ES2276736T3 - Inhalador medidor de dosis para propionato de flucticasona. - Google Patents
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Abstract
Un inhalador de dosis medidas que comprende un bote, una cubierta ondulada cubriendo la boca del bote y una válvula medidora del fármaco colocada en la cubierta, para administrar una formulación de fármaco para inhalación comprendiendo propionato de fluticasona o un solvato fisiológicamente estable del mismo y un propelente de fluorocarbono, opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos o uno o más excipientes, en el que dicho bote de inhalador de dosis medidas tiene todas sus superficies internas recubiertas con uno o más polímeros de fluorocarbono, opcionalmente en combinación con uno o más polímeros diferentes de polímeros de fluorocarbono caracterizado en que dicho bote es un bote de aluminio reforzado o aleación de aluminio con una tendencia reducida a deformarse bajo altas temperaturas, comprendiendo una base sustancialmente elipsoidal.
Description
Inhalador medidor de dosis para propionato de
fluticasona.
Los fármacos para tratar afecciones
respiratorias y nasales se administran frecuentemente en
formulaciones en aerosol a través de boca o nariz. Un procedimiento
ampliamente usado para administrar tales formulaciones de fármacos
en aerosol incluye generar una formulación del fármaco en suspensión
como un polvo finamente dividido en un gas licuado conocido como
propelente. La suspensión se almacena en un envase sellado capaz de
resistir la presión necesaria para mantener el propelente como un
líquido. La suspensión se dispersa activando una válvula que mide
la dosis fijada al envase.
Puede diseñarse una válvula medidora para
liberar siempre una masa fija, predeterminada de la formulación del
fármaco tras cada activación. Al forzar el paso de la suspensión
desde el envase a través de la válvula medidora de dosis por la
alta presión del propelente, el propelente se vaporiza rápidamente
dejando una veloz nube de partículas muy finas de la formulación
del fármaco. Esta nube de partículas se dirige hacia el interior de
la nariz o boca del paciente por medio de un dispositivo de
transferencia tal como un cilindro o un cono con el extremo
abierto. A la vez que se activa la válvula medidora de dosis de
aerosol, el paciente inhala las partículas de fármaco dentro de los
pulmones o cavidad nasal. Los sistemas para administrar fármacos de
esta manera se conocen como "inhaladores de dosis medidas"
(MDI). Para conocer los antecedentes generales de esta forma de
tratamiento, ver Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press,
Boca Raton, FL (1990).
Los pacientes frecuentemente confían en la
medicación administrada por medio de MDI para el tratamiento rápido
de afecciones respiratorias que en algunos casos son debilitantes y
hasta ponen en riesgo la vida. Por lo tanto, es esencial que la
dosis prescrita de medicación en aerosol administrada al paciente
cumpla siempre con las especificaciones reivindicadas por el
fabricante y esté de acuerdo con los requerimientos de la FDA y
otras autoridades reguladoras. Esto es, cada dosis del bote debe ser
la misma dentro de márgenes estrechos.
Algunos fármacos en aerosol tienden a adherirse
a las superficies internas, es decir, paredes del bote, válvulas y
cubiertas, del MDI. Esto puede llevar a que el paciente obtenga una
cantidad significativamente menor de fármaco que la prescrita tras
cada activación del MDI. El problema es particularmente grave con
sistemas con propelente de hidrofluoroalcano (también conocido
simplemente como "fluorocarbono"), por ejemplo, P134a y P227,
en etapa de desarrollo en los años recientes para reemplazar
clorofluorocarbonos tales como P11, P114 y P12.
Los inventores han descubierto que recubriendo
el interior de las superficies del bote de los MDI con un polímero
de fluorocarbono se reduce significativamente o esencialmente se
elimina el problema de adhesión o depósito de propionato de
fluticasona en las paredes del bote y así queda asegurada la
administración constante de medicación en aerosol desde el MDI.
Un inhalador medidor de dosis que comprende un
bote, una cubierta ondulada cubriendo la boca del bote y una
válvula medidora del fármaco situada en la cubierta, para
administrar una formulación de fármaco de inhalación que comprende
propionato de fluticasona, o un solvato fisiológicamente aceptable
del mismo, y un propelente de fluorocarbono opcionalmente en
combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos o uno o
más excipientes, en el que dicho bote de inhalador medidor de dosis
tiene parte o la totalidad de sus superficies internas recubiertas
con uno o más polímeros de fluorocarbono, opcionalmente en
combinación con uno o más polímeros diferentes de los polímeros de
fluorocarbono caracterizado porque dicho bote es un bote de aluminio
reforzado o de aleación de aluminio con una tendencia reducida a
deformarse bajo
\hbox{altas temperaturas, comprendiendo una
base de forma sustancialmente elipsoidal.}
La expresión "inhalador medidor de dosis" o
"MDI" significa una unidad que comprende un bote, una cubierta
ondulada que cubre la boca del bote y una válvula medidora del
fármaco situada en la cubierta, mientras que la expresión
"sistema MDI" también incluye un dispositivo de transferencia
adecuado. La expresión "bote de MDI" significa el envase sin
cubierta y sin válvula. La expresión "válvula medidora de
fármaco" o "válvula de MDI" se refiere a una válvula y sus
mecanismos asociados que administra una cantidad predeterminada de
formulación de fármaco desde un MDI tras cada activación. El
dispositivo de transferencia puede comprender, por ejemplo, un
dispositivo para accionar la válvula y un conducto cilíndrico o de
forma cónica a través del cual puede administrarse el medicamento
desde el bote de MDI por medio de la válvula de MDI hacia la nariz
o boca de un paciente, por ejemplo, una boquilla accionadora. La
relación de las partes de un MDI típico está ilustrada en la
Patente de EEUU Nº 5.261.538.
La expresión "polímeros de fluorocarbono"
significa un polímero en el que uno o más átomos de hidrógeno de la
cadena de hidrocarburo se reemplazaron por átomos de flúor. Por
ello, "polímeros de fluorocarbono" incluye polímeros de
perfluorocarbono, hidrofluorocarbono, clorofluorocarbono,
hidroclorofluorocarbono u otros derivados de los mismos con
sustituyentes halógenos. Los "polímeros de fluorocarbono"
pueden ser ramificados, homopolímeros o copolímeros.
La Patente de EEUU Nº 4.335.121, muestra un
compuesto esteroide antiinflamatorio conocido por el nombre químico
S-fluorometil éster del ácido [(6a, 11b, 16a,
17a)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-(1-oxopropoxi)-androsta-1,4-dien-17-carbotioico,
y el nombre genérico "propionato de fluticasona". El
propionato de fluticasona en aerosol fue aceptado por la comunidad
médica como útil en el tratamiento del asma y se comercializa bajo
las marcas registradas "Flovent" y "Flonase". El
propionato de fluticasona puede usarse también en la forma de un
solvato fisiológicamente aceptable.
El documento
EP-A-0642992 se refiere a un envase
de aerosol para aerosoles farmacéuticamente activos para
administrar en cantidades predeterminadas y que son suministrados en
el envase en la forma de una suspensión, la suspensión
comprendiendo también además de una sustancia farmacéuticamente
activa, al menos un gas propelente. El envase de aerosol tiene una
válvula medidora que comprende una cámara medidora y una válvula en
el extremo.
El documento
WO-A-93/11745 se refiere a
formulaciones en aerosol para uso para administrar medicamentos por
inhalación, en particular una formulación farmacéutica en aerosol
que comprende un medicamento particulado, un propelente de
fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno y hasta un
5% p/p en base al propelente de un cosolvente polar, cuya
formulación está sustancialmente libre de tensioactivo. También está
descrito un procedimiento para tratar afecciones respiratorias que
comprende la administración por inhalación de una cantidad eficaz
de formulación farmacéutica en aerosol como se definió.
La expresión "formulación de fármaco"
significa propionato de fluticasona (o un solvato fisiológicamente
aceptable del mismo) opcionalmente en combinación con uno o más
agentes farmacológicamente activos tales como otros agentes
antiinflamatorios, agentes analgésicos u otros fármacos
respiratorios y opcionalmente conteniendo uno o más excipientes, y
un propelente de fluorocarbono. El término "excipientes" como
se usa en este documento significa agentes químicos con muy poca o
ninguna actividad farmacológica (para las cantidades usadas) pero
que mejoran la formulación del fármaco o el rendimiento del sistema
de MDI. Por ejemplo, los excipientes incluyen pero no se limitan a
tensioactivos, conservantes, aromatizantes, antioxidantes, agentes
antiagregantes y cosolventes, por ejemplo, etanol y éter
dietílico.
En la técnica generalmente se conocen
tensioactivos adecuados, por ejemplo, aquellos tensioactivos
descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº 0327777. La
cantidad de tensioactivo usada está de manera deseable en el
intervalo de 0,0001% a 50% peso en peso con relación al fármaco, en
particular en proporción peso en peso de 0,05 a 5%. Un tensioactivo
particularmente útil es
1,2-di[7-(F-hexil)hexanoil]-glicero-3-fosfo-N,N,N-trimetiletanolamina,
también conocido como sal interna del 4-óxido de
17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-tridecafluoro-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluoro-1-oxotridecil)oxi]-4-hidroxi-N,N,N-trimetil-10-oxo-3,5,9-trioxa-
4-fosfadocosan-1-aminio.
4-fosfadocosan-1-aminio.
Puede incluirse en la formulación del fármaco un
cosolvente polar tales como alcoholes C_{2-6}
alifáticos y polioles, por ejemplo, etanol, isopropanol y
propilenglicol, de preferencia etanol, en la cantidad deseada, como
el único excipiente o además de otros excipientes tales como
tensioactivos. De manera adecuada, la formulación del fármaco puede
contener 0,01 a 5% p/p en base al propelente de un cosolvente polar,
por ejemplo, etanol, de preferencia 0,1 a 5% p/p, por ejemplo,
aproximadamente 0,1 a 10% p/p.
Aquellos expertos en la técnica notarán que la
formulación de fármaco puede, si se desea, contener propionato de
fluticasona (o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo) en
combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos. Tales
medicamentos pueden seleccionarse de cualquier fármaco adecuado útil
en el tratamiento por inhalación. Los medicamentos adecuados pueden
por lo tanto seleccionarse de, por ejemplo, analgésicos, por
ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanil o morfina;
preparaciones para angina, por ejemplo, diltiazem; antialérgicos,
por ejemplo, cromoglicato, cetotifeno o nedocromil; antiinfecciosos,
por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina,
sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistaminas, por
ejemplo, metapirileno; antiinflamatorios; por ejemplo, beclometasona
(por ejemplo, el dipropionato) flunisolida, budesonida, tipredana o
triamcinolona acetonida; antitusivos, por ejemplo, noscapina;
broncodilatadores, pro ej., salbutamol, salmeterol, efedrina,
adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol,
fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol,
terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina, o
(-)-4-amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]bencenmetanol;
diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo,
ipratropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona,
hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo, aminofilina,
teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y
proteínas terapéuticas y péptidos, por ejemplo, insulina o glucagón.
Resultará claro para una persona experta en la técnica que, cuando
sea adecuado, pueden usarse los medicamentos en la forma de sales
(por ejemplo, como sales de metal alcalino o de aminas o como sales
de adición de ácidos) o como ésteres (por ejemplo, ésteres de
alquilos inferiores) o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para
optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento y/o para
minimizar la solubilidad del medicamento en el propelente.
Las formulaciones de fármacos particularmente de
preferencia contienen propionato de fluticasona (o un solvato
fisiológicamente aceptable del mismo) en combinación con un
broncodilatador tal como salbutamol (por ejemplo, como la base
libre o la sal sulfato) o salmeterol (por ejemplo, como la sal
xinafoato).
Una combinación de fármacos particularmente de
preferencia es propionato de fluticasona y xinafoato de
salmeterol.
"Propelentes" como se usa en este documento
significa líquidos farmacológicamente inertes con puntos de
ebullición desde aproximadamente temperatura ambiente (25ºC) hasta
aproximadamente -25ºC que ejercen solos o en combinación una
presión de vapor elevada a temperatura ambiente. Tras la activación
del sistema del MDI, la elevada presión de vapor del propelente en
el MDI fuerza la salida de una cantidad medida de la formulación del
fármaco a través de la válvula medidora. A continuación el
propelente se vaporiza muy rápidamente dispersando las partículas
de fármaco. Los propelentes usados en la presente invención son
fluorocarbonos de bajo punto de ebullición; en particular
1,1,1,2-tetrafluoroetano también conocido como
"propelente 134a" o "P134a" y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
también conocido como "propelente 227" o "P227".
Las formulaciones de fármacos para uso en la
invención pueden estar libres o sustancialmente libres de
excipientes, por ejemplo, tensioactivos y cosolventes, etc. Tales
formulaciones de fármacos son ventajosas ya que pueden ser
sustancialmente libres de sabor y olor, menos irritantes y menos
tóxicas que las formulaciones que contienen excipientes. Por ello,
una formulación de fármaco de preferencia está constituida por
esencialmente propionato de fluticasona, o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más
agentes farmacológicamente activos, particularmente salmeterol (por
ejemplo, en la forma de sal xinafoato), y un propelente de
fluorocarbono. Los propelentes de preferencia son
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o mezclas de los mismos, y especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Otras formulaciones de fármacos para uso en la
invención pueden estar libres o sustancialmente libres de
tensioactivo. Por ello, otra formulación de fármacos de preferencia
comprende o está constituida esencialmente por propionato de
fluticasona (o una sal fisiológicamente aceptable del mismo),
opcionalmente en combinación con uno o más agentes
farmacológicamente activos, un propelente de fluorocarbono y 0,01 a
5% p/p en base al propelente de un cosolvente polar, cuya
formulación está sustancialmente libre de tensioactivos. Los
propelentes de preferencia son
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o mezclas de los mismos, y especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano.
Con mayor frecuencia el bote del MDI y la
cubierta están hechos de aluminio o una aleación de aluminio, aunque
pueden usarse otros metales que no se vean afectados por la
formulación del fármaco, tales como acero inoxidable, aleación de
cobre o metal chapado con estaño. Los botes de MDI usados en la
presente invención están hechos de aluminio o una aleación del
mismo. Se emplean botes de MDI de aluminio reforzado o aleación de
aluminio. Tales botes de MDI reforzados son capaces de resistir
condiciones de recubrimiento y curado particularmente rigurosas,
por ejemplo, temperaturas particularmente altas, que pueden
necesitarse para ciertos polímeros de fluorocarbono. Los botes de
MDI reforzados que tienen una tendencia reducida a deformarse bajo
temperaturas elevadas incluyen botes de MDI que comprenden una base
sustancialmente elipsoidal (que aumenta el ángulo entre las paredes
laterales y la base del bote), en lugar de las bases hemiesféricas
de los botes de MDI convencionales. Los botes de MDI que tienen
base elipsoidal ofrecen la ventaja adicional de facilitar el proceso
de recubrimiento.
La válvula medidora de fármaco está constituida
por partes usualmente hechas de acero inoxidable, un polímero
farmacológicamente inerte y resistente al propelente, tal como
acetal, poliamida (por ejemplo, Nylon®), policarbonato, poliéster,
polímero de fluorocarbono (por ejemplo, Teflon®) o una combinación
de estos materiales. Además, alrededor y dentro de la válvula se
usan juntas herméticas y juntas tóricas de diversos materiales (por
ejemplo, gomas de nitrilo, poliuretano, resina de acetilo,
polímeros de fluorocarbono) u otros materiales elastoméricos.
Los polímeros de fluorocarbono para uso en la
invención incluyen polímeros de fluorocarbono hechos de múltiples
de una o más de las siguientes unidades monoméricas:
tetrafluoroetileno (PTFE), etilenpropileno fluorado (FEP),
perfluoroalcoxialcano (PFA), tetrafluoroetilenetileno (ETFE),
fluoruro de vinildieno (PVDF), y tetrafluoroetilenetileno clorado.
Resultan de preferencia los polímeros fluorados que tienen una
relación flúor a carbono relativamente alta, tales como los
polímeros de perfluorocarbono por ejemplo, PTFE, PFA y FEP.
Los polímeros fluorados pueden estar mezclados
con polímeros no fluorados, tales como poliamidas, poliimidas,
polietersulfonas, polifenilensulfuros y resinas termoendurecibles de
amina-formaldehído. Estos polímeros agregados
mejoran la adhesión del recubrimiento de polímero a las paredes del
bote. Las mezclas de polímeros de preferencia son
PTFE/FEP/poliamidaimida, PTFE/polietersulfona (PES) y
FEP-benzoguanamina.
Los recubrimientos particularmente de
preferencia son PFA, FEP puros y mezclas de PTFE y polietersulfona
(PES).
Los polímeros de fluorocarbono se comercializan
bajo marcas registradas tales como Teflon®, Tefzel®, Halar®,
Hostaflon®, Polyflon® y Neoflon®. Las calidades de los polímeros
incluyen FEP DuPont 856-200, PFA DuPont
857-200, PTFE-PES DuPont
3200-100,
PTFE-FEP-poliamidaimida DuPont
856P23485, polvo FEP DuPont 532 y PFA Hoechst 6900n. El espesor del
recubrimiento está en el intervalo desde aproximadamente 1 \mum
hasta aproximadamente 1 mm. De manera adecuada el espesor está en
el intervalo desde aproximadamente 1 \mum hasta aproximadamente
100 \mum, por ejemplo, 1 \mum a 25 \mum. Los recubrimientos
pueden aplicarse en una o más capas.
Los polímeros de fluorocarbono para uso en la
invención están recubiertos sobre botes de MDI hechos de aluminio o
una aleación del mismo.
\newpage
El tamaño de partícula del fármaco en particular
(por ejemplo, micronizado) debería ser tal que permita la
inhalación de sustancialmente todo el fármaco dentro de los pulmones
tras la administración de la formulación en aerosol y por lo tanto
deberá ser de menos de 100 micrómetros, de manera deseable de menos
de 20 micrómetros y, en particular, en el intervalo de
1-10 micrómetros, por ejemplo, 1-5
micrómetros.
La formulación de fármaco final de manera
deseable contiene 0,005-10% de relación peso/peso,
en particular 0,005-5% de relación peso/peso, en
especial 0,01-1,0% de relación peso/peso de fármaco
en relación con el peso total de la formulación.
Un aspecto particular de la presente invención
es un MDI que tiene parte o esencialmente todas sus superficies
internas recubiertas con PFA o FEP, o sistemas de resinas de
fluoropolímeros mezcladas tales como PTFE-PES con o
sin un primer recubrimiento de una poliamidaimida o polietersulfona
para administrar una formulación de fármaco como se definió
anteriormente en este documento. Las formulaciones de fármacos de
preferencia para uso en este MDI están constituidas esencialmente
por propionato de fluticasona (o un solvato fisiológicamente
aceptable del mismo), opcionalmente en combinación con uno o más
agentes farmacológicamente activos, particularmente salmeterol (por
ejemplo, en la forma de la sal xinafoato), y un propelente de
fluorocarbono, particularmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano o mezclas de los
mismos, y especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano.
El bote del MDI puede recubrirse por medio de
procedimientos conocidos en la técnica de recubrimiento metálico.
Por ejemplo, el aluminio, puede recubrirse previamente con láminas
delgadas de metal y curarse previo al estampado o a darle la forma
del bote. Este procedimiento es adecuado para la producción de
grandes volúmenes por dos razones. En primer lugar, la técnica de
recubrimiento con láminas delgadas de metal está bien desarrollada
y varios fabricantes pueden ofrecer recubrimientos metálicos con
capas delgadas de alto nivel de uniformidad y una amplia gama de
espesores. En segundo lugar, el metal previamente recubierto con
capas delgadas de metal puede estamparse o darle forma muy
rápidamente y con precisión por medio de esencialmente los mismos
procedimientos usados para estampar o dar forma a los no
recubiertos.
Otras técnicas para obtener botes recubiertos
son el recubrimiento electrostático con polvo seco y la
pulverización del interior de los botes de MDI preformados con
formulaciones de la mezcla de recubrimiento de polímero
fluorado/polímero y posterior curado. Es posible también sumergir
los botes de MDI preformados en la formulación de mezcla de
recubrimiento de polímero de fluorocarbono/polímero y curar, y así
obtener un recubrimiento interno y externo. La formulación de
mezcla de polímero de fluorocarbono/polímero puede verterse dentro
de los botes de MDI y posteriormente drenarse fuera de ellos
dejando el interior con recubrimiento de polímero.
De manera conveniente, para facilitar la
fabricación, los botes preformados de MDI se recubren
pulverizándolos con mezcla de polímero fluorado/polímero.
La mezcla de polímero de fluorocarbono/polímero
puede también formarse in situ en las paredes del bote usando
polimerización de plasma de los monómeros de fluorocarbono. Puede
insuflarse la película de polímero de fluorocarbono dentro de los
botes de MDI para formar bolsas. Se encuentran disponibles una
diversidad de polímeros de fluorocarbono tales como ETFE, FEP y
PTFE como películas.
La temperatura adecuada de curado es dependiente
de la mezcla de polímero de fluorocarbono/polímero elegida para el
recubrimiento y el procedimiento de recubrimiento usado. Sin
embargo, para el recubrimiento helicoidal y el recubrimiento por
pulverización se necesitan típicamente temperaturas superiores a la
del punto de fusión del polímero, por ejemplo, aproximadamente 50ºC
por encima del punto de fusión, durante hasta 20 minutos, tal como
5 a 10 minutos, por ejemplo, 8 minutos o el tiempo necesario. Para
las mezclas de polímero de fluorocarbono/polímero de preferencia y
particularmente de preferencia mencionadas anteriormente, son
adecuadas temperaturas de curado en el intervalo de aproximadamente
300ºC hasta aproximadamente 400ºC, por ejemplo, aproximadamente
350ºC a 380ºC y para la polimerización en plasma pueden usarse
típicamente temperaturas en el intervalo de aproximadamente 20ºC
hasta 100ºC.
Los MDI presentados en este documento pueden
prepararse por medio de procedimientos de la técnica (por ejemplo,
ver Byron, anteriormente, y la Patente de EEUU Nº 5.345.980)
sustituyendo botes convencionales por aquellos recubiertos con una
mezcla de polímero fluorado/polímero. Esto es llenar un bote de
aerosol recubierto con una mezcla de polímero fluorado/polímero con
propionato de fluticasona y otros componentes de la formulación. Se
obtura el bote con una cubierta ondulada. La suspensión del fármaco
en el propelente de fluorocarbono en forma líquida puede
introducirse a través de una válvula medidora como se enseña en la
Patente de EEUU Nº 5.345.980.
Los MDI con el interior recubierto con mezcla de
polímero de fluorocarbono/polímero presentados en este documento
pueden usarse en la práctica médica de manera similar a los MDI no
recubiertos usados actualmente en la práctica clínica. Sin embargo
los MDI del presente documento son particularmente útiles para
contener y administrar formulaciones de fármacos para inhalar con
propelentes de hidrofluoroalcanfluorocarbono tales como 134a con
poco, o esencialmente ningún, excipiente y que tienden a depositarse
o pegarse a las paredes y partes interiores del sistema del MDI. En
ciertos casos resulta ventajoso administrar un fármaco para
inhalación esencialmente sin excipientes, por ejemplo, cuando el
paciente puede ser alérgico a un excipiente o el fármaco reacciona
con el excipiente.
Los siguientes Ejemplos no limitantes sirven
para ilustrar la invención.
Ejemplo de Referencia
1
Se recubrieron por pulverización con mezcla
PTFE-PES (Dupont) botes de MDI convencionales de
12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) como único recubrimiento y se
curó de acuerdo con el procedimiento del vendedor. El espesor del
recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20
\mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron
las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de
aproximadamente 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg o 4,4 mg de propionato de
fluticasona micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través
de la válvula.
Ejemplo de Referencia
2
Se recubrieron por pulverización con mezcla
PTFE-FEP-poliamidaimida (Dupont)
botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y
se curó de acuerdo con el procedimiento del vendedor. El espesor del
recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20
\mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron
las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de
aproximadamente 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg o 4,4 mg de propionato de
fluticasona micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través
de la válvula.
Ejemplo de Referencia
3
Se recubrieron por pulverización con polvo de
FEP (Dupont FEP 532) botes de MDI convencionales de 12,5 ml
(Presspart Inc., Cary, NC) usando una pistola electrostática. El
espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a
aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los
botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una
suspensión de aproximadamente 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg o 4,4 mg de
propionato de fluticasona micronizado en aproximadamente 12 g de
P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia
4
Se recubrió por pulverización una lámina de
aluminio convencional de 0,46 mm de espesor con
FEP-Benzoguanamina y se curó. Posteriormente se
colocó esta lámina profundamente en los botes. A continuación se
purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y
se llenaron con una suspensión de aproximadamente 41,0 mg, 21,0 mg,
8,8 mg o 4,4 mg de propionato de fluticasona micronizado en
aproximadamente 12 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia
5
Se recubrieron por pulverización con una
dispersión acuosa de PFA (Hoechst PFA-6900n) botes
de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y se
curaron. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1
\mum a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire
de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron
con una suspensión de aproximadamente 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg o 4,4
mg de propionato de fluticasona micronizado en aproximadamente 12 g
de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia
6
Se recubrieron por pulverización con mezcla
PTFE-PES (Dupont) como único recubrimiento botes de
MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y se curó
de acuerdo con el procedimiento del vendedor. El espesor del
recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20
\mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron
las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de
aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg de propionato de fluticasona
micronizado con aproximadamente 6,4 mg de xinafoato de salmeterol
micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través de la
válvula.
Ejemplo de Referencia
7
Se recubrieron por pulverización con mezcla
PTFE-FEP-poliamidaimida (Dupont)
botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y
se curó de acuerdo con el procedimiento del vendedor. El espesor del
recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20
\mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron
las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de
aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg de propionato de fluticasona
micronizado con aproximadamente 6,4 mg de xinafoato de salmeterol
micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través de la
válvula.
Ejemplo de Referencia
8
Se recubrieron por pulverización con polvo de
FEP (Dupont FEP 532) botes de MDI convencionales de 12,5 ml
(Presspart Inc., Cary, NC) usando una pistola electrostática. El
espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a
aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los
botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una
suspensión de aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg de propionato de
fluticasona micronizado con aproximadamente 6,4 mg de xinafoato de
salmeterol micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través de
la válvula.
Ejemplo de Referencia
9
Se recubrió por pulverización una lámina de
aluminio convencional de 0,46 mm de espesor con
FEP-Benzoguanamina y se curó. Posteriormente se
colocó esta lámina profundamente en los botes. Posteriormente se
purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y
se llenaron con una suspensión de aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o
44 mg de propionato de fluticasona micronizado con aproximadamente
6,4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 12
g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia
10
Se recubrieron por pulverización con una
dispersión acuosa de PFA (Hoechst PFA-6900n) botes
de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y se
curó. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum
a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los
botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una
suspensión de aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg de propionato de
fluticasona micronizado con aproximadamente 6,4 mg de xinafoato de
salmeterol micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través de
la válvula.
Ejemplo de Referencia
11
Se recubrieron por pulverización con mezcla
PTFE-PES (Dupont) como único recubrimiento botes de
MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y se curó
de acuerdo con el procedimiento del vendedor. El espesor del
recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20
\mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron
las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de
aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o 27,5 mg de propionato de
fluticasona micronizado con aproximadamente 4 mg de xinafoato de
salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g de P134a a través de
la válvula.
Ejemplo de Referencia
12
Se recubrieron por pulverización con mezcla
PTFE-FEP-poliamidaimida (Dupont)
botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y
se curó de acuerdo con el procedimiento del vendedor. El espesor del
recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20
\mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron
las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de
aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o 27,5 mg de propionato de
fluticasona micronizado con aproximadamente 4 mg de xinafoato de
salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g de P134a a través de
la válvula.
Ejemplo de Referencia
13
Se recubrieron por pulverización con polvo de
FEP (Dupont FEP 532) botes de MDI convencionales de 12,5 ml
(Presspart Inc., Cary, NC) usando una pistola electrostática. El
espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a
aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los
botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una
suspensión de aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o 27,5 mg de
propionato de fluticasona micronizado con aproximadamente 4 mg de
xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g de P134a
a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia
14
Se recubrió por pulverización una lámina de
aluminio convencional de 0,46 mm de espesor con
FEP-Benzoguanamina y se curó. Posteriormente se
colocó esta lámina profundamente en los botes. Posteriormente se
purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y
se llenaron con una suspensión de aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o
27,5 mg de propionato de fluticasona micronizado con aproximadamente
4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g
de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia
15
Se recubrieron por pulverización con una
dispersión acuosa de PFA (Hoechst PFA-6900n) botes
de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y se
curó. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum
a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los
botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una
suspensión de aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o 27,5 mg de
propionato de fluticasona micronizado con aproximadamente 4 mg de
xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g de P134a
a través de la válvula.
Ejemplos de Referencia
16-20
Se repitieron los Ejemplos 3 a 7 excepto en que
los botes se llenaron con una suspensión de aproximadamente 13,3 mg
de propionato de fluticasona micronizado en aproximadamente 21,4 g
de P227 a través de la válvula.
\newpage
Ejemplos de Referencia
21-25
Se repitieron los Ejemplos 3 a 7 excepto en que
los botes se llenaron con aproximadamente 66 mg o 6,6 mg de
propionato de fluticasona en aproximadamente 182 mg de etanol y
aproximadamente 18,2 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplos
1-24
Se repitieron los ejemplos de Referencia 3 a 27
excepto en que se usaron botes de MDI de 12,5 ml modificados con
una base sustancialmente elipsoidal (Presspart Inc., Cary NC)
La administración de dosis desde los MDI probada
bajo condiciones simuladas resultó ser constante en comparación con
MDI control en botes sin recubrimiento que exhiben una disminución
significativa de las dosis a medida que se usan.
Claims (9)
1. Un inhalador de dosis medidas que comprende
un bote, una cubierta ondulada cubriendo la boca del bote y una
válvula medidora del fármaco colocada en la cubierta, para
administrar una formulación de fármaco para inhalación
comprendiendo propionato de fluticasona o un solvato
fisiológicamente estable del mismo y un propelente de
fluorocarbono, opcionalmente en combinación con uno o más agentes
farmacológicamente activos o uno o más excipientes, en el que dicho
bote de inhalador de dosis medidas tiene todas sus superficies
internas recubiertas con uno o más polímeros de fluorocarbono,
opcionalmente en combinación con uno o más polímeros diferentes de
polímeros de fluorocarbono caracterizado en que dicho bote es
un bote de aluminio reforzado o aleación de aluminio con una
tendencia reducida a deformarse bajo altas temperaturas,
comprendiendo una base sustancialmente elipsoidal.
2. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho bote tiene todas sus superficies internas
recubiertas con uno o más polímeros de fluorocarbono en combinación
con uno o más polímeros diferentes de los polímeros de
fluorocarbono.
3. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2 en el que dicho polímero de fluorocarbono
es un polímero de perfluorocarbono.
4. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
3 en el que dicho polímero de fluorocarbono se selecciona de PTFE,
PFA, FEP o mezclas de los mismos.
5. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 4, en el que el recubrimiento es una
mezcla de dicho(s) polímero(s) de fluorocarbono con un
polímero diferente de los polímeros de fluorocarbono seleccionado
de poliamida, poliimida, polietersulfona, polifenilensulfuro y
resinas termoendurecibles de amina-formaldehído.
6. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 5, en el que el recubrimiento es una
mezcla de PTFE y polietersulfona.
7. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 4, en el que el recubrimiento es una
mezcla de PTFE/FEP/poliamidaimida.
8. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 4, en el que la mezcla de recubrimiento es
FEP-benzoguanamina.
9. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
1 en el que el recubrimiento es PFA o FEP puros.
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