ES2319873T3 - Composiciones de aerosol. - Google Patents

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Anthony James Taylor
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Abstract

Un procedimiento para preparar un bote de aerosol farmacéutico lleno que comprende: (a) preparar una formulación de aerosol farmacéutica para uso en la administración de medicamentos mediante inhalación que comprende propionato de fluticasona particulado como medicamento y 1,1,1,2- tetrafluoroetano como propulsor, caracterizado porque la formulación está libre de tensioactivo; y (b) llenar la formulación en un bote.

Description

Composiciones de aerosol.
Esta invención se refiere a formulaciones de aerosol de suso para la administración de medicamentos mediante inhalación.
El uso de aerosoles para administrar medicamentos se ha conocido durante varias décadas. Tales aerosoles en general comprenden el medicamento, uno o más propulsores clorofluorocarbonados y cualquier tensioactivo o un disolvente, tal como etanol. Los propulsores de aerosol más comúnmente usados medicamentos han sido el propulsor 11 (CCl_{3}F) y/o propulsor 114 (CF_{2}ClCF_{2}Cl) con el propulsor 12 (CCl_{2}F_{2}). Sin embargo estos propulsores se cree que provocan ahora la degradación del ozono de la estratosfera y de este modo existe una necesidad de proporcionar formulaciones de aerosol para los medicamentos que emplean los propulsores "que respetan el ozono".
Se cree que una clase de propulsores tienen efectos mínimos en comparación en los efectos de agotamiento de ozono en comparación con los clorofluorocarbonados convencionales comprenden fluorocarbonos y clorofluorocarbonados que contienen hidrógeno, y un número de formulaciones medicinales de aerosol que usan tales sistemas de propulsión se describen en, por ejemplo, los documentos EP 0372777, WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495 y WO91/14422. Estas solicitudes se refieren a la preparación de aerosoles presurizados para la administración de medicamentos buscar superar los problemas asociados al uso de la nueva clase de propulsores, en particular los problemas de estabilidad asociados a las formulaciones farmacéuticas preparadas. Todas las solicitudes proponen la adición de uno o más adyuvantes tales como alcoholes, alcanos, dimetil éter, tensioactivos (incluyendo tensioactivos fluorados y no fluorados, ácidos carboxílicos, polietoxilados etc) e incluso propulsores clorofluorocarbonados en pequeñas cantidades propuestas para minimizar el daño al ozono potencial.
De este modo, por ejemplo el documento EP 0372777 requiere el uso de 1,1,1,2-tetrafluoroetano en combinación con tanto un codisolvente que tiene mayor polaridad que 1,1,1,2- tetrafluoroetano (por ejemplo un alcohol o un alcano inferior) y un tensioactivo con el fin de lograr una formulación estable de un medicamento en polvo. En particular hay que observar en la memoria descriptiva en la página 3, línea 7 que "se ha encontrado que el uso del propulsor 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) y fármaco como una mezcla binaria o en combinación con un tensioactivo convencional tal como trioleato de sorbitán no proporciona formulaciones que tienen propiedades adecuadas para uso con inhaladores presurizados". Los tensioactivos en general son conocidos por los expertos en la técnica por ser componentes esenciales de las formulaciones de aerosol, requeridos no solamente para reducir la agragación del medicamento sino también para lubricar la válvula empleada, por lo tanto asegurando la reproducibilidad consistente de la actuación de la válvula y exactitud de la dosis dispensada. Mientras que los documentos WO91/11173, WO91/11495 y WO91/14422 se refieren a las formulaciones que comprenden una mezcla de fármaco y tensioactivo, el documento WO91/04011 desvela formulaciones médicas de aerosol en el que los medicamentos particulares están recubiertos previamente con tensioactivo antes de la dispersión en 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
El documento WO92/08447 desvela formulaciones que comprenden un fármaco cuya superficie está revestida con un tensioactivo y un propulsor hidrocarburo. El documento WO92/00061 desvela las formulaciones de aerosol que comprenden un medicamento, un propulsor hidrocarburo y un tensioactivo polietoxilado.
Los inventores han encontrado sorprendentemente ahora, en distinción por oposición con estas enseñanzas, de hecho es posible obtener dispersiones satisfactorias de ciertos medicamentos en fluorocarbono o propulsores clorofluorocarbonados que contienen hidrógeno tal como 1,1,1,2- tetrafluoroetano sin recurso para el uso de cualquier tensioactivo o codisolvente en la composición, o la necesidad de tratar previamente el medicamento antes de la dispersión en el propulsor. Más particularmente, se pueden formar dispersiones satisfactorias cuando el medicamento se selecciona entre salmeterol, salbutamol, propionato de fluticasona, beclometasona dipropionato y las sales y solvatos fisiológicamente aceptable de los mismos.
De este modo se prueba en un aspecto de la invención un procedimiento para preparar un bote de aerosol farmacéutico lleno que comprende:
(a)
preparación of a formulación aerosol farmacéutico para uso para la administración de medicamentos mediante inhalación que comprende propionato de fluticasona particulado como medicamento y 1,1,1,2- tetrafluoroetano como propulsor, caracterizado en la formulación sin tensioactivo y
(b)
ajustar la formulación en un bote:
Por "sin tensioactivo" significa formulaciones que no contienen cantidades significativas de tensioactivo, por ejemplo menos de 0,0001% en peso del medicamento.
El tamaño de particular del medicamento particulado (por ejemplo micronizado) debe ser tal que permita la inhalación de sustancialmente todo el medicamento en los pulmones tras la administración de la formulación de aerosol y de este modo será menos de 100 micrómetros, deseablemente menos de 20 micrómetros, y preferiblemente en el intervalo 1 - 10 micrómetros, por ejemplo 1 - 5 micrómetros.
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Las sales farmacéuticamente aceptables de los medicamentos de uso en las formulaciones de la presente invención incluyen sales de adición de ácido tales como por ejemplo sulfatos, clorhidratos y xinafoatos (1-hidroxi-2- naftoato), sales de amina o sales de metal alcalino (por ejemplo sodio). Salmeterol preferiblemente estará en la forma de su sal xinafoato y salbutamol preferiblemente estará en la forma de su sal sulfato.
La formulación de aerosol final deseablemente contiene 0.005 - 10% p/p, preferiblemente 0,005 - 5% p/p, especialmente 0,01 - 1,0% p/p, de medicamento con relación al peso total de la formulación.
El propulsor para uso en la invención es 1,1,1,2-tetrafluoroetano (CF_{3}CH_{2}F) que tiene suficiente presión de vapor para hacerlo eficaz como un propulsor.
Es deseable que las formulaciones de la invención no contienen componentes que pueden provocar la degradación del ozono estratosférico. En particular es deseable que las formulaciones estén sustancialmente sin clorofluorocarbonados tales como CCl_{3}F, CCl_{2}F_{2} y CF_{3}CCl_{3}.
El propulsor puede adicionalmente contener un adyuvante volátil tal como un hidrocarburo saturado por ejemplo propano, n-butano, isobutano, pentano e isopentano o un dialquil éter por ejemplo dimetil éter. En general, hasta 50% p/p del propulsor puede comprender un hidrocarburo volátil, por ejemplo 1 a 30% p/p. Sin embargo, se prefieren las formulaciones que están sustancialmente sin adyuvantes volátiles.
Además es deseable que las formulaciones de la invención están sustancialmente sin componentes líquidos de mayor polaridad que el propulsor empleado. La polaridad se puede determinar por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en la Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 0327777. En particular son preferibles las formulaciones que están sustancialmente sin alcoholes tales como etanol. Como se usa en el presente documento "sustancialmente si" significa menos de 1% p/p basándose en fluorocarbono o clorofluorocarbonados que contienen hidrógeno, en particular menos de 0,5% por ejemplo 0,1% o menos.
Una realización particularmente preferida de la invención proporciona un procedimiento para preparar un bote de aerosol farmacéutico que comprende una formulación de aerosol farmacéutica constituida por esencialmente propionato de fluticasona particulado y 1,1.1,2-tetrafluoroetano como propulsor.
Los expertos en la técnica apreciarán que las formulaciones de aerosol de acuerdo con la invención pueden, si se desea, contener una combinación de dos o más ingredientes activos. Se conocen las composiciones de aerosol que contienen dos ingredientes activos (en un sistema propulsor convencional), por ejemplo, para el tratamiento de trastornos respiratorios tales como asma. De acuerdo con lo anterior la presente invención además proporciona formulaciones de aerosol de acuerdo con la invención que contienen dos o más medicamentos particulados. Los medicamentos se pueden seleccionar entre las combinaciones adecuadas de los medicamentos mencionados en el presente documento anteriormente o se pueden seleccionar entre cualquier fármaco útil adecuado en la terapia de inhalación y que se pueden presentar en una forma que es sustancialmente completamente insoluble en el propulsor seleccionado. Los medicamentos apropiados se pueden de este modo seleccionar entre, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanil o morfina; preparaciones de anginas, por ejemplo diltiazem; antialérgicos, por ejemplo cromoglicato, ketotifen o nedocromil; antiinfecciosos, por ejemplo cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistaminas, por ejemplo metapirileno; anti-inflamatorios, por ejemplo flunisolida, budesonida, tipredano o triamcinolona acetonida; antitusivos, por ejemplo noscapina; broncodilatores, por ejemplo efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina, o (-)-4- amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]etil]bencenometanol; diuréticos, por ejemplo amilorida; anticolinérgicos por ejemplo ipratropio, atropina o oxitropio; hormonas, por ejemplo cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas por ejemplo aminofillina, colina theofilinato, lisina theofilinato o teofilina; y proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo insulina o glucagón. Será evidente para los expertos en la técnica, cuando sea apropiado, los medicamentos se pueden usar en la forma de sales (por ejemplo en forma de sales de metal alcalino o de amina o en forma de sales de adición de ácido) o en forma de ésteres (por ejemplo ésteres de alquilo inferior) o en forma de solvatos (por ejemplo hidratos) para opti-
mizar la actividad y/o estabilidad del medicamento y/o para minimizar la solubilidad del medicamento en el propulsor.
Las formulaciones de aerosol particularmente preferidas contienen salbutamol (por ejemplo en forma de la base libre o la sal sulfato) o salmeterol (por ejemplo en forma de la sal xifonato) en combinación con un esteroide antiinflamatorio tal como propionato de fluticasona. De este modo un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar un bote de aerosol farmacéutico lleno que comprende una formulación farmacéutica de aerosol que contiene partículas de salmeterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en combinación con propionato de fluticasona particulado como medicamento; se prefieren especialmente las combinaciones de salmeterol y propionato de fluticasona.
Las formulaciones de la invención se pueden preparar mediante dispersión del medicamento en el propulsor seleccionado en un recipiente adecuado, por ejemplo con la ayuda de sonicación. El procedimiento deseablemente se lleva a cabo en condiciones anhidras para obviar cualesquiera efectos adversos de humedad sobre la estabilidad de la suspensión.
Las formulaciones de acuerdo con la invención forman suspensiones que floculan débilmente tras reposo, de manera sorprendente, estas suspensiones se ha encontrado que se vuelven a dispersar fácilmente mediante una suave agitación proporcionando suspensiones con excelentes características de administración adecuadas para uso en inhaladores presurizados, incluso después de almacenamiento prolongado. Minimizan y preferiblemente evitando el uso de excipientes de formulación, por ejemplo tensioactivos, codisolventes etc., en las formulaciones de aerosol de acuerdo con la invención también es ventajoso ya que las formulaciones se pueden sustancialmente probar y sin olor, menos irritantes y menos tóxicas que las formulaciones convencionales.
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La estabilidad química y física de y la aceptabilidad farmacéutica de las formulaciones de aerosol de acuerdo con la invención se pueden determinar mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. De este modo, por ejemplo, la estabilidad química de los componentes se puede determinar mediante ensayo de HPLC, por ejemplo, después de almacenamiento prolongado del producto. Los datos de estabilidad física se pueden conseguir a partir de otras técnicas analíticas convencionales tales como, por ejemplo, mediante ensayo de fugas, mediante ensayo de administración de válvula (pesos de disparo medio por actuación), mediante ensayo de reproducibilidad de dosis (ingrediente activo por actuación) y análisis de distribución de pulverización.
La distribución del tamaño de partículas de las formulaciones de aerosol de acuerdo con la invención es particularmente contundente y se puede medir mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante impacto en cascada o mediante el ``procedimiento analítico de impacto gemelo. Como se usa en el presente documento la referencia al ensayo "aparato de impacto gemelo" significa "Determinación del depósito de la dosis emitida en la inhalación presurizada usando el aparato A" como se define en la Farmacopea Británica de 1988, páginas A 204 - 207, Apéndice XVII C. Tales técnicas permiten que se puedan calcular la "fracción respirable" de las formulaciones de aerosol. Como se usa en el presente documento la referencia a la "fracción respirable" significa la cantidad de ingrediente activo recogida en la cámara de impacto por actuación expresada como porcentaje de la cantidad total de ingrediente activo distribuido por actuación usando el procedimiento de impacto gemelo descrito anteriormente. Las formulaciones de acuerdo con la invención también se ha encontrado que tienen una fracción de 20% o más en peso del medicamento, preferiblemente 25 a 70%, por ejemplo 30 a 60%.
Las formulaciones de acuerdo con la invención se pueden llenar en botes adecuados para la distribución de formulaciones de aerosol farmacéuticas. Los botes en general comprenden un recipiente capaz de resistir la presión de vapor del propulsor usado tal como una botella de plástico o revestida de plástico o preferiblemente una lata de metal, por ejemplo una lata de aluminio que puede estar opcionalmente anodinada, revestida de laca y/o revestida de plástico, dicho recipiente está cerrado con una válvula de medición. Las válvulas de medición se diseñan para que administren una cantidad medida de la formulación por actuación e incorporen una junta para evitar las fugas de propulsor a través de la válvula. La junta pueden comprender cualquier material elastomérico adecuado tal como por ejemplo polietileno de baja densidad, clorobutilo, cauchos negros y blancos de butadieno - acrilonitrilo, caucho de butilo y neopreno. Las válvulas están comercialmente disponibles de los fabricantes bien conocidos en la industria del aerosol, por ejemplo, de Valois, Francia (por ejemplo DF10, DF30, DF60), Bespak plc, Reino Unido (por ejemplo BK300, BK356) y 3M-Neotechnic Ltd, Reino Unido (por ejemplo Spraymiser^{TM}).
Los procedimientos de fabricación a granel convencionales y maquinaria se conocen bien por los expertos en la técnica de la fabricación de aerosol farmacéutico se pueden emplear para la preparación de lotes a gran escala para la producción comercial de botes llenos. De este modo, por ejemplo, en un procedimiento de fabricación a granel una válvula de medición se aprieta sobre una lata de aluminio para formar un bote vacío. El medicamento particulado se añade a un recipiente de carga y propulsor licuado se llena a presión a través del recipiente de carga en un recipiente de fabricación. La suspensión de fármaco se mezcla antes de la circulación a una máquina de llenado y se llena después una alícuota de la suspensión de fármaco a través de la válvula de medición en el bote. Típicamente, en los lotes preparados para uso farmacéutico, cada bote lleno se pesa para comprobación, se enfría con un número de lote y se envasa en una bandeja para almacenamiento antes del ensayo de liberación.
Cada bote lleno se ajusta de manera conveniente en un dispositivo de canalización adecuado antes de usar para formar un inhalador de dosis medida para la administración del medicamento en los pulmones o cavidad nasal de un paciente. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden por ejemplo un actuador de válvula y un paso de tipo cilíndrico o cónico a través del cual el medicamento se puede administrar desde el bote lleno mediante la válvula de medición a la nariz o boca de un paciente, de un paciente, por ejemplo, un actuador de boquilla. Los inhaladores de dosis medida se diseñan para administrar una dosificación de unidad fija de medicamento por actuación o "expulsión", por ejemplo en el intervalo de 10 a 5000 microgramos de medicamento por expulsión.
La administración de medicamento puede estar indicada para el tratamiento de síntomas suaves, moderados, o graves agudos o crónicos o para el tratamiento profiláctico. Se apreciará que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y condición del paciente, el medicamento particulado particular usado y la frecuencia de administración y por último estará a la discreción del médico asistente. Cuando se emplean las combinaciones de medicamentos la dosis de cada componente de la combinación será en general la empleada para cada componente cuando se usa solo. Típicamente, la administración puede ser una o más veces, por ejemplo entre 1 y 8 veces al día, proporcionando por ejemplo 1,2,3 o 4 expulsiones cada vez.
Las dosis diarias adecuadas, pueden estar, por ejemplo en el intervalo 50 a 200 microgramos de salmeterol, 100 a 1000 microgramos de salbutamol o 50 a 2000 microgramos de propionato de fluticasona dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
De este modo, por ejemplo, cada actuación de válvula puede administrar 25 microgramos de salmeterol, 100 microgramos de salbutamol, 25, 50, 125 ó 250 microgramos de propionato de fluticasona. Típicamente cada dote lleno para uso en un inhalador de dosis medida contiene 100, 160 ó 240 dosis medidas o expulsiones de medicamento.
Los botes llenos e inhaladores de dosis medidas descritos en en presente documento comprenden aspectos adicionales de la presente invención.
Todavía un aspecto adicional de la presente invención comprende un procedimiento de tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo, asma, que comprende la administración mediante inhalación de una cantidad eficaz de una formulación como se ha descrito en el presente documento.
Los siguientes ejemplos no limitantes sirven para ilustrar la invención.
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Ejemplo 1
Propionato de fluticasona micronizado (24 mg) se pesó en una botella de vidrio revestida de plástico, limpia, seca y se añadió 1,1,1,2-tetrafluoroetano (18,2 g) desde un matraz de vacío. La botella se selló rápidamente con un casquillo de aluminio blanco.
El aerosol resultante contenía 0,132% p/p de propionato de fluticasona.
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Ejemplos 2 y 3
Propionato de fluticasona micronizado (66 mg o 6,6 mg) se pesó directamente en cada una de las 100 latas de aluminio abiertas y se ajustó por presión en el sitio sobre cada lata. Después se añadió 1,1,1,2-Tetrafluoroetano (18,2 g) a cada bote bajo presión, a través de la válvula, y cada bote lleno se agitó para dispersar el fármaco. Los inhaladores resultantes contenían 66 ó 6,6 mg de propionato de fluticasona y administró 250 ó 25 microgramos de propionato de fluticasona por actuación (Ejemplos 2 y 3 respectivamente).
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Ejemplo 4
1
Los medicamentos micronizados se pesaron en una lata de aluminio, se añadió 1,1,1,2-tetrafluoroetano (18,2 g) desde un matraz de vacío y se ajustó por presión una válvula de medición en el sitio.
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Ejemplo 5
2
Los medicamentos micronizados se pesaron en una lata de aluminio, se añadió 1,1,1,2-tetrafluoroetano (18,2 g) desde un matraz de vacío y se ajustó por presión una válvula de medición en el sitio.
Ejemplo 6
3 
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Ejemplo 7
4 
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Ejemplo 8
5 
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Ejemplo 9
6 
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Ejemplo 10
7
En los ejemplos 6 a 10 se pesan los medicamentos micronizados en latas de aluminio, se añade 1,1,1,2-tetrafluoroetano (18,2 g) desde un matraz de vacío, y se ajustan por presión válvulas de medición en el sitio.

Claims (20)

1. Un procedimiento para preparar un bote de aerosol farmacéutico lleno que comprende:
(a)
preparar una formulación de aerosol farmacéutica para uso en la administración de medicamentos mediante inhalación que comprende propionato de fluticasona particulado como medicamento y 1,1,1,2- tetrafluoroetano como propulsor,
caracterizado porque la formulación está libre de tensioactivo; y
(b)
llenar la formulación en un bote.
2. Un procedimiento de acuerdo con reivindicación 1 en el que la formulación de la etapa (a) está libre de alcoholes.
3. Un procedimiento de acuerdo con reivindicación 1 en el que la formulación de la etapa (a) está libre de clorofluorocarbonados.
4. Un procedimiento de acuerdo con reivindicación 1 en el que la formulación de la etapa (a) consta esencialmente de propionato de fluticasona particulado como medicamento y 1,1,1,2-tetrafluoroetano como propulsor.
5. Un procedimiento de acuerdo con reivindicación 1 en el que la formulación de la etapa (a) consta de propionato de fluticasona particulado como medicamento y 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano como propulsor.
6. Un procedimiento de acuerdo con reivindicaciones 1 a 3 en el que la formulación de la etapa (a) contiene salmeterol particulado o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en combinación con propionato de fluticasona particulado como medicamento.
7. Un procedimiento de acuerdo con reivindicación 6 en el que la formulación de la etapa (a) contiene salmeterol xifonato en combinación con propionato de fluticasona como medicamento.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación en el que la formulación de la etapa (a) consta esencialmente de salmeterol particulado o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en combinación con propionato de fluticasona particulado como medicamento y 1,1,1,2-tetrafluoroetano como propulsor.
9. Un procedimiento de acuerdo con reivindicación 1 en el que la formulación de la etapa (a) consta de salmeterol particulado o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en combinación con propionato de fluticasona particulado como medicamento y 1,1,1,2-tetrafluoroetano como propulsor.
10. Un procedimiento de acuerdo con reivindicación 8 o reivindicación 9 en el que el salmeterol está presente en forma de su sal xifonato.
11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que en la formulación de la etapa (a) el medicamento está presente en una cantidad de 0,005 - 5% p/p con relación al peso total de la formulación.
12. Un procedimiento de acuerdo con reivindicación 11 en el que en la formulación de la etapa (a) el medicamento está presente en una cantidad de 0,01 - 1% p/p con relación al peso total de la formulación.
13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que en la etapa (a) la formulación se prepara mediante dispersión del medicamento en el propulsor.
14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que el bote es una lata de aluminio que está cerrada con una válvula de medición.
15. Un procedimiento de acuerdo con reivindicación 14 en el que la etapa (b) una alícuota de la formulación se llena a través de una válvula de medición en el bote.
16. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende:
(a)
añadir el medicamento particulado a un recipiente de carga y llenar a presión el propulsor licuado a través del recipiente de carga en el recipiente de fabricación para formar una suspensión de fármaco;
(b)
mezclar la suspensión de fármaco antes de la recirculación a una máquina de llenado; y
(c)
llenar una alícuota de la suspensión de fármaco a través de la válvula de medición en un bote, estando dicho bote formado por una lata de aluminio a la que se ha ajustado por presión una válvula de medición.
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17. Un bote de aerosol farmacéutico lleno que se puede obtener mediante el procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
18. Un procedimiento para preparar un inhalador de dosis medida que comprende ajustar un bote de acuerdo con la reivindicación 17 en un dispositivo de canalización adecuado.
19. Un procedimiento de acuerdo con reivindicación 18 en el que el dispositivo de canalización comprende un actuador de válvula.
20. Un inhalador de dosis medida que se puede obtener mediante el procedimiento de la reivindicación 18 o reivindicación 19.
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