MX2007007378A - Compuestos y composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Compuestos y composiciones farmaceuticas.

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Rajendra Naranyarao Kankan
Amar Lulla
Dharmaraj Ramchandra Rao
Alka Chaudhary
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Abstract

La invencion proporciona tres formas polimorficas de sulfato de levosalbutamol cristalino designadas en la presente como Formas (I) (II) y (III). La Forma (I) de sulfato de levosalbutamol cristalino se caracteriza por un patron XRD en polvo con picos a 10.8, 11,9, 13.0, 18.3, 28.5 ?? 0.2 grados 2 theta. La Forma (II) de sulfato de levosalbutamol cristalino se caracteriza por un patron de XRD en polvo con picos 8.7, 9.6, 15.2, 15.7, 19.1, 27.2, 30.7 ?? 2 grados 2 theta. La Forma (III) de sulfato de levosalbutamol cristalino se caracteriza por un patron de XRD en polvo con picos a 5.5, 6.9, 7.3, 18.7 ?? 0.2 grados 2 theta. Tambien se proporcionan procesos para elaborar las nuevas formas polimorficas y composiciones farmaceuticas que las comprenden. Una composicion farmaceutica comprende un isomero terapeuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, ester, derivado o polimorfa del mismo, un glucocorticoide y un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable y opcionalmente uno o mas agentes terapeuticos diferentes. De manera preferente, la composicion es una formulacion en aerosol que comprende los farmacos, un propulsor y opcionalmente uno o mas ingredientes diferentes, tal como un agente tensioactivo, o cosolvente o agente de volumen. De manera alternativa, se pueden usar suspensiones de inhalacion o DPI.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a sulfato de levosalbutamol cristalino, formas polimórficas del mismo, procesos para elaborar el material cristalino, y composiciones de los mismos. También se refiere a una composición farmacéutica que comprende un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol en combinación con un glucocorticoide, la composición que es útil para el tratamiento de trastornos respiratorios incluyendo broncoconstricción, asma, COPD y trastornos relacionados de los mismos. Antecedentes de la Invención El asma se describe como una enfermedad crónica que comprende inflamación de las vías aéreas pulmonares e hipersensibilidad ' bronquial que da por resultado la expresión clínica de una obstrucción de las vías aéreas inferiores que usualmente es reversible. La patofisiología del asma o trastornos relacionados comprende la broncoconstricción que resulta del espasmo del músculo liso bronquial y la inflamación de las vías aéreas con edema mucoso. Se ha conocido que el tratamiento de asma y otros trastornos relacionados emplea agonistas ß-2, también conocidos como agonistas del adrenoreceptor ß-2. Estos REF:183364 agonistas del adrenoreceptor ß-2 se conoce que proporcionan un efecto broncodilatador a pacientes, que da por resultado el alivio de los síntomas de la asfixia. De manera más particular, se ha mostrado que los agonistas del adrenoreceptor beta-2 incrementan la conductancia de los canales de potasio en las células musculares de las vías aéreas, conduciendo a hiperpolarización y relajación de la membrana. Se recomiendan los adrenoreceptores beta-2 de acción corta tipo salbutamol y terbutalina para el alivio de síntomas agudos, en tanto que se usan de manera preferente agentes de acción prolongada tal como salmeterol, formoterol y ba buterol en combinación con otros fármacos para el control a largo plazo del asma. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) es un estado prevenible y tratable de enfermedad caracterizado por limitación del flujo de aire que no es completamente reversible. La COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) es un término general usado para describir la enfermedad pulmonar asociada con obstrucción del flujo de aire. La limitación del flujo de aire usualmente es progresiva y está asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas nocivas o gases, principalmente provocada por humo de cigarro. Los broncodilatadores son la base de la terapia para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) establecida pero, en la actualidad, la mayoría de los pacientes usan ß-agonistas .1 La inhalación presurizada de salbutamol es oficial en la farmacopea británica y se usa para el tratamiento del asma. La patente de los Estados Unidos número 6,702,997 de Dey pharmaceutical se refiere a una solución, sistema, equipo y método de inhalación de albuterol para aliviar el broncoespasmo en niños que sufren de asma que comprende aproximadamente 0.63 mg o aproximadamente 1.25 mg de albuterol . La US 6,251,368 se refiere a una formulación farmacéutica en aerosol que comprende medicamento en partículas seleccionado del grupo que consiste de salmeterol, salbutamol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos y se describe un propulsor de clorofluorocarburo que contiene hidrógeno o fluorocarburo, formulación que está sustancialmente libre de agente tensioactivo. La US 5,547,994 por Sepracor describe un método para tratar asma, usando el R(-) isómero ópticamente puro de albuterol, que está sustancialmente libre del S (+) -isómero, es un potente broncodilatador para aliviar los síntomas asociados con asma en individuos . La CN 1413976 por Suzhou Junning New Drug Dev CT (CN) , que describe la síntesis del levosalbutamol. La solicitud de patente de los Estados Unidos número US 2004054215 por CIPLA Limited describe un método para obtener un R-isómero ópticamente puro de albuterol. Se han descrito en la técnica anterior varios métodos para la preparación de levalbuterol, tal como la solicitud de patente de los Estados Unidos número 20040115136 por King Code que describe un método de preparación de tartrato de levalbuterol. Adicionalmente se refiere a L-tartrato de levalbuterol que posee propiedades deseables para el uso en un inhalador de dosis dosificada. El salbutamol (albuterol) es un compuesto antihistamínico y es un agonista del beta-2-adrenoreceptor usado como un broncodilatador para el tratamiento de asma y como un relajante uterino para la suspensión de parto prematuro. Se ha comercializado salbutamol como una mezcla racémica, aunque la actividad beta-2-agonista reside casi exclusivamente en el (R)-enantiómero. El depósito enantioselectivo de salbutamol y la posibilidad que el ( S ) -salbutamol tenga efectos adversos ha conducido al desarrollo de una formulación de (R) -salbutamol enantioméricamente puro conocida como levosalbutamol (levalbuterol) (Fórmula I).
Fórmula I En la US 5,545,745 se describe un proceso para la preparación de salbutamol ópticamente puro a partir de precursor de salbutamol mono-protegido. La US 2004114136 y la WO 2004052835 describen un proceso para preparar L-tartrato de levalbuterol en forma cristalina; una composición farmacéutica que comprende L-tartrato de levalbuterol, en forma cristalina; un inhalador de dosis dosificada que comprende un recipiente que contiene una formulación de aerosol de L-tartrato de levalbuterol en forma cristalina; y un método para afectar la broncodilatación en un paciente usando L-tartrato de levalbuterol, incluyendo L-tartrato de levalbuterol específicamente en la forma cristalina. Se prepara levosalbutamol al hidrogenar R-bencil-salbutamol en la presencia de paladio en carbón. Se puede preparar R-bencil-salbutamol por el proceso descrito en la patente de los Estados Unidos número 5,545,745. Los estudios han probado que el albuterol racémico, un broncodilatador comúnmente usado, es un mezcla exacta 50:50 de dos enantiómeros, el R- y S-isómeros de salbutamol. Sólo el R-enantiómero (levosalbutamol) es un potente estimulante de ß2-adrenoreceptor, en tanto que el S-enantiómero (dexotrosalbutamol) muestra poca o ninguna actividad de adrenoreceptor. Entre las diferentes clases de profármacos que se administran usualmente por inhalación para el tratamiento de enfermedades respiratorias, son de gran importancia los glucocorticoesteroides tal como dipropionato de beclometasona (BDP) , dexametasona, flunisolida, budesonida, propionato de fluticasona. Se pueden administrar en la forma de un polvo finamente dividido, es decir, micronizado, formulado como suspensión en una fase acuosa que contiene cualquier agente tensioactivo y/o co-solventes necesarios; cuando se proponen para ser administrados en la forma de dosis dosificadas de aspersión en aerosol, también deben contener un propulsor de bajo punto de ebullición. La efectividad de la forma de administración depende del depósito de una cantidad adecuada de partículas en el sitio de acción. Uno de los parámetros más críticos que determina la proporción de fármaco inhalable que alcanzará el tracto respiratorio inferior de un paciente es el tamaño de las partículas que emergen del dispositivo. A fin de asegurar una penetración efectiva en los bronquios y alvéolos y por lo tanto asegurar una alta fracción respirable, el diámetro aerodinámico promedio (MMAD) de las partículas debe ser menor de 5-6 micrones. Para la administración nasal, se requieren partículas con mayor MMAD. El propionato de fluticasona se conoce por sí mismo de GB2088877 que tiene actividad anti-inflamatoria y es útil para el tratamiento de condiciones alérgicas e inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones tal como asma y rinitis, incluyendo fiebre del heno. Se ha aceptado el propionato de fluticasona en la forma de aerosol por la comodidad médica como útil en el tratamiento del asma y se comercializa bajo las marcas comerciales Flovent I y "Flonase" . También se puede usar propionato de fluticasona en la forma de un solvato fisiológicamente aceptable. La HK 1009406 se refiere a un inhalador de dosis dosificada para la distribución de una formulación de fármaco por inhalación que comprende propionato de fluticasona, o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, y un propulsor de fluorocarburo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos o uno o más excipientes . Se aprecia que el uso de una combinación de salbutamol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y corticosteroide inhalado tiene ventajas clínicas en el tratamiento de COPD con respecto al uso de salbutamol solo o corticosteroide solo. La patente de los Estados Unidos número 6,013,245 se refiere a una formulación farmacéutica en aerosol que comprende dipropionato de beclometasona anhidro en partículas junto con 1, 1, 1, 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoro-n-propano como un propulsor, formulación que está libre de agente tensioactivo. La formulación también puede contener salbutamol e incluye un recipiente adecuada para la distribución y un método para tratar trastornos respiratorios administrando la formulación por inhalación. La patente de los Estados Unidos número 2004136920 se refiere a formulaciones de aerosol para ser administradas como inhalación y que comprenden salbutamol en partículas y sales y solvatos fisiológicamente aceptables del mismo y un propulsor de clorofluorocarburo que contiene hidrógeno o fluorocarburo, sustancialmente libre de agente tensioactivo. La patente también describe un método para tratar trastornos respiratorios que comprenden la administración o inhalación de una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica en aerosol como se define. La presente invención tiene como finalidad proporcionar una potente composición farmacéutica que comprende un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimorfa del mismo en combinación con un corticosteroide inhalado. Breve descripción de la Invención El objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende al menos dos fármacos, uno de los cuales es un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimorfa del mismo en combinación con un corticosteroide inhalado y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos diferentes. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimorfa del mismo que evita los efectos secundarios asociados con mayores dosis racémicas . Un objeto aún adicional es proporcionar un método para la elaboración de la composición farmacéutica que comprende el isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol y en combinación con un corticosteroide inhalado. Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento en un mamífero, tal como un humano, de trastornos respiratorios tal como asma, trastornos que dan por resultado broncoconstricción, método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención. Un objeto de la presente invención es proporcionar un método para disminuir los efectos secundarios de una combinación de fármacos que comprende al menos dos fármacos en un paciente, que comprende el paso de: administrar por inhalación a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende al menos dos fármacos, y un propulsor. De acuerdo a la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un 'isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimorfa del mismo, un glucocorticoide y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos. También se proporciona un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica que comprende un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimorfa del mismo en combinación con un fármaco de glucocorticoide junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, método que comprende mezclar los ingredientes para formar la composición . La invención también proporciona una composición de la invención para el uso como un medicamento.
La composición de la invención también se proporciona para tratar trastornos respiratorios y condiciones relacionadas, incluyendo broncoconstricción, asma y COPD. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento en un mamífero, tal como un humano, de trastornos respiratorios tal como asma, trastornos que dan por resultado la broncoconstricción, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención. Se conoce que los beta-2 adrenoreceptores proporcionan un efecto broncodilatador a pacientes al actuar en los receptores ß-2-adrenérgicos en los músculos lisos de las vías aéreas y los músculos lisos bronquiales, que da por resultado el alivio de los síntomas de la asfixia. De manera más particular, se ha mostrado que incrementan la conductancia de los canales de potasio en las células de los músculos de las vías aéreas, conduciendo a hiperpolarización y relajación de la membrana. De esta manera se prefieren en el caso de tratamiento de asma que requiere la dilatación de los músculos lisos bronquiales y alivia al paciente de la asfixia asociada con el asma. De manera más particular, los beta-2-adrenoreceptores de acción corta son muy útiles puesto que proporcionan un comienzo más rápido de acción y por lo tanto un alivio más rápido. La presente invención se refiere a un beta-2-adrenoreceptor de acción corta, el salbutamol. El salbutamol está disponible como una mezcla racémica que comprende la forma R y S. Pero sólo el R-enantiómero (levosalbutamol) es un potente estimulante de ß2-adrenoreceptor, en tanto que el S-enantiómero (dextrosalbutamol ) muestra poca o ninguna actividad de adrenoreceptor. La propiedad broncodilatadora del salbutamol racémico es atribuible completamente a (R) -salbutamol, que tiene una afinidad de unión aproximadamente 100 veces mayor para los beta2-receptores en comparación a (S) -salbutamol . In vitro, se ha reportado que el (S)-salbutamol promociona el influjo de Ca2+ intracelular en las células del músculo liso de las vías aéreas e incrementa la activación colinérgica de los músculos lisos de las vías aéreas. De esta manera, en la ausencia de (R) -salbutamol, el (S) -salbutamol tiene el potencial de inducir broncoconstricción en pacientes asmáticos. Esta farmacología divergente acentúa la necesidad de levosalbutamol sobre salbutamol racémico en el tratamiento del asma y otras enfermedades de las vías aéreas . También el levosalbutamol es un broncodilatador más potente cuando se administra como el enantiómero individual en comparación con la misma cantidad en una mezcla racémica. El levosalbutamol produce eficacia comparable a casi un cuarto de la dosis de salbutamol racémico, reduciendo de manera simultánea los efectos secundarios beta-mediados . Por consiguiente, la presente invención proporciona además formulaciones en aerosol de acuerdo con la invención que contienen dos o más medicamentos en partículas . Los medicamentos se pueden seleccionar a partir de combinaciones adecuadas de los medicamentos mencionados anteriormente en la presente o se pueden seleccionar de cualquiera de los fármacos adecuados útiles en terapia por inhalación. De manera preferente, el medicamento puede estar presente en una forma que sea de forma sustancialmente completa insoluble en el propulsor seleccionado. De esta manera, se pueden seleccionar medicamentos apropiados a partir de, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo, diltiazem; antialérticos, por ejemplo, cromoglicato; cetotifeno o nedocromil; antiinfectivos por ejemplo cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistaminas, por ejemplo, metapirileno; antiinflamatorios, por ejemplo, flunisolida, budesonida, tipredano o triamcinolona-acetonida; antitusivos, por ejemplo, noscapina; broncodilatadores, por ejemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol-fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol-reproterol-rimiterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol-orciprenalina, o (-) -amino-3 , 5-dicloro- [alfa] - [ [ [6- [2- (2-piridini1 ) etoxi ] hexi1 ] amino] meti1 ] bencenometanol ; diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo, ipratropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo, aminofilina, colina-teofilinato, lisina-teofilinato o teofilina; y proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo, insulina o glucagon. Será claro a una persona experta en la técnica que, donde es apropiado, los medicamentos se pueden usar en la forma de sales (por ejemplo, sales de metales alcalinos o aminas o como sales de adición de ácido) o como esteres (por ejemplo, esteres de alquilo inferior) o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento y/o para reducir al mínimo la solubilidad del medicamento en el propulsor. La composición farmacológica comercialmente disponible de salbutamol que contiene la forma racémica comprende 100 a 200 mcg de salbutamol pero una composición de acuerdo a la presente invención contiene casi la mitad de la dosis, o aún menos, y es terapéuticamente más efectiva por el uso de la forma R de salbutamol; el levosalbutamol. Debido a la dosis reducida, hay menos complicaciones cardiovasculares, que se asocian con mayores dosis de broncodilatadores. Por lo tanto, el uso de este isómero terapéuticamente efectivo da por resultado acatación incrementada del paciente. Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimorfa del mismo que evita los efectos secundarios asociados con mayores dosis racémicas. El término "levosalbutamol" se usa en la especificación completa y las reivindicaciones en un sentido amplio para incluir no sólo levosalbutamol per se, sino también sus sales, derivados o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de levosalbutamol incluyen sulfato de levosalbutamol, tartrato de levosalbutamol, clorhidrato de levosalbutamol . La sal de levosalbutamol usada es de manera preferente sulfato de levosalbutamol. Los compuestos activos y los varios derivados de los mismos se pueden elaborar de acuerdo a los procedimientos conocidos en la técnica, como será claro para la persona experta. La invención emplea el isómero más efectivo, hablando terapéuticamente, del salbutamol. Las composiciones están sustancialmente libres del isómero menos terapéuticamente efectivo, indicando que este isómero no estará presente en ninguna cantidad significativa. De manera adecuada, estos isómeros estarán presentes a no más de 10 % p/p del activo, de manera más preferente 1 % p/p o menos. De esta manera, por ejemplo, las composiciones que contienen levosalbutamol, están sustancialmente libres del S-isómero de este compuesto. En tanto que se puede usar cualquier forma adecuada de la composición, las composiciones particularmente preferidas son formulaciones en aerosol, DPI o de solución/suspensión por inhalación que contienen levosalbutamol (por ejemplo, como la base libre o la sal de sulfato) en combinación con un esteroide antiinflamatorio tal como un éster de beclometasona (por ejemplo, el diproprionato) o un éster de fluticasona (por ejemplo, el propionato) o un antialérgico tal como cromoglicato (por ejemplo, la eal sódica) . Las combinaciones de salbutamol y propionato de fluticasona o dipropionato de beclometasona o budesonida se prefieren. Se entenderá que para composiciones inhalables tal como formulaciones de aerosol, los activos se proporcionarán en forma adecuadamente inhalable. En las composiciones de la invención, se prefiere usar formas polimórficas de sulfato de levosalbutamol nombradas con la presente como Forma I, Forma II y Forma III. Éstas son nuevos compuestos y constituyen un aspecto adicional de la invención. Por consiguiente, en un aspecto, la invención proporciona sulfato de levosalbutamol cristalino (Forma I) que se caracteriza por un patrón de XRD en polvo con picos a 10.8, 11.9, 13.0, 18.3, 28.5 ± 0.2 grados 2-theta. En otro aspecto, se proporciona sulfato de levosalbutamol cristalino (Forma II) que se caracteriza por un patrón de XRD en polvo con picos a 8.7, 9.6, 15.2, 15.7, 19.1, 27.2, 30.7 ± 0.2 grados 2-theta. En otro aspecto, se proporciona sulfato de levosalbutamol cristalino (Forma III) que se caracteriza por un patrón de XRD en polvo con picos a 5.5, 6.9, 7.3, 18.7 ± 0.2 grados 2-theta. La invención también proporciona varios procesos para elaborar la Forma I, II y III. Un proceso para preparar la Forma I de sulfato de levosalbutamol cristalino, comprende a) preparar levosalbutamol en un solvente orgánico, b) ajustar el pH por la adición de ácido sulfúrico a de 1 a 10°C, c) aislar el producto (Forma I) a de 0 a 10°C. Un proceso para preparar la Forma I de sulfato de levosalbutamol cristalino, comprende a) disolver cualquier forma de sulfato de levosalbutamol en agua, b) combinar la solución del paso a) con un solvente orgánico miscible en agua para provocar la precipitación, c) aislar la Forma I en el mismo. Un proceso para preparar la Forma II de sulfato de levosalbutamol cristalino, comprende a) disolver cualquier forma de sulfato de levosalbutamol en agua, b) destilar al residuo, c) extraer el residuo con un solvente orgánico, d) hacer suspensión espesa del sólido en un solvente orgánico, e) aislar la Forma II cristalina. Un proceso adicional para preparar la Forma II comprende molienda con chorro de cualquier forma de sulfato de levosalbutamol, por ejemplo, molienda en chorro de la Forma I cristalina. Un proceso para preparar la Forma III cristalina de sulfato de levosalbutamol, comprende a) preparar levosalbutamol en un solvente orgánico, b) ajustar el pH por adición de ácido sulfúrico a 25 a 30°C, c) aislar el producto (Forma III) a 25 a 30°C. Otro proceso para preparar la Forma III comprende a) disolver cualquier forma de sulfato de levosalbutamol en agua, b) combinar la solución del paso a) con un solvente orgánico miscible en agua para provocar la precipitación, c) aislar la Forma III del mismo a 25 a 30°C. La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Los nuevos compuestos, composiciones de los mismos, también se proporcionan para el uso como medicamentos, particularmente en el tratamiento de trastornos respiratorios y condiciones relacionadas. Breve descripción de las figuras La Figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma I de sulfato de levosalbutamol. La Figura 2 muestra el espectro IR de la Forma I de sulfato de levosalbutamol. La Figura 3 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma II de sulfato de levosalbutamol . La Figura 4 muestra el espectro IR de la Forma II de sulfato de levosalbutamol. La Figura 5 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma III de sulfato de levosalbutamol . La Figura 6 muestra el espectro IR de la Forma III de sulfato de levosalbutamol. La tabla I da los datos de XRD numéricos para la Figura 1 (Forma I) . La Tabla 2 da los datos de XRD numéricos para la Figura 3 (Forma II) .
La Tabla 3 da los datos de XRD numéricos para la Figura 5 (Forma III) . Descripción detallada de la Invención La Forma I cristalina de sulfato de levosalbutamol se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene reflexiones significativas expresadas como valores 2-theta a aproximadamente 10.781, 11.941, 13.002, 18.341, 28.541 ± 0.2 grados, como será claro a partir de la Tabla 1. El difractograma de rayos X en polvo de la Forma I cristalina de sulfato de levosalbutamol se muestra en la Figura 1. Los picos principales y sus intensidades del difractograma de rayos X en polvo se muestran en la Tabla 1. Las intensidades de las reflexiones también se expresan como por ciento de la reflexión más intensa. Otras reflexiones significativas preferidas para la Forma I expresadas como valores 2-theta incluyen 12.66, 15.819, 17.4, 20.939, 21.72, 22.5, 23.14, 24.341, 26.12, 31.28, 31.93 ± 0.2 grados. Los difractogramas de rayos X en polvo para todas las formas polimórficas descritas en la presente se recolectaron en el difractómetro de rayos X modelo d-max 2200 de Riga u usando radiación de Cu, K a (?= 1.5405 A°) . También, la Forma I cristalina de sulfato de levosalbutamol se caracteriza por un espectro de IR con picos a 3568, 3307, 2980, 2799, 2561, 2458, 1615, 1508, 1440, 1380, 1342, 1258, 1200, 1112, 1082, 1029, 976, 915, 836, 793, 775, 752, 648, 617, 535, 497, 453 cm"1. La Figura 2 muestra el espectro de IR para la Forma I . Los espectros de IR para todas las Formas polimórficas descritas en la presente se recolectaron usando el Espectro-1 hecho de la muestra de Perkin Elmer y analizadas como granulos de KBr en la región de 4000-400 cm . En la preparación de la Forma I cristalina de sulfato de levosalbutamol, de manera preferente se hidrogena R-bencil-salbutamol usando un catalizador, de manera preferente un catalizador de paladio en carbón, en un gran volumen de un solvente orgánico adecuado. De manera preferente se usa un solvente alcohólico, de manera más preferente alcohol etílico. De manera adecuada, el proceso se realiza bajo presión de hidrógeno, de manera preferente a 30 lbs/pulg2 (2.10 kg/cm2). El catalizador entonces se filtra de manera preferente y se ajusta el pH del producto filtrado, de manera preferente a 5-5.5 y de manera preferente a 0-10°C con ácido sulfúrico, de manera adecuada ácido sulfúrico concentrado, para proporcionar cristales, que se filtran y se secan para dar la Forma I de sulfato de levosalbutamol. El producto (Forma I) se puede obtener al aislar a 0-10°C.
La Forma II cristalina de sulfato de levosalbutamol se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene reflexiones significativas expresadas como valores de 2-theta a aproximadamente 8.701, 9.636, 15.180, 15.657, 19.139, 27.199, 30.702 ± 0.2 grados, como será claro de la Tabla 2. El difractograma de rayos X en polvo de la Forma II de sulfato de levosalbutamol se muestra en la Figura 3. Los picos principales y sus intensidades del difractograma de rayos X en polvo se muestran en la Tabla 2. Las intensidades de los picos se expresan como por ciento de la reflexión más intensa. Otras reflexiones significativas preferidas para la Forma II expresadas como valores 2-theta incluyen picos a aproximadamente 8.701, 9.636, 15.180, 18.657, 17.44, 19.139, 21.699, 22.201, 22.837, 23.339, 23.76, 24.361, 25.022, .399, 26.059, 26.321, 27.199, 30.702 ± 0.2 grados. También, la Forma II cristalina de sulfato de levosalbutamol se caracteriza por un espectro de IR con picos a 3393, 3026, 2982, 2822, 2463, 1630, 1614, 1513, 1484, 1448, 1380, 1321, 1279, 1258, 1235, 1204, 1155, 1093, 1066, 1036, 1023, 919, 900, 838, 829, 818, 808, 788, 618, 596, 540, 493, 453, 440 crrf1. La Figura 4 muestra el espectro de IR para la Forma II.
Un proceso para la preparación de la Forma II cristalina de sulfato de levosalbutamol, comprende disolver cualquier forma de sulfato de levosalbutamol en agua y destilarla al residuo. El residuo entonces se extrae con un solvente orgánico, que de manera preferente es miscible en agua y de manera preferente es acetona, y el sólido se forma adicionalmente en suspensión espesa en un solvente, de manera preferente el mismo solvente, y se aisla el sólido, de manera preferente al filtrar el sólido y al secar bajo vacío para dar la Forma II de sulfato de levosalbutamol. La Forma III cristalina de sulfato de levosalbutamol se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene reflexiones significativas expresadas como valores 2-theta a aproximadamente 5.496, 6.901, 7.340, 18.660 ± 0.2 grados, como será claro de la Tabla 3. El difractograma de rayos X en polvo de la Forma III de sulfato de levosalbutamol se muestra en la Figura 5. Los picos principales y sus intensidades del difractograma de rayos X en polvo se muestran en la Tabla 3. Las intensidades de los picos también se expresan como un por ciento de la reflexión más intensa. Otras reflexiones significativas preferidas para la Forma III expresadas como valores 2-theta incluyen picos a aproximadamente 5.496, 6.901, 7.340, 8.18, 8.399, 10.978, 11.758, 14.298, 16.321, 17.98, 18.18, 18.660, 18.86, 19.189, 20.179, 20.72, 20.019, 22.219, 23.121, 23.64, 23.858, 24.638, 25.339, 27.62, 28.79, 29.319, 30.80, 32.341, 33.218, 33.781, 34.181 ± 0.2 grados. La Forma III cristalina del sulfato de levosalbutamol también se caracteriza por un espectro de IR con picos a 3533, 3412, 3086, 2979, 2823, 2799, 1613, 1547, 1505, 1437, 1397, 1380, 1365, 1353, 1303, 1256, 1243, 1198, 1110, 1133, 1086, 1075, 1055, 1029, 990, 949, 919, 838, 792, 737, 723, 640, 618, 563, 536, 480, 442, 425 cm"1. La Figura 6 muestra el espectro de IR para la Forma III. En un proceso para la preparación de la Forma III cristalina de sulfato de levosalbutamol, de manera preferente, el R-bencil-salbutamol se hidrogena usando un catalizador, de manera preferente un catalizador de paladio en carbón en un solvente orgánico adecuado, de manera preferente un solvente alcohólico, de manera más preferente alcohol etílico. De manera preferente, esto se hace bajo presión de hidrógeno, de manera preferente a aproximadamente 2.10 kg/cm2 (30 lbs/pulg2) . La Forma III se puede aislar al ajustar el pH por la adición de ácido sulfúrico a temperatura ambiente (25 a 30°C) y al aislar el producto a temperatura ambiente (25 a 30°C) . De manera preferente, estos pasos se realizan al filtrar el catalizador y por lavado, por ejemplo con alcohol desnaturalizado. El pH del filtrado se ajusta de manera preferente a 5-5.5 a temperatura ambiente (25 a 30°C) con ácido sulfúrico, de manera preferente en forma concentrada, para dar cristales, que se filtran y secan para dar la Forma III de sulfato de levosalbutamol. El producto (Forma III) se puede obtener al aislar a 25 a 30°C. Otro proceso para la preparación de la Forma II cristalina de sulfato de levosalbutamol comprende la molienda por chorro de sulfato de levosalbutamol. Por ejemplo, la Forma I de levosalbutamol cristalina se puede moler por chorro para dar la Forma II. Se entenderá que el sulfato de levosalbutamol cristalino y las formas polimórficas del mismo descritas en la presente se pueden formular con excipientes, productos auxiliares y portadores convencionales en una amplia variedad de composiciones farmacéuticas, incluyendo pero no limitados a tabletas, cápsulas, granulos, cápsulas de núcleo sólido, MDI, DPI, y formulaciones Respule, y líquidos orales tal como jarabes. Donde sea apropiado se pueden proporcionar formulaciones de liberación sostenida o simples. Aquéllos expertos en la técnica de formulaciones farmacéuticas estarán conscientes de los ingredientes convencionales que se pueden emplear para formular las composiciones anteriores. Estas formulaciones se pueden hacer de acuerdo con procedimientos convencionales de elaboración. En particular, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con uno o más compuestos farmacéuticamente activos, diferentes, como será claro para aquéllos expertos en la técnica. Se contempla cualquier combinación adecuada de materiales activos, con la condición que la combinación sea aceptable desde un punto de vista farmacéutico y regulatorio. Los compuestos de la invención se pueden combinar, por ejemplo, con corticosteroides tal como fluticasona, beclometasona o budesonida; agentes anticolinérgicos tal como ipratropio, tiotropio o atropina; agentes mucolíticos tal como ambroxol; derivados de xantina tal como tiofilina; antihistaminas; analgésicos y broncodilatadores. Como será claro, el activo o activos adicionales se pueden proporcionar en cualquier forma adecuada, incluyendo los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo sales, esteres, formas polimórficas, y las formas ópticamente activas así como los racematos. La invención proporciona de esta manera una composición farmacéutica que comprende sulfato de levosalbutamol cristalino, particularmente la Forma I o Forma II o Forma III del mismo, en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos, y opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención se administran de manera preferente por la ruta de inhalación para proporcionar una cantidad efectiva de acción local y de esta manera evitar efectos sistémicos indeseables. Las presentes composiciones pueden comprender adicionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables a fin de proporcionar una formulación adecuada y se hagan disponibles en la forma de un inhalador de dosis dosificada. Una formulación en aerosol de acuerdo a la presente invención puede comprender opcionalmente además del levosalbutamol en combinación con esteroide o glucocorticoide inhalado anti-inflamatorio y al menos un propulsor, otros agentes farmacéuticamente aceptables tal como co-solventes, antioxidantes o agente tensioactivos. Para formulaciones de aerosol, se incluye un propulsor en la composición. Los propulsores adecuados incluyen propulsor 11 (diclorodifluorometano) , propulsor 12 (monofluorotriclorometano) , propulsor 114, 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227), o mezclas de dos o más de estos hidrocarburos sustituidos con halógeno. Las formulaciones en aerosol de la invención se pueden preparar por la dispersión del medicamento en el propulsor seleccionado en un recipiente apropiado, por ejemplo, con la ayuda de ultrasonido. El proceso se lleva a cabo de manera deseable bajo condiciones anhidras para evitar cualquier efecto adverso de la humedad en la estabilidad de la suspensión. Las formulaciones de acuerdo a la invención forman suspensiones débilmente floculadas en el reposo, pero de manera sorprendente, se ha encontrado que estas suspensiones se redispersan fácilmente por agitación suave para proporcionar suspensiones con excelentes características de distribución adecuadas para el uso en inhaladores presurizados, aún después de almacenamiento prolongado. La reducción al mínimo y de manera preferente la evasión del uso de excipientes de formulación, por ejemplo, agentes tensioactivo, co-solventes, etc., en las formulaciones en aerosol de acuerdo a la invención también es ventajoso puesto que las formulaciones pueden estar sustancialmente libres de sabor y olor, y ser menos irritantes y menos tóxicas que las formulaciones convencionales. En una modalidad preferida de la presente invención, una composición en aerosol puede comprender un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol, una sal, solvato, éster, derivado o forma polimórfica del mismo con un esteroide anti-inflamatorio o glucocorticoide inhalado y ya sea el propulsor 11 o propulsor 114 o una combinación de los mismos y el propulsor 12.
En otra modalidad preferida de la presente invención, el aerosol puede comprender un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimórfica del mismo con glucocorticoide inhalado y ya sea el propulsor 11 o propulsor 114 o una combinación de los mismos y el propulsor 12 con un agente tensioactivo. Durante el ensayo para esta formulación se observó que en la ausencia de un agente tensioactivo, el fármaco falló en formar una dispersión homogénea. Se probaron varios agentes tensioactivos conocidos en la técnica tal como aceites tal como aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de algodón y aceite de girasol, agentes minerales tal como parafina líquida, ácido oleico y también fosfolípidos tal como lecitina, o esteres de ácidos grasos de sorbitan tal como oleato de sorbitan. La lecitina da una calidad comparativamente buena de suspensión cuando se usó sulfato de levosalbutamol en combinación con fluticasona y budesonida. El agente tensioactivo preferido fue ácido oleico en el caso de sulfato de levosalbutamol usado en combinación con beclometasona. El agente tensioactivo se puede usar en una concentración de 0.001-100 % en peso del material activo total. De manera preferente, en un intervalo de 1 %-50 %. De manera más preferente en una concentración de 5 %-30 %.
La concentración del agente tensioactivo de acuerdo a la presente invención es de manera preferente 10 % (todo en peso del material activo total) . Típicamente, el material activo constituirá dos productos activos, por ejemplo, levosalbutamol y el glucocorticoide. En las composiciones para inhalación, es particularmente importante el tamaño de partícula. El tamaño preferido de partícula está entre 2 µm a 5 µm. También se ha encontrado que el tamaño de partícula tiene una influencia considerable en la proporción de sustancia activa en el aerosol que se distribuye para inhalación. En otro ensayo, se mezclaron fármacos con el propulsor 11 o el propulsor 114 o una combinación de los mismos, rellenados en recipientes, fijados a presión y cargados con el propulsor 12. Se encontró que esto da una baja FPD (dosis de partículas finas) . Por lo tanto, se emprendieron ensayos adicionales donde tanto los fármacos y/o agente tensioactivo se micro-molieron con el propulsor 11 o el propulsor 114 o una combinación de los mismos para formar una suspensión espesa y luego se rellenaron en recipientes, cargando con el propulsor 12. Esto dio por resultado una mejor FPD en comparación a los aerosoles con CFC donde la micro-molienda como se describe en la presente no se realizó. Por lo tanto, se realiza de manera preferente la micro-molienda a fin de lograr una mejor FPD.
En un aspecto amplio, la invención proporciona un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica que comprende un isómero terapéuticamente efectiva de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimórfica del mismo y un glucocorticoide en un propulsor, proceso que comprende mezclar los ingredientes para formar la composición. En una modalidad adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica en aerosol que comprende un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimórfica del mismo y un glucocorticoide, proceso que comprende (a) adicionar tanto los fármacos, opcionalmente con el agente tensioactivo, con ya sea el propulsor 11 o el propulsor 114 o una combinación de los mismos a un recipiente, (b) fijar a presión el recipiente con una válvula adecuada y (c) cargar el propulsor 12 a través de la válvula. De manera preferente, en el paso (a) se muelen o micromuelen uno o más de los productos activos con el propulsor. En aún otro aspecto preferido de la presente invención, una composición en aerosol puede comprender un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimórfica del mismo con un glucocorticoide y ya sea 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFAl34a) o 1 , 1 , 1, 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoroetano (HFA227) o una combinación de los mismos. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la elaboración de la composición en aerosol anterior, proceso que comprende (a) adicionar el isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol y el glucocorticoide a un recipiente, (b) fijar a presión el recipiente con una válvula dosificada, (c) cargar el recipiente con ya sea 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano (HFAl34a) o 1, 1, 1, 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoroetano (HFA227) o una combinación de los mismos. Opcionalmente, en el paso (a), también se puede adicionar un co-solvente o un agente de volumen; un agente tensioactivo; o un co-solvente y un agente tensioactivo. En otro aspecto preferido de la presente invención, la composición en aerosol puede comprender un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimórfica del mismo con un glucocorticoide, ya sea 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFAl34a) o 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoroetano (HFA227) o una combinación de los mismos y un co-solvente. En este caso, el co-solvente tiene una mayor polaridad que el propulsor. Típicamente, el co-solvente está presente en una cantidad de 0.01 a 5 % en peso de la composición. El cosolvente usado puede ser cualquier co-solvente adecuado, por ejemplo, seleccionado del grupo de glicoles, particularmente propilenglicol, polietilenglicol y glicerol o alcoholes tal como etanol. Típicamente, el co-solvente es etanol. En un aspecto preferido de la presente invención, se proporciona un proceso para la elaboración de la composición anterior, proceso que comprende (a) adicionar ambos fármacos al recipiente, (b) adicionar el co-solvente a (a), y tratar con ultrasonido, (c) fijar a presión el recipiente con una válvula dosificada, (d) cargar el recipiente con ya sea 1, 1, 1 , 2-tetrafluoroetano (HFAl34a) o 1, 1, 1, 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoroetano (HFA227) o una combinación de los mismos. En aún otra modalidad preferida, una composición en aerosol puede comprender un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimórfica del mismo con un glucocorticoide, y ya sea 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA134a) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoroetano (HFA227) o una combinación de los mismos, agente tensioactivo y co-solvente. El agente activo en la superficie (o agente tensioactivo) estabiliza la formulación y ayuda en la lubricación de un sistema de válvula en el inhalador. Algunos de los agentes activos en la superficie más comúnmente usados son aquéllos conocidos en la técnica y se seleccionan de entre Polisorbato 20, Polisorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, isopropilmiristato, ácido oleico, Brij , etiloleato, trioleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoesterato de glicerilo, monorricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol esterílico, cloruro de cetilpiridinio, polímeros de bloque, aceites naturales, polivinil-pirrolidona, esteres de ácidos grasos de sorbitan tal como trioleato de sorbitan, esteres de ácidos grasos de sorbitan polietoxilados (por ejemplo, trioleato de sorbitan polietoxilado) , oleato de sorbimacrogol, amfotensidas sintéticas (tritones), éteres de óxido de etileno de productos de condensación de octilfenolformaldehído, fosfatidas tal como lecitina, grasas polietoxiladas, oleotriglicéridos poletoxilados y alcoholes grasos polietoxilados. Los agentes activos en la superficie se usan de manera preferente en una cantidad de 0.02-10 % en peso de la cantidad total del material activo. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la elaboración de la composición anterior, proceso que comprende: (a) adicionar los fármacos al recipiente, (b) adicionar el co-solvente y el agente tensioactivo a (a) y tratar con ultrasonido, (c) fijar a presión el recipiente con una válvula dosificada, (d) cargar el recipiente con ya sea 1 , 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA134a) o 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluoroetano (HFA227) o una combinación de los mismos.
En aún otro aspecto de la presente invención, la composición en aerosol puede comprender un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol, un glucocorticoide, un agente de volumen y un propulsor, que es de manera preferente HFA 134a o HFA 227 o una combinación de los mismos. El agente de volumen actúa como un portador para el fármaco para alcanzar los pulmones. El agente de volumen puede estar presente en una concentración de 10-500 % en peso de la cantidad total de material activo. De manera más preferente, en un intervalo de 10-300 % en peso de la cantidad total de material activo. El agente de volumen se puede seleccionar de la clase de sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar tal como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, mannosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextrano o manitol. En un aspecto preferido de la presente invención, se proporciona un proceso para la elaboración de la composición en aerosol anterior, proceso que comprende (a) adicionar los ingredientes activos a un recipiente, (b) adicionar un agente de volumen a (a) , (c) fijar a presión el recipiente con una válvula dosificada, (d) cargar el recipiente con el propulsor. En un aspecto preferido de la presente invención, la composición en aerosol puede comprender al menos un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimórfica del mismo, un glucocorticoide, un agente tensioactivo y ya sea 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) o 1, 1, 1, 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoroetano (HFA227) o una combinación de los mismos. El agente tensioactivo puede ser cualquier agente tensioactivo adecuado, por ejemplo aquéllos listados anteriormente o seleccionados de la clase de sales de ácidos esteáricos o esteres tal como palmitato de ascorbilo, miristato de isopropilo y esteres de tocoferol. De manera preferente, la sal de magnesio de ácido esteárico, el miristato de isopropilo. El agente tensioactivo se usa de manera preferente en una cantidad de 0.01 % a 1 % en peso de la cantidad de total del material activo. En un aspecto preferido de la presente invención, se proporciona un proceso para la elaboración de la composición en aerosol anterior, proceso que comprende (a) adicionar los fármacos a un recipiente, (b) adicionar el agente tensioactivo a (a) , (c) fijar a presión el recipiente con una válvula dosificada, (d) cargar el recipiente con ya sea 1, 1, 1,2 -tetrafluoroetano (HFAl34a) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoroetano (HFA227) o una combinación de los mismos. Las composiciones de la presente invención pueden contener opcionalmente antioxidantes tal como ácido cítrico, o cloruro de benzalconio.
La combinación de levosalbutamol y un glucocorticoide se puede proporcionar como una formulación de polvo seco o en la forma de una solución/suspensión de inhalación. Para la inhalación de polvo seco, los fármacos se puede usar solos u opcionalmente de manera conjunta con un portador farmacéuticamente aceptable, finamente dividido, que está preferentemente presente y se puede elegir de materiales conocidos como portadores en composiciones de inhalación de polvo seco, por ejemplo sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar tal como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, mannosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextrano o manitol. Un portador especialmente preferido es lactosa. El polvo seco puede estar en cápsulas de gelatina o HPMC, o en blísters o de manera alternativa, el polvo seco puede estar contenido como un depósito en un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis. El tamaño de partícula del ingrediente activo y aquél del portador donde está presente en composiciones de polvo seco, se puede reducir al nivel deseado por métodos convencionales, por ejemplo, al moler en un molino de chorro de aire, molino de bola o molino vibrador, microprecipitación, secado por aspersión, liofilización o recristalización de medio supercrítico . De acuerdo a la presente invención, también se proporciona un proceso para la elaboración de un inhalador de polvo seco que comprende levosalbutamol y un glucocorticoide, proceso que comprende mezclar los ingredientes activos opcionalmente con un portador adecuado, y proporcionar los ingredientes en un inhalador adecuado de polvo seco. Para soluciones de inhalación, los fármacos se pueden combinar con excipientes adecuados tal como agentes de ajuste de tonicidad, reguladores de pH, agentes quelantes, agentes humectantes en un vehículo adecuado. El agente preferido de ajuste de tonicidad es cloruro de sodio. Los reguladores de pH se pueden seleccionar de ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos o bases farmacológicamente aceptables. Los ácidos inorgánicos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos preferidos y las sales de ácidos orgánicos, tal como pero no limitado a, acetatos, lactatos, maleatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos. Las bases inorgánicas preferidas se seleccionan del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de sodio, hidróxido de calcio. Las bases orgánicas preferidas se seleccionan del grupo que consiste de metil-amina, etilenimina, hidroquinona, etilenimina, etilamina, dimetilamina, etanolamina, butilamina, dietilamina. La base preferida es hidróxido de sodio. De manera preferente, una formulación de inhalación nasal como se proporciona por la presente invención tiene un pH en el intervalo de 3 a 5. Se pueden usar agentes quelantes o formadores de complejo, adecuados en las composiciones de la presente invención, y pueden ser moléculas que son capaces de entrar en enlaces complejos. Estos compuestos preferibles deben tener el efecto de formar en complejos cationes de manera más preferente cationes metálicos. El agente preferido es ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) o una sal del mismo, tal como la sal disódica. Se pueden usar agentes humectantes adecuados en la presente invención con buenas propiedades de emulsión y humectación. Algunos ejemplos típicos incluyen esteres de sorbitan, PEG, etc., que son obvios a la persona experta en la técnica. Los vehículos líquidos para el uso en las composiciones de la invención (particularmente soluciones o suspensiones de inhalación) incluyen, pero no se limitan a, solventes polares, incluyendo, pero no limitados a, compuestos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares. Estos solventes incluyen, pero no se limitan a, agua o alcoholes, tal como etanol, isopropanol, y glicoles incluyendo propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicol-éter, glicerol y alcoholes de polioxietileno . Los solventes polares adicionales también incluyen solventes próticos, incluyendo, pero no limitados a, agua, soluciones salinas acuosas con una o más sales, alcoholes, glicoles farmacéuticamente aceptables o una mezcla de los mismos. Para una solución salina como el solvente o como un componente del mismo, las sales particularmente adecuadas son aquéllas que no exhiben o sólo exhiben imperceptiblemente actividad farmacológica después de la administració . Se puede adicionar un agente conservador antimicrobiano para envases de múltiples dosis. Los conservadores adecuados serán evidentes para la persona experta en la técnica, particularmente cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tal como benzoato de sodio, ácido sórbico o sorbatos tal como sorbatos de potasio en la concentración conocida de la técnica anterior. De acuerdo a la presente invención, también se proporciona un proceso para la elaboración de una solución de inhalación que comprende levosalbutamol y glucocorticoide. El proceso comprende de manera preferente los siguientes pasos: 1. Disolver levosalbutamol junto con el agente de isotonicidad, agente quelante y agente humectante en agua purificada seguido por filtración. 2. En otro recipiente, tratar con ultrasonido el glucocorticoide en parte de la cantidad de agua seguido por método apropiado de esterilización. 3. Ambas soluciones anteriores se mezclan para proporcionar la suspensión final de inhalación y el pH se ajusta (si se requiere) . La suspensión se rellena en un frasco de dosis unitaria o de múltiples dosis. En otra modalidad alternativa, la solución de inhalación de la presente invención se puede administrar por nebulizador. Este nebulizador incluye, pero no se limita a, un nebulizador de chorro, un nebulizador ultrasónico y un nebulizador accionado por la respiración. De manera preferente, el nebulizador es un nebulizador de chorro conectado a un compresor de aire con flujo adecuado de aire. El nebulizador está equipado con una boquilla o máscara facial adecuada. De manera específica, se puede usar un nebulizador (con máscara facial o boquilla) conectado a un compresor para distribuir la solución de inhalación de la presente invención a un paciente. La presente invención proporciona adicionalmente un método para el tratamiento de un mamífero, tal como un humano, de trastornos respiratorios tal como asma, y trastornos que dan por resultado broncoconstricción, método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención. Será fácilmente evidente para un experto en la técnica que se pueden hacer sustituciones y modificaciones variables a la invención descrita en la presente sin apartarse del espíritu de la invención. De esta manera, se debe entender que aunque la presente invención se haya descrito específicamente por las modalidades preferidas y características opcionales, se pueden recurrir a modificaciones y variaciones de los conceptos descritos en la presente por aquéllos expertos en la técnica, y estas modificaciones y variaciones se considera que caen dentro del alcance de la invención. Los siguientes ejemplos son para el propósito de ilustración de la invención únicamente y no se propone de ningún modo para limitar el alcance de la preeente invención. Ejemplo 1: inhalador de CFC A) a) Adicionar sulfato de levosalbutamol y lecitina con el propulsor 11. (b) Rellenar la suspensión espesa en los recipientes . (c) Fijar a presión con una válvula adecuada, y (d) Cargar el propulsor 12 a través de la válvula .
B) a) Adicionar los fármacos y ácido oleico con el propulsor 11. b) (b) Rellenar la suspensión espesa en los recipientes . c) (c) Fijar a presión con una válvula adecuada, y d) (d) Cargar el propulsor 12 a través de la válvula .
C) a) Adicionar los fármacos y lecitina con el propulsor 11. b) (b) Rellenar la suspensión espesa en los recipientes . c) (c) Fijar a presión con una válvula adecuada, y d) (d) Cargar el propulsor 12 a través de la válvula . Ejemplo 2: inhalador de HFA A) a) Adicionar ambos fármacos al recipiente. b) Fijar a presión el recipiente con una válvula dosificada . c) Cargar el recipiente con 1,1,1,2- tetrafluoroetano (HFAl34a) .
B) a) Adicionar ambos fármacos y alcohol y una parte de HFAl34a al recipiente. b) Fijar a presión el recipiente con una válvula dosificada y tratar con ultraeonido. c) Cargar el recipiente con 1,1,1,2- tetrafluoroetano (HFAl34a) .
O a) Adicionar ambos fármacos al recipiente, b) Fijar a presión el recipiente con una válvula dosificada. c) Cargar el recipiente con 1,1,1,2- tetrafluoroetano (HFA134a) .
Ejemplo 3: inhalador de HFA A) a) Adicionar ambos fármacos al recipiente. b) Fijar a presión el recipiente con una válvula dosificada. c) Cargar el recipiente con 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoroetano (HFA227) .
B) a) Adicionar ambos fármacos al recipiente. b) Fijar a presión el recipiente con una válvula dosificada. c) Cargar el recipiente con 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoroetano (HFA227) .
Ejemplo 4: inhalador de HFA A) a) Adicionar ambos fármacos al recipiente. b) Adicionar alcohol y solución de agente tensioactivo a (a) y tratar con ultrasonido. c) Fijar a presión el recipiente con una válvula dosificada . d) Cargar el recipiente con 1,1,1,2- tetrafluoroetano (HFAl34a) .
B) a) Adicionar ambos fármacoe al recipiente. b) Adicionar alcohol y solución de agente tensioactivo a (a) y tratar con ultrasonido. c) Fijar a presión el recipiente con una válvula dosificada. d) Cargar el recipiente con 1,1,1,2- tetrafluoroetano (HFA134a) .
C) a) Adicionar ambos fármacos al recipiente. b) Adicionar alcohol y la solución de agente tensioactivo a (a) y tratar con ultrasonido para lo mismo. c) Fijar a presión el recipiente con una válvula dosificada. d) Cargar el recipiente con 1,1,1,2- tetrafluoroetano (HFA134a) . Ejemplo 5: Polvo seco para inhalación Se mezclan conjuntamente sulfato de levosalbutamol y dipropionato de beclometasona con lactosa y se rellenan en cápsulas . Ejemplo 6: Suspensión de nebulización 1. Disolver levosalbutamol junto con agente de isotonicidad, agente quelante y agente humectante en agua purificada seguido por filtración. 2. En otro recipiente, tratamiento con ultrasonido del glucocorticoide en parte de la cantidad de agua seguido por método apropiado de esterilización. 3. Ambas de las soluciones anteriores se mezcla para proporcionar la suspensión final de inhalación y el pH se ajusta (si se requiere) . La suspensión se rellena en frascos de dosis unitaria o de múltiples dosis . Los eiguientee ejemplos ilustran la preparación de las formas I, II y III polimórficas cristalinas de sulfato de levosalbutamol . Ejemplo 7 Se cargaron R-bencil-salbutamol (20.0 kg) , metanol (61.0 litros), alcohol desnaturalizado (72 litros) en una autoclave, se cargaron paladio (5 %) en carbón (1.30 kg) y se agitó bajo 2.1 kg/cm2 (30 lbs/pulg2) de presión de hidrógeno. Después de la terminación de la reacción, el catalizador se filtró y se lavó con metanol (60 litros) y alcohol desnaturalizado (60 litros) . El pH del filtrado claro se ajustó con ácido sulfúrico a 5-5.5 de pH a 0-10°C y el sólido resultante se agitó a 0-10°C durante 1 hora, se filtró y se lavó con metanol (20 litros) . El producto se secó bajo vacío a 30°C durante 1 hora, y adicionalmente a 50-60°C durante 1 hora adicional para dar la Forma I de R-salbutamol (19.0 kg) .
Ejemplo 8 Se cargaron R-bencil-salbutamol (10.0 kg) , metanol (30.0 litros), alcohol desnaturalizado (36 litros) en una autoclave, se cargaron paladio húmedo (5 %) en carbón (0.65 kg) y se agitaron bajo 2.1 kg/cm2 (30 lbs/pulg2) de presión de hidrógeno. Después de la terminación de la reacción, el catalizador se filtró y se lavó con alcohol desnaturalizado (25 litros) . El pH del filtrado claro se ajustó con ácido sulfúrico a 5-5.5 de pH a temperatura ambiente (25 a 30°C) y el sólido resultante se filtró y se lavó con metanol (10 litros) a 25 a 30°C. El producto se secó bajo vacío a 50-60°C de temperatura para dar la Forma III de sulfato de R-salbutamol (19.0 kg) . Ejemplo 9 Se disolvió sulfato de R-salbutamol (14.80 kg) en agua (60.0 litros) y se filtró para obtener una solución clara. El filtrado se destiló bajo vacío por debajo de 60°C al residuo. El residuo se extrajo con acetona (74.0 litros) dos veces, adicionalmente se adicionó acetona (148.0 litros) y la suspensión espesa resultante se agitó durante 2 horas. La suspensión espesa se filtró y se secó bajo vacío a 60°C durante 10-12 horas para dar la Forma II de sulfato de R-salbutamol (11.1 kg) . Ejemplo 10 Se disolvió sulfato de R-salbutamol (10 kg) en agua (30.0 litros) y se agitó durante 10-15 minutos. Se filtró la solución clara resultante. Se adicionó lentamente metanol (150 litros) al filtrado claro a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, y adicionalmente se enfrió a 0-5°C. El sólido reeultante se filtró y se lavó con metanol. El producto se secó bajo vacío a 60°C durante 3-4 horas para dar la Forma I de sulfato de R-salbutamol (8 kg) . Ejemplo 11 Se disolvió sulfato de R-^salbutamol (20 kg) en agua (60.0 litros) y se filtró para obtener una solución clara, se cargaron 300 litros de acetona lentamente a 25-30°C y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La suspensión espesa resultante se filtró y se secó bajo vacío a 80°C durante 10-12 horas para dar la Forma III de eulfato de R-salbutamol (17 kg) . Ejemplo 12 Se disolvió sulfato de R-salbutamol (10 gms) en agua (30 ml) . Se cargó metanol (150 ml) a 25-30°C y se adicionó alcohol isopropílico (75 ml) y la mezcla se enfrió a 5-10°C durante 2 horas, se filtró y se secó a 80°C bajo vacío durante 15-20 horas para dar la Forma II. Ejemplo 13 Se disolvió sulfato de R-salbutamol en metanol a temperatura de reflujo. La masa de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió adicionalmente a 5-10°C. El sólido resultante se filtró y se secó a 80°C para dar la Forma II de sulfato de R-salbutamol. Ejemplo 14 La Forma I de sulfato de R-salbutamol se sometió a molienda por chorro para obtener la Forma II de sulfato de R-salbutamol que tiene un tamaño de partícula de 90 % menos de 5 micrones y 100 % por debajo de 12.5 micrones. Se señala que en los ejemplos 9 a 13, se puede usar cualquier forma de sulfato de R-ealbutamol como el material de inicio.
Tabla 1 Tabla 3 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (87)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Sulfato de levosalbutamol cristalino (forma
  2. I), caracterizado porque tiene un patrón de rayos X en polvo con picos a 10.8, 11.9, 13.0, 18.3, 28.5 ± 0.2 grados 3 theta . 2. Sulfato de levosalbutamol cristalino de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
  3. 3. Sulfato de levosalbutamol cristalino de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado opcionalmente tiene un espectro de IR sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
  4. 4. Sulfato de levosalbutamol cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizado porque tiene un patrón de rayos X en polvo con picos sustancialmente como se muestra en la Tabla 1.
  5. 5. Sulfato de levosalbutamol cristalino (Forma II), caracterizado porque tiene un patrón de rayos X en polvo con picos a 8.7, 9.6, 15.2, 15.7, 19.1, 27.2, 30.7 ± 0.2 grados 2 theta.
  6. 6. Sulfato de levosalbutamol cristalino de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
  7. 7. Sulfato de levosalbutamol cristalino de conformidad con la reivindicación 5 ó 7, caracterizado adicionalmente por tener un espectro de IR sustancialmente como se muestra en la Figura 4.
  8. 8. Sulfato de levosalbutamol cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado por un patrón de rayos X en polvo con picoe sustancialmente como se muestra en la Tabla 2.
  9. 9. Sulfato de levosalbutamol cristalino (Forma III) , caracterizado por un patrón de rayos X en polvo con picos a 5.5, 6.9, 7.3, 18.7 ± 0.2 grados 2 theta.
  10. 10. Sulfato de levosalbutamol cristalino de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es sustancialmente como se muestra en le Figura 5.
  11. 11. Sulfato de levosalbutamol cristalino de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado adicionalmente por tener un espectro de IR, sustancialmente como se muestra en la Figura 6.
  12. 12. Sulfato de levosalbutamol cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado por un patrón de rayos X en polvo con picos sustancialmente como se muestra en la Tabla 3.
  13. 13. Proceso para preparar la Forma I cristalina de sulfato de levosalbutamol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende a) preparar levosalbutamol en un solvente orgánico, b) ajustar el pH por adición de ácido sulfúrico a de 0 a 10°C, c) aislar el producto (Forma I) a de 0 a 10°C.
  14. 14. Proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el solvente orgánico es un solvente alcohólico.
  15. 15. Proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el solvente comprende alcohol desnaturalizado o metanol, o una mezcla de los dos.
  16. 16. Proceso de conformidad con la reivindicación 13, 14 ó 15, caracterizado porque en el paso b) el pH se ajusta de 5 a 5.5.
  17. 17. Proceso para preparar la Forma II cristalina de sulfato de levosalbutamol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque comprende a) disolver cualquier forma de sulfato de levoealbutanol en agua b) deetilar al reeiduo, c) extraer el residuo con un solvente orgánico, d) formar en suspensión espesa el sólido en un solvente orgánico, d) aislar la Forma II cristalina.
  18. 18. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el paso a) comprende disolver la Forma I o Forma III cristalina de sulfato de levosalbutamol, en agua .
  19. 19. Proceso de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque en el paso c) o el paso d) o ambos, el solvente es acetona.
  20. 20. Proceso para preparar la Forma III cristalina de sulfato de levosalbutamol de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque comprende a) preparar levosalbutamol en un solvente orgánico b) ajustar el pH por adición de ácido sulfúrico a 25 a 30°C, c) aislar el producto (Forma III) a 25 a 30°C.
  21. 21. Proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el solvente orgánico es un solvente alcohólico .
  22. 22. Proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el solvente comprende alcohol desnaturalizado o metanol o una mezcla de los dos.
  23. 23. Proceso de conformidad con la reivindicación 20, 21 ó 22, caracterizado porque en el paso b) el pH se ajusta de 5 a 5.5.
  24. 24. Proceso para preparar la Forma I cristalina del sulfato de levosalbutamol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende a) disolver cualquier forma de sulfato de levosalbutamol en agua, b) combinar la solución del paso a) con un solvente orgánico miscible en agua para provocar la precipitación c) aislar en el mismo la Forma I.
  25. 25. Proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el solvente orgánico miscible en agua es metanol .
  26. 26. Proceso de conformidad con la reivindicación 24 ó 25, caracterizado porque antes del paso c) la solución se enfría de 0°C a 5°C.
  27. 27. Proceso para preparar la Forma II cristalina de sulfato de levosalbutamol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque comprende la molienda por chorro de cualquier forma de sulfato de levosalbutamol.
  28. 28. Proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la Forma I cristalina de sulfato de levosalbutamol se muele por chorro para dar la Forma II.
  29. 29. Proceso para preparar la Forma III cristalina del sulfato de levosalbutamol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque comprende a) disolver cualquier forma de sulfato de levosalbutamol en agua, b) combinar la solución del paso a) con un solvente orgánico miscible en agua para provocar la precipitación, c) aislar la forma III de la misma a temperatura ambiente.
  30. 30. Proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el solvente orgánico miscible en agua es acetona.
  31. 31. Proceso de conformidad con la reivindicación 29 ó 30, caracterizado porque se lleva a cabo de 25°C a 30°C.
  32. 32. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un portador farmacéuticamente aceptable .
  33. 33. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos, y opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable.
  34. 34. Compoeición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el compuesto activo adicional es uno o más de propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, bromuro de ipratropio, ambroxol o teofilina.
  35. 35. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,. o una composición de conformidad con la reivindicación 32, 33 ó 34 , caracterizado porque es para el uso como un medicamento.
  36. 36. Compuesto o composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento de trastornos respiratorios y condiciones relacionadas .
  37. 37. Combinación, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicacionee 1 a 12 y uno o más compuestoe farmacéuticamente activos, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, separado o secuencial .
  38. 38. Preparación farmacéutica, caracterizada porque comprende un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimórfica del mismo, un glucocorticoide y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos diferentes.
  39. 39. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el glucocorticoide es propionato de fluticasona o dipropionato de beclometasona o budesonida.
  40. 40. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38 ó 39, caracterizada porque el isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol es levosalbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimórfica del mismo .
  41. 41. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque la sal de levosalbutamol se selecciona de sulfato de levosalbutamol, clorhidrato de sulfato de levosalbutamol, o tartrato de levosalbutamol.
  42. 42. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40 ó 41, caracterizada porque la sal de levosalbutamol es sulfato de levosalbutamol.
  43. 43. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el sulfato de levosalbutamol esta presente como sulfato de levosalbutamol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o como una mezcla de dos o más de los compuestoe reivindicados .
  44. 44. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 43, caracterizada porque comprende excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables para formar una formulación en aerosol, una formulación de polvo seco o una solución/suspensión de inhalación.
  45. 45. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 44, caracterizada porque la combinación de fármacos es sulfato de levosalbutamol y propionato de fluticasona.
  46. 46. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 44, caracterizada porque la combinación de fármacos es sulfato de levosalbutamol y dipropionato de beclometasona.
  47. 47. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 44, caracterizada porque la combinación de fármacos es sulfato de levoealbutamol y budeeonida.
  48. 48. Compoeición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 47, caracterizada porque además comprende un propulsor seleccionado del grupo que consiste de propulsor 11, propulsor 12, propulsor 114, 1, 1,1, 2-tetrafluoroetano (HFA134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227), o mezclas de dos o más de estos hidrocarburos sustituidos con Halógeno.
  49. 49. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el propulsor comprende al menos un propulsor que es el propulsor 11, el propulsor 12, o el propulsor 114.
  50. 50. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque un isómero terapéuticamente efectivo de levosalbutamol molido y un glucocorticoide se mezcla con el propulsor 11 ó propuleor 114 o una combinación de los mismos.
  51. 51. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48, 49 ó 50, caracterizada porque además comprende un agente tensioactivo.
  52. 52. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque el agente tensioactivo es un aceite tal como aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de algodón y aceite de girasol, un aceite mineral tal como parafina líquida, ácido oleico, un fosfolípido tal como lecitina, o un éeter de ácido graso de sorbitan tal como oleato de sorbitan; o mezclas de dos o más de los mismos.
  53. 53. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 51 ó 52, caracterizada porque el agente tensioactivo esta presente en una concentración de 0.001-100 % en peso del material activo.
  54. 54. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque el agente tensioactivo esta presente a una concentración de 1 % - 50 % en peso del material activo.
  55. 55. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque el agente tensioactivo esta presente a una concentración de 5 % - 30 % en peso del material activo.
  56. 56. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el propulsor comprende ya sea 1 , 1 , 1, 2-tetrafluoroetano (HFAl34a) ó 1, 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoroetano (HFA227) o una combinación de los mismoe.
  57. 57. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque comprende al menos un co-solvente.
  58. 58. Compoeición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada porque el co-solvente es glicol, tal como propilenglicol, o polietilenglicol; glicerol o etanol, o una mezcla de dos o más de los mismos.
  59. 59. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 57 ó 58, caracterizada porque el cosolvente esta presente en un intervalo de 0.01 a 5 % en peeo de la composición.
  60. 60. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, 57, 58 ó 59, caracterizada porque además comprende un agente tensioactivo.
  61. 61. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque el agente tensioactivo se selecciona del grupo que comprende Polisorbato 20, Polieorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, isopropilmiristato, ácido oleico, Brij , oleato de etilo, trioleato de glicerilo, monolaureato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, cloruro de cetilpiridinio, polímeros de bloque, aceites naturales, polivinil-pirrolidona, esteres de ácido graso de sorbitan tal como trioleato de sorbitan, ésteree de ácido graso de sorbitan polietoxilados tal como trioleatos de sorbitan polietoxilatos, oleatos de sorbimacrogol , amfotensidas sintéticas (tritones), éteres de óxido de etileno de productos de condensación de octilfenolformaldehído, forfatidas tal como lecitina, grasas polietoxiladas, oleotrigliceridos polietoxilados y alcoholes grasos polietoxilados.
  62. 62. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60 ó 61, caracterizada porque el agente tensioactivo esta preeente a una concentración de 0.02-10 % en peeo del material activo.
  63. 63. Compoeición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56 a 62, caracterizada porque además comprende un agente de volumen.
  64. 64. Compoeición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque el agente de volumen se selecciona del grupo que comprende eacáridoe, incluyendo monoeacáridos, disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar tal como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, mannoea, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltoea, almidonee, dextrano o manitol.
  65. 65. Compoeición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63 ó 64, caracterizada porque el agente de volumen esta presente en una concentración de 10 a 500 % en peso del material activo.
  66. 66. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada porque el agente de volumen esta presente en una concentración de 10 a 300 % en peso del material activo.
  67. 67. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56 a 66, caracterizada porque comprende el agente tensioactivo seleccionado del grupo de sales de ácidos esteáricos o esteres tal como palmitato de ascorbilo, miristato de isopropilo y esteres de tocoferol .
  68. 68. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56 a 67, caracterizada porque cada fármaco se muele.
  69. 69. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 38 a 47, caracterizada porque esta en la forma de una formulación de polvo seco.
  70. 70. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque comprende, además del material activo, excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para formar una composición para un inhalador de polvo seco.
  71. 71. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 69 ó 70, caracterizada porque comprende, además del material activo, un portador farmacéuticamente aceptable, finamente dividido.
  72. 72. Inhalador de polvo seco, caracterizado porque comprende una composición de acuerdo con cualquiera de lae reivindicacionee 69 a 71.
  73. 73. Proceso para preparar un inhalador de polvo eeco de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque comprende mezclar los ingredientes activos opcionalmente con un portador adecuado, y proporcionar la compoeición en un inhalador de polvo eeco.
  74. 74. Compoeición farmacéutica de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 38 a 47, caracterizada porque esta en la forma de una suspensión de inhalación.
  75. 75. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada porque comprende excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para formar una suspeneión de inhalación.
  76. 76. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 74 ó 75, caracterizada porque comprende, además del material activo, un solvente polar, un agente de ajuete de tonicidad, un agente humectante, un agente quelante y opcionalmente un ácido.
  77. 77. Proceeo para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 74, 75 ó 76, caracterizado porque comprende suspender los ingredientes activos opcionalmente de forma conjunta con los agentes quelantes, agentes ajustadoree de tonicidad y agentee humeetantee y cualquier otro excipiente adecuado, en un vehículo líquido, y ajuetar opcionalmente el pH.
  78. 78. Proceeo para la elaboración de una composición farmacéutica que comprende un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol o una sal, solvato, éster, derivado o forma polimórfica del mismo y un glucocorticoide en un propulsor, caracterizado porque comprende mezclar estoe ingredientes para formar la composición.
  79. 79. Proceso de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque comprende (a) adicionar el isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol con el glucocorticoide, y opcionalmente el agente tensioactivo, con ya sea el propulsor 11 ó el propuleor 114 o una combinación de los mismos a un recipiente, (b) fijar a presión el recipiente con una válvula adecuada y (c) cargar el propulsor 12 a través de la válvula.
  80. 80. Proceso de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque el isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol y/o el glucocorticoide se muelen con el propulsor 11 o el propulsor 114 o una combinación de los mismos .
  81. 81. Proceso de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque comprende (a) adicionar un isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol, y glucocorticoide y opcionalmente con solvente o agente de volumen; agente tensioactivo; o co-solvente y agente tensioactivo a un recipiente, (b) fijar a presión el recipiente con una válvula dosificada (c) cargar el recipiente con ya sea 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA134a) ó 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoroetano (HFA227), o una combinación de los mismoe.
  82. 82. Proceeo de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el isómero terapéuticamente efectivo de salbutamol y cosolvente o agente de volumen, agente tensioactivo, o co-solvente y agente tensioactivo se micro-muele con ya sea 1, 1, 1 , 2-tetrafluoroetano (HFA134a) ó 1, 1, 1, 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluoroetano (HFA227), o una combinación de los mismos.
  83. 83. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 71 ó 74 a 76, caracterizada porque es para el ueo como un medicamento.
  84. 84. Compoeición de acuerdo con cualquiera de lae reivindicacionee 38 a 71 ó 74 a 76, caracterizada porque ee para el ueo en el tratamiento de traetornoe respiratorios y condiciones relacionadas, incluyendo broncoconstricción, asma y COPD.
  85. 85. Método para el tratamiento de un mamífero, tal como un humano, de traetornoe reepiratorios, tal como asma, traetornoe que dan por reeultado broncoconstricción, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 71 ó 74 a 76.
  86. 86. Uso de una combinación de salbutamol o una eal fieiológicamente aceptable del miemo y un glucocorticoide para el tratamiento en el manejo a largo plazo de asma y COPD.
  87. 87. Combinación caracterizada porque comprende un isómero terapéuticamente efectivo o salbutamol o una sal, éster, derivado o forma polimórfica del mismo y un glucocorticoide y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable; para uso eimultáneo, eeparado o secuencial .
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