く凝集
した懸濁液を形成するが、驚くべきことに、これらの懸
濁液は、穏やかに撹拌することにより容易に再分散し
て、長期保存後でさえ加圧吸入器に使用するのに適当な
優れた排出特性を示すものであることが判明した。本発
明によるエアゾール製剤において製剤添加剤、例えば、
界面活性剤、補助溶剤等の使用を避けるのが有益であ
る。なぜなら、そのようにすることにより、本発明によ
る製剤は、実質的に無味無臭で、従来の製剤よりも刺激
が少なくかつ毒性が少なくすることができるからであ
る。
【００１６】本発明によるエアゾール製剤の化学的およ
び物理的安定性、並びに製剤上の許容性は、当該技術分
野において公知の手法により測定できる。例えば、成分
の化学的安定性は、例えば製品の長期保存後にＨＰＬＣ
アッセイにより測定できる。物理的安定性のデータは、
例えば、漏れ試験、弁排出アッセイ（作動１回当たりの
平均噴出重量）、投与量再現アッセイ（作動１回当たり
の活性成分）および噴霧分布解析等の他の通常の分析手
法から得ることができる。
【００１７】本発明によるエアゾール製剤の粒度分布は
特に特徴的であり、通常の手法、例えば、カスケードイ
ンパクションまたは「ツインインピンジャー（Twin Imp
inger)」分析法により測定できる。ここで、「ツインイ
ンピンジャー」アッセイとは、British Pharmacopaeia
１９８８の第Ａ２０４〜２０７頁、付録ＸＶＩＩＣで定
義されている「装置Ａを用いた加圧吸入で放出された投
与量のデポジションの測定（Determination of the dep
osition of the emitted dose in pressurisedinhalati
ons using apparatus Ａ）」を意味する。このような手
法により、エアゾール製剤の「吸入率（respirable fra
ction)」が算出できる。ここで、「吸入率」とは、上記
したツインインピンジャー法を用いた作動１回当たりに
排出される活性成分の総量の百分率として表される作動
１回当たりに下部インピンジメントチャンバーに集合す
る活性成分の量を意味する。本発明による製剤の吸入率
は薬剤の２０重量％以上、好ましくは２５〜７０重量
％、例えば、３０〜６０重量％であることが判明した。
【００１８】必要に応じて、薬剤を、噴射剤に分散する
前に、薬剤の非溶剤である実質的に非極性の液体媒体で
処理することにより表面改質してもよい。したがって、
本発明のさらなる態様によれば、本明細書で定義する粒
状表面改質薬剤と、１，１，１，２−テトラフルオロエ
タン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−
ｎ−プロパン又はそれらの混合物から成る噴射剤とを含
んでなり、界面活性剤を実質的に含まないエアゾール製
剤が提供される。「表面改質薬剤」とは、二プロピオン
酸ベクロメタゾン及びその生理学的に許容される溶媒化
合物からなる群から選択された薬剤粒子を、実質的に非
極性な非溶剤液と混合することにより表面改質した後液
体を除去したものを意味する。実質的に非極性な非溶剤
液媒体としては、薬剤でスラリー化した後、例えば、周
囲温度および圧力ですぐに蒸発するに十分な揮発性があ
る脂肪族炭化水素、例えば低級アルカンが好ましい。液
状媒体としてイソペンタンを使用するのが、この点で特
に有用である。
【００１９】薬剤は、無水条件下で液状媒体でスラリー
化して、懸濁安定性に対する水分の悪影響を排除するの
が望ましい。このスラリーは、好ましくは音波処理して
処理の表面改質効果を最大とする。また、処理後薬剤が
実質的に液体を含まないのであれば、液体を通常の手
段、例えば、蒸発または濾過後蒸発して除去してもよ
い。本発明の製剤は、実質的に非溶剤非極性液体を含ま
ない。上記した方法により調製した表面改質薬剤は、本
発明のさらなる態様を含んでなる。
【００２０】本発明による製剤は、医薬エアゾール製剤
を排出するのに適当なカニスターに充填することができ
る。カニスターは、一般的に使用される噴射剤の蒸気圧
に耐えることができる容器たとえばプラスチック若しく
はプラスチック被覆ガラス瓶または好ましくは金属缶た
とえば必要に応じて陽極酸化、ラッカー被覆および／ま
たはプラスチック被覆したアルミニウム缶等からなり、
この容器は、計量バルブで密封される。計量バルブは、
作動１回当たり計量された量の製剤が排出されるように
構成されており、ガスケットを組み込んで、バルブを通
って噴射剤が漏れるのを防止している。ガスケットは、
例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、白黒ブタ
ジエン／アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオ
プレン等のような適当な弾性材料からなることができ
る。適当なバルブとしては、エアゾール工業においてよ
く知られているメーカー、例えば、フランスのValois
(例えば、ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、英国のBes
pak plc（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５６）および英
国の３Ｍ−Neotechnic Ltd.（例えば、Spraymiser)から
市販されているものがある。
【００２１】医薬エアゾール製造の当業者に周知の通常
の大量生産法を、充填カニスターの工業生産用大規模バ
ッチの製造に用いることができる。例えば、大量生産法
のひとつでは、計量バルブをアルミニウム缶にクリンプ
して空のカニスターを形成する。粒状薬剤を装入容器に
添加し、液化噴射剤を、装入容器を介して製造容器に圧
力充填する。充填機へ再循環する前に薬剤を混合し、薬
剤懸濁液のアリコットを計量バルブを介してカニスター
に充填する。典型的には、医薬用途に製造されるバッチ
では、各充填カニスターの重量検査を行い、バッチナン
バーコードを付け、放出試験を行う前に貯蔵用トレーに
入れる。
【００２２】各充填カニスターは、使用前に適当な導管
装置に嵌合して、患者の肺や鼻腔に薬剤を投与するため
の計量投与吸入器を形成するのが都合がよい。適当な導
管装置は、例えば、バルブアクチュエーターと、薬剤を
充填カニスターから計量バルブを通って患者の鼻や口、
例えば、マウスピースアクチュエーター、に排出するこ
とのできる円筒または円錐状流路とを含んでなる。計量
投与吸入器は、作動１回当たり、即ち「一吹き（puf
f)」当たり一定単位投与量の薬剤を、例えば、一吹き当
たり薬剤１０〜５０００μｇの範囲で排出するよう構成
されている。
【００２３】薬剤の投与は、軽い、中程度若しくは重い
急性若しくは慢性の症状の治療または予防的治療に適用
できる。正確な投与量は、患者の年齢および状態、使用
される特定の粒状医薬並びに投与頻度により決まり、最
終的には主治医の判断によることは理解されるところで
あろう。薬剤を組み合わせて用いるときには、組み合わ
せの各成分の投与量は、一般的に各成分を単独で使用す
るときの投与量である。典型的には、投与は、１日当た
り１回以上、例えば、１〜８回、各回に、例えば、１、
２、３または４吹き出しとすることができる。
【００２４】１日当たりの適当な投与量は、疾病の程度
に応じて、二プロピオン酸ベクロメタゾン１００〜２０
００μｇの範囲でよい。したがって、例えば、各バルブ
作動で、二プロピオン酸ベクロメタゾン５０、１００、
２００または２５０μｇを排出できる。典型的には、計
量投与量吸入器に使用する各充填カニスターは、薬剤の
１００、１６０または２４０回の計量投与量分または吹
き出し分を含有している。
【００２５】本明細書に記載の充填カニスターおよび計
量投与量吸入器は、本発明のさらなる態様を含んでな
る。本発明のさらなる態様によれば、本明細書に記載の
製剤の効果的な量の吸入投与することを含んでなる、例
えば、喘息等の呼吸疾患の治療方法が提供される。
【００２６】以下、非限定的実施例により本発明を説明
する。実施例１ 超微粉砕二プロピオン酸ベクロメタゾン一水和物（６８
ｍｇ）を、清浄乾燥プラスチック被覆ガラス瓶に秤量
し、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（１８．２
ｇ）を真空フラスコから添加した。この瓶をブランクア
ルミニウムフェルールで迅速にシールした。得られたエ
アゾールは、作動７５．８ｍｇ当たり二プロピオン酸ベ
クロメタゾン（一水和物として）を２５０μｇを排出し
た。
【００２７】実施例２ 超微粉砕二プロピオン酸ベクロメタゾン一水和物（６２
ｍｇ）をアルミニウム缶に直接秤量し、１，１，１，
２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（２
１．４ｇまで）を真空フラスコから添加した。計量バル
ブを所定の位置にクリンプし、充填カニスターを５分間
音波処理した。エアゾールは、作動１回当たり二プロピ
オン酸ベクロメタゾン２５０μｇを排出した。
【００２８】 実施例３ 吸入器１個当り 作動１回当り （Ｗ／Ｗ％） サルメテロールキシナホエート ０．０４８ ３６．２５μｇ 二プロピオン酸ベクロメタゾン ０．０６６ ５０μｇ １，１，１，２−テトラフルオロエタン 全体を１００ 全体を７５．８ とする量 ｍｇとする量
【００２９】 実施例４ 吸入器１個当り 作動１回当り （Ｗ／Ｗ％） サルブタモール＊ ０．１３２ １００μｇ 二プロピオン酸ベクロメタゾン ０．０６６ ５０μｇ １，１，１，２−テトラフルオロエタン 全体を１００ 全体を７５．８ とする量 ｍｇとする量 ＊遊離塩基または等重量の塩、例えば、硫酸塩として
【００３０】 実施例５ 吸入器１個当り 作動１回当り （Ｗ／Ｗ％） サルブタモール＊ ０．２６４ ２００μｇ 二プロピオン酸ベクロメタゾン ０．２６４ ２００μｇ １，１，１，２−テトラフルオロエタン 全体を１００ 全体を７５．８ とする量 ｍｇとする量 ＊遊離塩基または等重量の塩、例えば、硫酸塩として
【００３１】実施例３〜５において、超微粉砕薬剤をア
ルミニウム缶に秤量し、１，１，１，２−テトラフルオ
ロエタン（１８．２ｇ）を真空フラスコから添加し、計
量バルブを所定の位置にクリンプする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 テイラー，アンソニー ジェイムズ イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 ワイアット，デビッド アンドリュー イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 二プロピオン酸ベクロメタゾン及びその
    生理学的に許容される溶媒化合物からなる群から選択さ
    れた粒状薬剤と、噴射剤としての１，１，１，２−テト
    ラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプ
    タフルオロ−ｎ−プロパン又はそれらの混合物とから本
    質的に成り、実質的に界面活性剤を含まない、呼吸器疾
    患治療用医薬エアゾール製剤。
  2. 【請求項２】 二プロピオン酸ベクロメタゾン及びその
    生理学的に許容される溶媒化合物からなる群から選択さ
    れた粒状薬剤と、噴射剤としての１，１，１，２−テト
    ラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプ
    タフルオロ−ｎ−プロパン又はそれらの混合物とから成
    り、実質的に界面活性剤を含まない、呼吸器疾患治療用
    医薬エアゾール製剤。
  3. 【請求項３】 前記噴射剤が１，１，１，２−テトラフ
    ルオロエタン、または１，１，１，２，３，３，３−ヘ
    プタフルオロ−ｎ−プロパンである請求項１又は２に記
    載の製剤。
  4. 【請求項４】 前記噴射剤が１，１，１，２−テトラフ
    ルオロエタンである請求項３に記載の製剤。
  5. 【請求項５】 前記薬剤が製剤の総重量に対して０．０
    ０５〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１〜４のい
    ずれかに記載の製剤。
  6. 【請求項６】 前記薬剤が製剤の総重量に対して０．０
    １〜１％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１〜５のいず
    れかに記載の製剤。
  7. 【請求項７】 前記粒状薬剤が表面改質されたものであ
    る請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
  8. 【請求項８】 特定した粒状薬剤に加えてそれ以外の吸
    入療法に使用する適当な薬剤を存在させた請求項１に記
    載の製剤。
  9. 【請求項９】 二プロピオン酸ベクロメタゾンとサルブ
    タモール又は硫酸サルブタモールとを含む請求項８に記
    載の製剤。
  10. 【請求項１０】 二プロピオン酸ベクロメタゾンとサル
    メテロールキシナホエートとを含む請求項８に記載の製
    剤。
  11. 【請求項１１】 使用する噴射剤の蒸気圧に耐えること
    ができる容器を含む医薬エアゾール製剤を排出するのに
    適したカニスターであって、前記容器が、計量弁で密閉
    されており、かつ請求項１〜１０のいずれかに記載した
    医薬エアゾール製剤を含むカニスター。
  12. 【請求項１２】 前記容器が金属缶である請求項１１に
    記載のカニスター。
  13. 【請求項１３】 前記金属缶がアルミニウムである請求
    項１２に記載のカニスター。
  14. 【請求項１４】 前記金属缶がプラスチックで被覆さ
    れ、ラッカーで被覆され、又は陽極酸化されたものであ
    る請求項１２又は１３に記載のカニスター。
  15. 【請求項１５】 適当な導管装置に嵌合されている請求
    項１１〜１４のいずれかに記載のカニスターを含んでな
    る計量投与量吸入器。
  16. 【請求項１６】 前記噴射剤に医薬を分散させて成る請
    求項１〜１０のいずれかに記載の医薬エアゾール製剤を
    製造する方法。
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