KR20070100735A - 약학적 화합물 및 조성물 - Google Patents

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KR20070100735A
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지나 말호트라
다르마라즈 람찬드라 라오
라젠드라 나라얀라오 칸칸
알카 차우드하리
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Abstract

본 발명은 여기에서 형태 (I), (II) 및 (III)로 명명되는 결정형 레보살부타몰 술페이트의 결정다형 형태들을 제공한다. 결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 I은 10.8, 11.9, 13.0, 18.3, 28.5 ± 0.2 ° 2 세타에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 한다. 결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 (II)는 8.7, 9.6, 15.2, 15.7, 19.1, 27.2, 30.7 ± 0.2° 2 세타에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 한다. 결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 (III)는 5.5, 6.9, 7.3, 18.7 ± 0.2° 2 세타에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 한다. 상기 새로운 결정다형 형태들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 약제학적 조성물은 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형, 글루코코르티코이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제, 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료제를 포함한다. 바람직하게는 상기 조성물은 상기 약물들, 추진체 및 선택적으로 계면활성제, 공용매 또는 증량제와 같은 하나 이상의 다른 성분들을 포함하는 에어로졸 제제이다. 선택적으로 DPI 또는 흡입 현탁제가 사용될 수 있다.
레보살부타몰

Description

약학적 화합물 및 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS}
본 발명은 결정형 레보살부타몰 술페이트, 그의 결정다형들, 상기 결정형 물질의 제조방법, 및 이들의 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 글루코코르티코이드와 함께 조합된 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 기관지수축, 천식, COPD 및 이들의 관련 질환을 포함하는 호흡기 질환의 치료에 유용하다.
천식은 폐 기도의 염증 및 기관지 과다반응성을 포함하는 만성 질병으로서 기술되며, 이는 통상 가역적인 하부 기도 폐쇄의 임상 증상을 야기한다. 천식 또는 관련 질환의 병태생리(pathophysiology)는 기관지 평활근 경련으로부터 야기되는 기관지수축 및 점막 부종을 동반하는 기도 염증을 포함한다. 천식 및 관련 질환의 치료는 β-2 아드레날린수용체 작용제(β-2 adrenoreceptor agonists)로 또한 알려진 β-2 작용제를 사용하는 것으로 알려져 왔다. 상기 β-2 아드레날린수용체 작용제는 환자에게 기관지확장제 효과를 제공함으로써, 호흡곤란(breathlessness)의 증상을 완화시키는 것으로 알려져 있다. 더욱 구체적으로, β-2 아드레날린수용체 작용제는 기도 근육 세포 내의 칼륨 채널의 전도도를 증가시켜, 막 과분 극(hyperpolarization) 및 이완을 야기하는 것으로 입증된 바 있다. 살부타몰 및 터부탈린과 같은 단기-작용성 베타2 아드레날린수용체 작용제가 급성 증상의 완화를 위해 추천되는 반면, 살메테롤, 포르모테롤 및 밤부테롤과 같은 장기-작용제들이 장-기간 천식 조절을 위하여 바람직하게는 다른 약물들과 조합하여 사용된다.
만성 폐쇄성 폐 질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)은 완전히 가역적이지 않은 기류 제한(airflow limitation)으로 특징되는 예방 및 치료가능한 질병 상태이다. COPD(만성 폐쇄성 폐 질환)은 기류 폐쇄와 연관된 폐 질환을 기술하는데 사용되는 포괄적인 용어이다. 상기 기류 제한은 통상 진행성(progressive)이며 담배 흡연에 의해 일차적으로 야기되는 유독한 입자 혹은 가스에 대한 폐의 비정상적인 염증 반응과 연관된다.
기관지확장제가 입증된 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 환자에 대한 주요 치료법이나, 현재 대부분의 환자는 β-작용제를 사용한다.
살부타몰 가압 흡입(Salbutamol pressurized inhalation)이 영국 약전에 수재되어 있으며 천식 치료에 사용된다.
데이 파마슈티칼(Dey pharmaceutical)의 특허 US 6,702,997 는 알부테롤 흡입 용액, 시스템, 키트 및 천식으로 고통받는 어린이의 기관지경련(bronchospasm)을 완화하는 방법에 관한 것이며, 이는 약 0.63 mg 또는 약 1.25 mg의 알부테롤을 포함한다.
US6,251,368은 살메테롤, 살부타몰, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물로 이루어진 군으부터 선택된 입자 약제(particulate medicament) 및 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 추진제를 포함하는 약제학적 에어로졸 제제에 관한 것이며, 상기 제제는 계면활성제가 실질적으로 없다고 개시되어 있다.
세프라코(Sepracor)에 의한 US 5,547,994는 S(+) 이성체가 실질적으로 없고, 개개인에 있어서 천식과 연관된 증상을 완화하기 위한 강력한 기관지 확장제인, 광학적으로 순수한 알부테롤의 R(-) 이성체를 사용한 천식의 치료방법을 개시하고 있다.
수조우 쥬닝 뉴 드럭 데브 씨티(CN)(Suzhou Junning New Drug Dev CT (CN))에 의한 CN1413976은 레보살부타몰의 합성법을 개시하고 있다.
씨아이피엘에이 리미티드(CIPLA Limited)의 미국 특허 출원 번호 US2004054215는 광학적으로 순수한 알부테롤의 R-이성체를 얻는 방법을 개시하고 있다.
레보살부테롤의 몇가지 제조방법이 킹 코드(King Code)에 의한 미국 특허 출원 번호 20040115136 과 같은 선행기술에 개시된 바 있으며, 상기 선행기술은 레보살부테롤 타르트레이트의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 선행기술은 또한 계량된 용량 흡입기에서 사용되기에 바람직한 성질을 갖는 레보살부테롤 L-타르트레이트(levalbuterol L-tartrate)에 관한 것이다.
살부타몰(알부테롤)은 항히스타민성 화합물이며, 천식의 치료을 위한 기관지확장제로서 및 조기 분만의 지연(suspension)을 위한 자궁 이완제로서 사용되는 베타 2-아드레날린 수용체 작용제이다. 베타 2-작용제 활성이 거의 전적으로 (R)-에 난티오머에 존재함에도 불구하고, 살부타몰은 라세믹 혼합물로서 판매되어 왔다. 살부타몰의 에난티오선택적(enantioselective) 성질 및 (S)-살부타몰이 부작용을 가질 가능성으로 인하여 레보살부타몰(레브알부테롤) (화학식 I)로 알려진 에난티오머적으로 순수한 (R)-살부타몰 제제의 개발로 이어져 왔다.
Figure 112007051006812-PCT00001
모노 보호된(mono protected) 살부타몰 전구체로부터 광학적으로 순수한 살부타몰의 제조방법이 US5545745에 개시되어 있다.
US2004114136 및 WO2004052835 는 결정형 형태의 레브알부테롤 L-타르트레이트의 제조방법; 결정형 형태의 레브알부테롤 L-타르트레이트를 포함하는 약제학적 조성물; 결정형 형태의 레브알부테롤 L-타르트레이트의 에어로졸 제제를 함유하는 캔(canister)을 포함하는 계량된 용량 흡입기; 및 특히 결정형 형태인 레브알부테롤 L-타르트레이트를 포함하는, 레브알부테롤 L-타르트레이트를 사용한 환자에 있어서의 기관지 확장 작용 방법을 개시하고 있다.
레보살부타몰은 카본 상의 팔라듐 존재하에서 R-벤질 살부타몰을 수소화시킴으로써 제조된다.
R-벤질 살부타몰은 미국 특허번호 제5,545,745호에 개시된 제조방법으로 제 조될 수 있다.
통상적으로 사용되는 기관지확장제인 라세믹 알부테롤은 두 개의 이성체, 즉 살부타몰의 R- 및 S- 이성체들의 정확한 50:50 혼합물임이 입증된 바 있다. R-에난티오머(레보살부타몰)만이 강력한 β2-아드레날린 수용체 자극제이며, 반면에 S-에난티오머(덱스트로살부타몰)은 아드레날린 수용체에 대한 활성이 거의 없거나 완전히 없다.
호흡기 질환의 치료를 위하여 흡입에 의해 통상 투여되는 다른 군(classes)의 약물 중, 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate, BDP), 덱사메타손(dexamethasone), 플루니솔라이드(flunisolide), 부데소나이드(budesonide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate)와 같은 글루코코르티코스테로이드류가 매우 중요하다. 이들은 미세하게 분할된, 즉 미세화된, 분말 형태로 투여될 수 있으며, 필요한 계면활성제 및/또는 공용매를 함유하는 수성 상(aqueous phase) 중의 현탁액으로서 제제화될 수 있고; 계량된 용량의 에어로졸 스프레이 형태로 투여되는 경우, 이들은 저-비점 추진체를 또한 포함하여야 한다.
투여 형태의 효율성은 작용 부위에서의 적절한 함량의 입자들 분포에 의존한다. 환자의 하부 기도(respiratory tract)에 도달하게 되는 흡입가능한 약물의 비율을 결정하는 가장 중요한 파라미터 중 하나는 상기 장치로부터 나오는 입자들의 크기이다. 세기관지(bronchioli) 및 폐포(alveoli)로의 효율적인 침투를 확보하여 높은 호흡가능한 분획을 확보하기 위하여, 입자들의 평균 공기역학적 직경(mean aerodynamic diameter, MMAD)은 5-6 미크론 이하이어야 한다. 경비 투여에 있어서는 더 높은 MMAD를 갖는 입자들이 요구된다.
GB2088877로부터, 플루티카손 프로피오네이트 자체는 항-염증 활성을 가지며 또한 건초열을 포함한, 천식 및 비염과 같은 코, 목, 또는 폐의 알러지 및 염증 증상의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 에어로졸 형태의 플루티카손 프로피오네이트는 천식의 치료에 유용한 것으로 의학계에 의해 인정되어 왔으며 상표 Flovent I 및 "Flonase"로서 판매되고 있다. 플루티카손 프로피오네이트는 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물의 형태로 사용될 수 있다.
HK1009406은 선택적으로 하나 이상의 다른 약리학적으로 활성인 약물(agents) 혹은 하나 이상의 첨가제와 조합된, 플루티카손 프로피오네이트 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 용매화물 및 플루오로카본 추진체를 포함하는 흡입 약물 제제 투여용 계량된 용량 흡입기에 관한 것이다.
본 발명자들은 살부타몰 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 흡입되는 코르티코스테로이드와의 조합물의 사용이 살부타몰 단독 또는 코르티코스테로이드 단독의 사용에 비하여 COPD 의 치료에 있어서 임상적인 장점을 가진다는 것을 인식하였다.
미국 특허 제6013245호는 입자성 무수 베클로메타손 디프로피오네이트 및 추진체로서 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판을 포함하고, 계면활성제가 없는, 약제학적 에어로졸 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 또한 살부타몰을 포함할 수 있으며, 수송에 적합한 캔(canister)을 포함하고, 또한 흡입에 의하여 상기 제제를 투여하는 호흡기 질환 치료방법을 포함한다.
미국 특허 제2004136920호는 흡입으로서 투여되는 에어로졸 제제로서, 입자성 살부타몰 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 및 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 추진체를 포함하고, 계면활성제가 실질적으로 없는 에어로졸 제제에 관한 관한 것이다. 상기 특허는 또한 유효한 양의 상기 정의된 약제학적 에어로졸 제제의 흡입에 의한 투여를 포함하는 호흡기 질환의 치료방법을 개시하고 있다.
본 발명은 흡입되는 코르티코스테로이드와 조합된 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형을 포함하는 강력한 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 흡입되는 코르티코스테로이드와 조합된 적어도 두 개의 약물(상기 약물 중 하나는 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형이다) 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 더 높은 라세믹 투여량과 연관된 부작용을 회피하는 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체를 포함하고, 흡입되는 코르티코스테로이드와 조합된 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 인간과 같은 포유 동물에서 천식, 기관지수축을 야기하는 질환과 같은 호흡기 질환의 치료방법으로서, 상기 치료방법이 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 환자에서 적어도 두 개의 약물을 포함하는 약물 조합물의 부작용을 감소시키는 방법으로서, 적어도 두 개의 약물 및 추진체를 포함하는 유효한 양의 약제학적 조성물을 상기 부작용 감소를 필요로 하는 환자에게 흡입에 의해 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라, 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형, 글루코코르티코이드, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제, 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료제(therapeutic agents)를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 글루코코르티코이드와 조합된 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 상기 성분들을 혼합하여 상기 조성물을 형성하는 것을 포함하는 제조방법이 제공된다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 또한 기관지수축, 천식 및 COPD를 포함한 호흡기 질환 및 관련 증상을 치료하기 위하여 제공된다.
본 발명은 또한 인간과 같은 포유 동물에서 천식, 기관지수축을 야기하는 질환, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)과 같은 호흡기 질환의 치료방법으로서, 상기 치료방법이 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.
베타2 아드레날린수용체는 기도 평활근 및 기관지 평활근에서 β-2 아드레날린 수용체에 작용하여 호흡곤란(breathlessness)의 증상을 완화시킴으로써 환자에게 기관지확장 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다. 더욱 구체적으로, 이들은 기도 근육 세포 내의 칼륨 채널의 전도도를 증가시켜, 막 과분극(hyperpolarization) 및 이완을 야기하는 것으로 입증된 바 있다. 따라서, 이들은 기관지 평활근의 확장을 필요로 하고 또한 환자에서 천식과 연관된 호흡곤란을 경감시키는 천식 치료에 있어서 바람직하다. 더욱 구체적으로, 단기 작용성 베타2 아드레날린수용체 작용제가 매우 유용하며, 이는 이들이 더욱 신속한 활성 발현 및 더욱 빠른 완화를 제공하기 때문이다.
본 발명은 일종의 단기 작용성 베타2 아드레날린수용체 작용제인 살부타몰에 관한 것이다. 상기 살부타몰은 R 및 S 형태를 포함하는 라세믹 혼합물로서 사용된다. 그러나, R-에난티오머(레보살부타몰)만이 강력한 β2-아드레날린 수용체 자극제이며, 반면에 S-에난티오머(덱스트로살부타몰)은 아드레날린 수용체에 대한 활성이 거의 없거나 완전히 없다. 라세믹 살부타몰의 기관지확장 성질은 전적으로 (R)-살부타몰에 의한 것이며, (R)-살부타몰은 (S)-살부타몰에 비하여 베타2 수용체에 대하여 약 100 배 큰 결합 친화도를 갖는다. 시험관 내에서(In vitro), (S)-살부타몰은 기도 평활 근육-세포에서의 세포간 Ca2 + 유입(influx)을 촉진하고, 기도 평활근의 콜린성 활성화를 증대시키는 것으로 보고된 바 있다. 따라서, (R)-살부타몰이 없는 경우, (S)-살부타몰은 천식 환자에서 기관지수축을 유도할 가능성(potential)을 가지고 있다. 이러한 불일치하는 약리작용은 천식 및 기타 기도 질환의 치료에 있어서 라세믹 살부타몰 보다는 레보살부타몰의 필요성을 두드러지게 한다.
또한, 레보살부타몰은 단일의 에난티오머로서 투여될 때 동일한 양의 라세믹 혼합물로 투여될 때에 비하여 더욱 강력한 기관지확장제이다. 레보살부타몰은 라세믹 살부타몰의 거의 4분의 1 용량에서 비교할만한 유효성을 나타내며, 동시에 베타-매개된 부작용을 경감시킨다.
따라서, 본 발명은 또한 두 개 이상의 입자성 약제를 함유하는 본 발명에 따른 에어로졸 제제를 제공한다. 약제는 상기에서 언급된 약제들의 적절한 조합물로부터 선택될 수 있거나 혹은 흡입 치료법에 유용한 다른 적절한 약물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 약제는 선택된 추진체 중에 실질적으로 완전히 불용성인 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 적절한 약제는 예를 들어, 코데인, 디히드로몰핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 몰핀 등의 진통제; 딜티아젬 등의 협심증 제제(anginal preparations); 크로모글리케이트(cromoglycate), 케토티펜 또는 네도크로밀(nedocromil) 등의 항알러지제; 세팔로스포린류, 페니실린류, 스트렙토마이신, 술폰아미드류, 테트라사이클린류 및 펜타미딘(pentamidine) 등의 항감염제; 메타피릴렌(methapyrilene) 등의 항히스타민제; 플루니솔라이드(flunisolide), 부데소나이드(budesonide), 티프레단(tipredane) 또는 트리암시놀론 아세토나이드 등의 항-염증제; 노스카핀(noscapine) 등의 진해제(antitussives); 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀 페닐에프린(phenylephrine), 페닐프로판올아민, 피르부테롤(pirbuterol) 레프로테롤(reproterol) 리미테롤(rimiterol), 터부탈린, 이소에타린(isoetharine), 툴로부테롤(tulobuterol) 오르시프레날린(orciprenaline), 또는 (-)-아미노-3,5-디클로로-[알파]-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]벤젠메탄올 등의 기관지확장제; 아밀로라이드(amiloride) 등의 이뇨제; 이프라트로피움, 아트로핀 또는 옥시트로피움 등의 항콜린제; 코르티손, 히드로코르티손 또는 프레드니솔론 등의 호르몬제; 아미노필린, 콜린 테오필리네이트(choline theophyllinate), 라이신 테오필리네이트(lysine theophyllinate) 또는 테오필린 등의 산틴류(xanthines); 및 인슐린 또는 글루카곤 등의 치료용 단백질 및 펩타이드로부터 선택될 수 있다. 필요할 경우, 약제의 활성 및/또는 안정성을 적합화하기 위하여 및/또는 추진체 중 약제의 용해도를 최소화하기 위하여, 상기 약제가 염 형태로(예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염으로서 또는 산 부가 염으로서) 또는 에스테르로서(예를 들어, 저급 알킬 에스테르) 또는 용매화물로서(예를 들어, 수화물) 사용될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
라세믹 형태를 함유하는 살부타몰의 상업적으로 유용한 약전 수재 조성물은 100 내지 200 mcg 의 살부타몰을 포함하지만, 본 발명에 따른 조성물은 상기 용량의 거의 반 또는 반 이하를 포함하며, R 형태의 살부타몰 즉 레보살부타몰의 사용에 의해 치료학적으로 더 유효하다. 감소된 투여량으로 말미암아, 기관지확장제의 높은 용량과 연관된 심혈관계 증상(complications)이 더 적다. 그러므로, 상기 치료학적으로 유효한 이성체의 사용은 환자의 복약순응도(compliance)를 증가시킨다.
따라서, 본 발명은 더 높은 라세믹 투여량과 연관된 부작용을 회피하는, 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 용어 '레보살부타몰'은 명세서 및 청구항 전체에서 레보살부타몰 자체뿐만 아니라 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 결정다형을 포함하는 광의로 사용된다. 레보살부타몰의 약제학적으로 허용가능한 염은 레보살부타몰 술페이트, 레보살부타몰 타르트레이트, 레보살부타몰 염산염을 포함한다. 사용되는 레보살부타몰의 염은 바람직하게는 레보살부타몰 술페이트이다.
상기 활성 화합물 및 그의 다양한 유도체가 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명은 살부타몰의 가장 활성이 있고, 치료학적으로 두드러진, 이성체를 사용한다. 상기 조성물은 치료학적으로 덜 활성인 이성체가 실질적으로 없으며, 이는 이러한 이성체가 유의성 있는 함량으로 존재하지 않게 되는 것을 의미한다. 적절하게는, 상기 이성체들은 활성성분의 10 %w/w 이하, 더욱 바람직하게는 1 %w/w 이하로 존재하게 된다. 따라서, 예를 들어, 레보살부타몰을 함유하는 조성물은 이러한 화합물의 S-이성체가 실질적으로 없다.
어떠한 적합한 형태의 조성물도 사용될 수 있는 반면, 특히 바람직한 조성물은 베클로메타손 에스테르(예를 들어, 디프로피오네이트) 또는 플루티카손 에스테르(예를 들어, 프로피오네이트) 등의 항염증 스테로이드 또는 크로모글리케이트(예를 들어, 소듐 염) 등의 항알러지제와 조합하여 레보살부타몰(예를 들어, 자유 염기 또는 술페이트 염으로서)을 함유하는 에어로졸, DPI 또는 흡입 용액/현탁액 제제이다. 살부타몰 및 플루티카손 프로피오네이트 또는 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 부데소나이드의 조합이 바람직하다. 에어로졸 제제와 같은 흡입가능한 조성물에 대하여, 상기 활성성분들은 적절한 흡입가능한 형태로 제공되는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 조성물에 있어서, 여기에서 형태 I, 형태 II 및 형태 III로 명명된 레보살부타몰 술페이트의 결정다형 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 이들은 신규의 화합물들이며 본 발명의 또 다른 태양을 구성한다.
따라서, 일 태양에서, 본 발명은 10.8, 11.9, 13.0, 18.3, 28.5 ± 0.2 ° 2 세타(theta)에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 레보살부타몰 술페이트 (형태 I)을 제공한다.
다른 태양에서, 8.7, 9.6, 15.2, 15.7, 19.1, 27.2, 30.7 ± 0.2 ° 2 세타에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 레보살부타몰 술페이트 (형태 II)가 제공된다.
또 다른 태양에서, 5.5, 6.9, 7.3, 18.7 ± 0.2 ° 2 세타에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 레보살부타몰 술페이트 (형태 III)가 제공된다.
본 발명은 또한 형태 I, II 및 III의 다양한 제조방법을 제공한다.
결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 I의 제조방법은 a) 유기 용매 중에서 레보살부타몰을 제조하는 단계, b) 1 내지 10 ℃에서 황산을 가하여 pH를 조절하는 단계, c) 0 내지 10 ℃에서 생성물(형태 I)을 분리하는 단계를 포함한다.
결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 I의 제조방법은 a) 물 중에 어떠한 형태의 레보살부타몰 술페이트를 용해하는 단계, b) 단계 a)로부터 얻은 상기 용액을 수혼화성 유기 용매와 혼합하여 침전을 유발시키는 단계, c) 상기 형태 I을 분리하는 단계를 포함한다.
결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 II의 제조방법은 a) 물 중에 어떠한 형태의 레보살부타몰 술페이트를 용해하는 단계, b) 잔사로 증류하는 단계, c) 상기 잔사를 유기 용매로 스트립핑(stripping)하는 단계, d) 상기 고체를 유기 용매 중에서 슬리리화(slurrying)하는 단계 e) 결정형 형태 II를 분리하는 단계를 포함한다.
형태 II의 또 다른 제조방법은 다른 형태의 레보살부타몰 술페이트, 예를 들어 결정형 형태 I을 제트 분쇄(jet milling)하는 것을 포함한다.
결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 III의 제조방법은 a) 유기 용매 중에서 레보살부타몰을 제조하는 단계, b) 25 내지 30 ℃에서 황산을 가하여 pH를 조절하는 단계, c) 25 내지 30 ℃에서 생성물(형태 III)을 분리하는 단계를 포함한다.
형태 III의 또 다른 제조방법은 a) 물 중에 어떠한 형태의 레보살부타몰 술페이트를 용해하는 단계, b) 단계 a)로부터 얻은 상기 용액을 수-혼화성 유기 용매와 혼합하여 침전을 유발시키는 단계, c) 25 내지 30 ℃에서 상기 형태 III를 분리하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 신규 화합물들, 및 이들의 조성물은, 또한 특히 호흡기 질환 및 관련 증상의 치료에 있어서, 약제로서 사용되도록 제공된다.
도 1은 레보살부타몰 술페이트 형태 I의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 레보살부타몰 술페이트 형태 I의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 레보살부타몰 술페이트 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 4는 레보살부타몰 술페이트 형태 II의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 레보살부타몰 술페이트 형태 III의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 6은 레보살부타몰 술페이트 형태 III의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
표 1은 도 1에 대한 수치의 XRD 데이터를 나타낸다 (형태 I).
표 2는 도 3에 대한 수치의 XRD 데이터를 나타낸다 (형태 II).
표 3은 도 5에 대한 수치의 XRD 데이터를 나타낸다 (형태 III).
레보살부타몰 술페이트 결정형 형태 I은 약 10.781, 11.941, 13.002, 18.341, 28.541 ± 0.2 °에서의 2 세타(theta) 값으로 표시되는 유의성 있는 굴절(reflections)을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하며, 이는 표 1로부터 명백할 것이다.
레보살부타몰 술페이트 결정형 형태 I의 X-선 분말 회절다이어그램(diffractogram)은 도 1에 나타낸 바와 같다. X-선 분말 회절다이어그램의 주요 피크 및 강도는 표 1에 나타낸 바와 같다. 굴절의 강도는 또한 가장 강한 굴절의 퍼센트로서 나타낸다.
2 세타 값으로 표시된 형태 I에 대한 다른 바람직한 유의성 있는 굴절들은 12.66, 15.819, 17.4, 20.939, 21.72, 22.5, 23.14, 24.341, 26.12, 31.28, 31.93 ± 0.2°를 포함한다. 여기에서 개시된 모든 결정다형 형태들에 대한 상기 X-선 분말 회절다이어그램은 Cu K α 조사(λ= 1.5405 A˚)를 사용한 Rigaku d-max 2200 모델 X-선 회절기(diffractometer) 상에서 얻어졌다.
레보살부타몰 술페이트 결정형 형태 I은 또한 3568, 3307, 2980, 2799, 2561, 2458, 1615, 1508, 1440, 1380, 1342, 1258, 1200, 1112, 1082, 1029, 976, 915, 836, 793, 775, 752, 648, 617, 535, 497, 453 cm-1에서의 피크를 갖는 IR 스펙트럼을 특징으로 한다.
도 2는 형태 I에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다. 여기에서 개시된 모든 결정다형 형태들에 대한 상기 IR 스펙트럼은 Perkin Elmer Sample의 Spectrum-1 make를 사용하여 얻어졌으며, 4000-400 cm-1의 범위에서 KBr 펠렛으로서 분석되었다.
레보살부타몰 술페이트 결정형 형태 I의 제조에 있어서, 바람직하게는 R-벤질 살부타몰을 촉매, 바람직하게는 카본 상의 팔라듐 촉매를 사용하여, 큰 용적의 적절한 유기 용매 중에서 수소화시킨다. 바람직하게는 알코올성 용매가 사용되며, 더욱 바람직하게는 에틸 알코올이 사용된다. 적합하게는 상기 제조방법은 수소 기압 하에서, 바람직하게는 30 psi에서 수행된다. 상기 촉매는 바람직하게는 여과되며, 상기 여액의 pH는 바람직하게는 5-5.5로 조절되고, 바람직하게는 0-10 ℃에서, 황산, 적절하게는 진한(concentrated) 황산을 사용하여, 결정을 제공하고, 이를 여과하고 건조하여 레보살부타몰 술페이트 형태 I을 얻는다. 상기 생성물(형태 I)은 0-10 ℃에서 분리함으로써 얻을 수 있다.
레보살부타몰 술페이트 결정형 형태 II는 약 8.701, 9.636, 15.180, 15.657, 19.139, 27.199, 30.702 ± 0.2°에서의 2 세타(theta) 값으로 표시되는 유의성 있는 굴절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하며, 이는 표 2로부터 명백할 것이다.
레보살부타몰 술페이트 형태 II의 X-선 분말 회절다이어그램은 도 3에 나타낸 바와 같다. X-선 분말 회절다이어그램의 주요 피크 및 강도는 표 2에 나타낸 바와 같다. 피크의 강도는 가장 강한 굴절의 퍼센트로서 나타낸다.
2 세타 값으로 표시된 형태 II에 대한 다른 바람직한 유의성 있는 굴절들은 약 8.701, 9.636, 15.180, 18.657, 17.44, 19.139, 21.699, 22.201, 22.837, 23.339, 23.76, 24.361, 25.022, 25.399, 26.059, 26.321, 27.199, 30.702 ± 0.2°에서의 피크를 포함한다.
레보살부타몰 술페이트 결정형 형태 II는 또한 3393, 3026, 2982, 2822, 2463, 1630, 1614, 1513, 1484, 1448, 1380, 1321, 1279, 1258, 1235, 1204, 1155, 1093, 1066, 1036, 1023, 919, 900, 838, 829, 818, 808, 788, 618, 596, 540, 493, 453, 440 cm-1에서의 피크를 갖는 IR 스펙트럼을 특징으로 한다.
도 4는 형태 II의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
레보살부타몰 술페이트 결정형 형태 II의 제조방법은 물 중에 어떠한 형태의 레보살부타몰 술페이트를 용해하는 단계 및 잔사로 증류하는 단계를 포함한다. 상기 잔사를 또한 유기 용매, 바람직하게는 수 혼화성이고, 바람직하게는 아세톤으로 스트립핑(stripping)하고, 상기 고체를 용매, 바람직하게는 동일한 용매 중에서 슬리리화(slurrying)하고, 바람직하게는 상기 고체를 여과함으로써 상기 고체를 분리하고, 진공 건조하여 레보살부타몰 술페이트 형태 II를 얻는다.
레보살부타몰 술페이트 결정형 형태 III는 약 5.496, 6.901, 7.340, 18.660 ± 0.2°에서의 2 세타(theta) 값으로 표시되는 유의성 있는 굴절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하며, 이는 표 3으로부터 명백할 것이다.
레보살부타몰 술페이트 형태 III의 X-선 분말 회절다이어그램은 도 5에 나타낸 바와 같다. X-선 분말 회절다이어그램의 주요 피크 및 강도는 표 3에 나타낸 바와 같다. 피크의 강도는 또한 가장 강한 굴절의 퍼센트로서 나타낸다.
2 세타 값으로 표시된 형태 III에 대한 다른 바람직한 유의성 있는 굴절들은 약 5.496, 6.901, 7.340, 8.18, 8.399, 10.978, 11.758, 14.298, 16.321, 17.98, 18.18, 18.660, 18.86, 19.189, 20.179, 20.72, 20.019, 22.219, 23.121, 23.64, 23.858, 24.638, 25.339, 27.62, 28.79, 29.319, 30.80, 32.341, 33.218, 33.781, 34.181 ± 0.2°에서의 피크를 포함한다.
레보살부타몰 술페이트 결정형 형태 III는 또한 3533, 3412, 3086, 2979, 2823, 2799, 1613, 1547, 1505, 1437, 1397, 1380, 1365, 1353, 1303, 1256, 1243, 1198, 1110, 1133, 1086, 1075, 1055, 1029, 990, 949, 919, 838, 792, 737, 723, 640, 618, 563, 536, 480, 442, 425 cm-1에서의 피크를 갖는 IR 스펙트럼을 특징으로 한다.
도 6은 형태 III의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
레보살부타몰 술페이트 결정형 형태 III의 제조방법에 있어서, 바람직하게는 R-벤질 살부타몰을 촉매, 바람직하게는 카본 상의 팔라듐 촉매를 사용하여, 적절한 유기 용매, 바람직하게는 알코올성 용매, 더욱 바람직하게는 에틸 알코올 중에서 수소화시킨다. 바람직하게는 상기 제조방법은 수소 기압 하에서, 바람직하게는 약 30 psi에서 수행된다. 형태 III는 주위 온도(25 내지 30 ℃)에서 황산을 가하여 pH를 조절하고 주위 온도(25 내지 30 ℃)에서 생성물을 분리함으로써 분리될 수 있다. 바람직하게는 이들 단계들은 촉매를 여과하고 예를 들어 변성 알코올을 사용하여 세척함으로써 수행된다. 상기 여액의 pH는 황산, 바람직하게는 진한 황산을 사용하여 주위 온도(25 내지 30 ℃)에서 바람직하게는 5-5.5로 조절하여 결정을 얻고, 이를 여과하고 건조하여 레보살부타몰 술페이트 형태 III을 얻는다. 상기 생성물(형태 III)은 25 내지 30 ℃에서 분리함으로써 얻을 수 있다.
레보살부타몰 술페이트 결정형 형태 II의 다른 제조방법은 레보살부타몰 술페이트를 제트 분쇄하는 것(jet milling)을 포함한다. 예를 들어, 결정형 레보살부타몰 형태 I을 제트 분쇄하여 형태 II를 얻을 수 있다.
결정형 레보살부타몰 술페이트 및 여기에서 개시되는 그의 결정다형 형태들은 통상의 첨가제, 보조제 및 담체와 함께, 정제, 캡슐제, 펠렛, 카플렛(caplets), MDI, DPI, 및 레스플 제제(Respule formulations) 및 시럽 등의 경구 액제를 포함하나 이에 제한되지 않는, 광범위한 약제학적 조성물로 제제화될 수 있음이 이해될 것이다. 적절할 경우, 통상의 또는 서방출성 제제가 제공될 수 잇다. 약제학적 제제 분야의 당업자는 상기 조성물을 제제화하기 위하여 적용될 수 있는 통상의 성분들을 잘 알고 있을 것이다. 상기 제제는 통상의 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물들은 하나 이상의 다른 약제학적으로 활성인 화합물과 조합될 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 활성 물질들의 어떠한 적절한 조합도, 상기 조합이 약제학적 및 의약품 허가(regulatory)의 관점에서 수용가능하다면, 모색될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 예를 들어 플루티카손, 베클로메타손 또는 부데소나이드 등의 코르티코스테로이드류; 이프라트로피움, 티오트로피움 또는 아트로핀 등의 항콜린제; 암브록솔 등의 점액용해제(mucolytics); 테오필인 등의 산틴(xanthine) 유도체; 항히스타민제; 진통제, 및 기관지 확장제들과 조합될 수 있다. 상기 추가의 활성물질 또는 활성물질들은, 염, 에스테르, 결정다형, 및 라세믹체 뿐만 아니라 광학적으로 활성인 형태를 포함한, 약제학적으로 허용가능한 유도체를 포함한 어떠한 형태로도 제공될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 활성인 화합물과 조합된 결정형 레보살부타몰 술페이트, 특히 그의 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III, 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 유효한 양의 국소 작용을 제공하고 원하지 않는 전신 효과를 회피하도록 바람직하게는 흡입 경로로 투여된다. 본 조성물은 또한 적절한 제제를 제공하기 위하여 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 계량된 용량 흡입기(metered dose inhaler) 형태로 제조될 수도 있다.
본 발명에 따른 에어로졸 제제는 필요에 따라 항-염증 스테로이드 또는 흡입되는 글루코코르티코이드와 조합된 레보살부타몰에 추가하여 적어도 하나의 추진체, 공용매, 항산화제 또는 계면활성제와 같은 다른 약제학적으로 허용가능한 성분(agents)을 포함할 수 있다.
에어로졸 제제에 있어서, 추진체가 상기 조성물에 포함된다. 적절한 추진체는 추진체 11 (디클로로디플루오로메탄), 추진체 12 (모노플루오로트리클로로메탄), 추진체 114, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA227), 또는 두 종 이상의 상기 할로겐-치환 탄화수소들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 에어로졸 제제는 적절한 용기 내에서 선택된 추진체 중의 약제를, 예를 들어 초음파(sonication) 처리하여, 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 공정은 현탁 안정성에 대한 수분의 바람직하지 않은 영향을 예방하기 위하여 무수 조건에서 바람직하게 수행된다.
본 발명에 따른 제제는 지속 시간에 따라 약하게 응집되는 현탁액을 형성하지만, 놀랍게도 이들 현탁액은 온화한 교반에 의해 쉽게 재분산됨으로써, 장기간 저장 후에도, 가압 흡입기에 사용되기에 적합한 훌륭한 수송 특성을 가진 현탁액을 제공한다는 것이 발견되었다. 본 발명에 따른 에어로졸 제제에 있어서 계면활성제, 공용매 등의 제제 첨가제의 사용을 최소화하고 바람직하게는 회피하는 것이 또한 유리하며, 이는 상기 제제가 통상의 제제보다 실질적으로 맛 및 냄새가 없도록 하며, 덜 자극적이고 덜 유해할 수 있기 때문이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 에어로졸 조성물은 살부타몰의 치료학적으로 유효한 이성체, 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형 및 항-염증 스테로이드 또는 흡입되는 글루코코르티코이드 및 추진체 11 또는 추진체 114 또는 이들의 조합물, 및 추진체 12를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 상기 에어로졸은 살부타몰의 치료학적으로 유효한 이성체, 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형 및 흡입되는 글루코코르티코이드 및 추진체 11 또는 추진체 114 또는 이들의 조합물, 및 추진체 12를 계면활성제와 함께 포함할 수 있다.
본 제제에 대한 시도 중, 계면활성제가 없을 경우 상기 약물은 균질한 분산을 형성하지 못하는 것이 발견되었다. 옥수수 오일, 올리브 오일, 면실유 및 해바라기씨 오일과 같은 오일류, 액상 파라핀과 같은 미네랄 오일류, 올레산(oleic acid) 및 레시틴과 같은 인지질류, 또는 소르비탄 올리에이트와 같은 소르비탄 지방산 에스테르류 등의 당업계에 공지된 다양한 계면활성제가 시도되었다. 레보살부타몰 술페이트가 플루티카손 및 부데소나이드와 조합하여 사용될 때, 레시틴이 비교적 좋은 현탁 성질을 가졌다. 베클로메타손과 조합하여 사용된 레보살부타몰 술페이트의 경우, 바람직한 계면활성제는 올레산(oleic acid)이었다.
상기 계면활성제는 총 활성물질에 대하여 0.001-100 중량%의 농도로 사용될 수 있다. 바람직하게는 1-50 중량%의 범위로. 더욱 바람직하게는 5-30 중량%의 농도로. 본 발명에 따른 계면활성제의 상기 농도는 바람직하게는 10 중량% (모두 총 활성 물질 중량에 대하여) 이다. 전형적으로, 상기 활성 물질은 2개의 활성물질, 예를 들어 레보살부타몰 및 상기 글루코코르티코이드로 구성되게 된다.
흡입용 조성물에 있어서, 입자 크기가 특히 중요하다. 바람직한 입자 크기는 2 μm 내지 5μm 사이이다. 상기 입자 크기는 흡입을 위해 수송되는 에어로졸 중의 활성 성분의 비율에 큰 영향을 미치는 것이 또한 발견되었다.
다른 시도에서, 약물들이 추진체 11 또는 추진체 114 또는 이들의 조합물과 혼합되고, 캔(canisters)에 충진되고, 크림핑되고(crimped), 추진체 12로 충진된다. 이는 낮은 FPD (미세 입자 용량(fine particle dose))을 제공하는 것이 발견되었다. 따라서, 약물 및/또는 계면활성제를 추진체 11 또는 추진체 114 또는 이들의 조합물과 함께 미세-분쇄하여(micro-milled) 슬러리를 형성한 후, 캔(canisters)에 충진하고 추진체 12로 충진하는 추가의 시도가 행해졌다. 이는 여기서 기술한 상기 미세-분쇄가 행해지지 않은 CFC 에어로졸에 비하여 더욱 좋은 FPD를 나타냈다. 따라서, 더욱 좋은 FPD를 달성하기 위하여, 미세-분쇄가 바람직하게 수행된다.
넓은 태양에서, 본 발명은 추진체 중 살부타몰의 치료학적으로 유효한 이성체, 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형 및 글루코코르티코이드를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 상기 성분들을 혼합하여 상기 조성물을 형성하는 것을 포함하는 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 살부타몰의 치료학적으로 유효한 이성체, 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형 및 글루코코르티코이드를 포함하는 약제학적 에어로졸 조성물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 (a) 추진체 11 또는 추진체 114 또는 이들의 조합물과 함께 상기 약물들을, 선택적으로 계면활성제와 함께, 캔(canister)에 가하는 단계 (b) 상기 캔을 적절한 밸브로 크림핑(crimping)하는 단계 및 (c) 상기 밸브를 통하여 추진체 12를 충진하는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다. 바람직하게는, 단계 (a)에서 하나 이상의 상기 활성성분들이 상기 추진체와 함께 분쇄 또는 미세분쇄된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양에서, 에어로졸 조성물은 글루코코르티코이드와 함께 살부타몰의 치료학적으로 유효한 이성체, 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄(HFA227) 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 상기 에어로졸 조성물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 (a) 상기 살부타몰의 치료학적으로 유효한 이성체 및 글루코코르티코이드를 캔(canister)에 가하는 단계 (b) 상기 캔을 계량 밸브(matered valve)로 크림핑(crimping)하는 단계 및 (c) 상기 캔을 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄(HFA227) 또는 이들의 조합물로 충진하는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다. 선택적으로, 단계(a)에서, 공용매 또는 증량제(bulking agent); 계면활성제; 또는 공용매 및 계면활성제가 또한 가해질 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 태양에서, 상기 에어로졸 조성물은 글루코코르티코이드와 함께 살부타몰의 치료학적으로 유효한 이성체, 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄(HFA227) 또는 이들의 조합물, 및 공용매를 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 공용매는 상기 추진체보다 더 큰 극성(polarity)을 갖는다.
전형적으로, 상기 공용매는 조성물에 대하여 0.01 내지 5 중량%의 함량으로 존재한다. 사용되는 상기 공용매는 예를 들어 글리콜류, 특히 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤 또는 에탄올과 같은 알코올류로 이루어진 군으로부터 선택되는 어떠한 적절한 공용매일 수 있다. 전형적으로 상기 공용매는 에탄올이다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 상기 조성물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 (a) 약물 모두를 캔(canister)에 가하는 단계 (b) 공용매를 (a)에 가하고 초음파처리(sonicating)하는 단계 (c) 상기 캔을 계량 밸브(matered valve)로 크림핑(crimping)하는 단계 (d) 상기 캔을 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄(HFA227) 또는 이들의 조합물로 충진하는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 에어로졸 조성물은 글루코코르티코이드와 함께 살부타몰의 치료학적으로 유효한 이성체, 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄(HFA227) 또는 이들의 조합물, 계면활성제 및 공용매를 포함할 수 있다.
상기 계면-활성화제(즉, 계면활성제)는 제제를 안정화시키고 흡입기 중의 밸브 시스템의 윤활(lubrication)을 돕는다. 몇몇의 가장 통상적으로 사용되는 계면활성화제가 당업계에 알려져 있으며, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 미바세트(Myvacet) 9-45, 미바세트(Myvacet) 9-08, 이소프로필미리스테이트, 올레산(oleic acid), Brij, 에틸올리에이트, 글리세릴 트리올리에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테레이트, 글리세릴 모노리시놀리에이트, 세틸알코올, 스테릴알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 블럭 폴리머류, 천연 오일류, 폴리비닐 피롤리돈, 소르비탄 트리올리에이트와 같은 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리에톡실화된 소르비탄 지방산 에스테르류 (예를 들어, 폴리에톡실화된 소르비탄 트리올리에이트), 소르비마크로골 올리에이트, 합성 암포텐시드류(amphotensides)(트리톤류(tritons)), 옥틸페놀포름알데히드 축합 생성물의 에틸렌 옥사이드 에테르류, 레시틴과 같은 포스파타이드류, 폴리에톡실화된 지방류(fats), 폴리에톡실화된 올레오트리글리세라이드류 및 폴리에톡실화된 지방 알코올류 중으로부터 선택된다.
상기 계면-활성화제들은 바람직하게는 활성 물질 총 함량에 대하여 0.02-10 중량%의 함량으로 사용된다.
본 발명의 다른 태양에서, 상기 조성물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 (a) 약물들을 캔(canister)에 가하는 단계 (b) 공용매 및 계면활성제를 (a)에 가하고 초음파처리(sonicating)하는 단계 (c) 상기 캔을 계량 밸브(matered valve)로 크림핑(crimping)하는 단계 (d) 상기 캔을 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄(HFA227) 또는 이들의 조합물로 충진하는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 상기 에어로졸 조성물은 살부타몰의 치료학적으로 유효한 이성체, 글루코코르티코이드, 증량제(bulking agent) 및 추진체를 포함할 수 있으며, 상기 추진체는 바람직하게는 HFA 134a 또는 HFA 227 또는 이들의 조합물이다. 상기 증량제는 약물이 폐에 도달하기 위한 담체로서 작용한다. 상기 증량제는 활성 물질 총 함량에 대하여 10-500 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 더욱 바람직하게는 활성 물질 총 함량에 대하여 10-300 중량%의 범위일 수 있다. 상기 증량제는 단당류, 이당류, 다당류를 포함한 당류, 아라비노오즈, 글루코오즈, 프럭토오즈, 리보오즈, 만노오즈, 슈크로오즈, 트레할로오즈, 락토오즈, 말토오즈, 전분, 덱스트란 또는 만니톨 등의 당 알코올류의 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 상기 에어로졸 조성물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 (a) 활성 성분들을 캔(canister)에 가하는 단계 (b) 증량제를 (a)에 가하는 단계 (c) 상기 캔을 계량 밸브(matered valve)로 크림핑(crimping)하는 단계 (d) 상기 캔을 추진체로 충진하는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 상기 에어로졸 조성물은 적어도 하나의 살부타몰의 치료학적으로 유효한 이성체, 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형, 글루코코르티코이드, 계면활성제, 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄(HFA227) 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 어떠한 계면활성제일 수도 있으며, 예를 들어 상기에서 열거한 계면활성제이거나 스테아린산류의 염 또는 아스코르빌 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트 및 토코페롤 에스테르류 등의 에스테르류의 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 스테아린산의 마그네슘염, 이소프로필 미리스테이트이다. 상기 계면활성제는 바람직하게는 활성 물질 총 함량에 대하여 0.01 내지 1 중량%의 함량으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 상기 에어로졸 조성물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 (a) 약물들을 캔(canister)에 가하는 단계 (b) 계면활성제를 (a)에 가하는 단계 (c) 상기 캔을 계량 밸브(matered valve)로 크림핑(crimping)하는 단계 (d) 상기 캔을 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄(HFA227) 또는 이들의 조합물로 충진하는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 구연산 또는 벤잘코늄 클로라이드 등의 항산화제를 포함할 수 있다.
레보살부타몰 및 글루코코르티코이드의 조합물은 건조 분말 제제 또는 흡입 용액/현탁액의 형태로 제공될 수 있다. 건조 분말 흡입을 위해, 상기 약물들은 단독으로 또는 선택적으로 미세하게 분할된 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 사용될 수 있으며, 상기 미세하게 분할된 약제학적으로 허용가능한 담체는 바람직하게는 존재하며, 건조 분말 흡입 조성물에서 담체로서 알려져 있는 물질들, 예를 들어 단당류, 이당류, 다당류를 포함한 당류 및 아라비노오즈, 글루코오즈, 프럭토오즈, 리보오즈, 만노오즈, 슈크로오즈, 트레할로오즈, 락토오즈, 말토오즈, 전분, 덱스트란 또는 만니톨 등의 당 알코올류로부터 선택될 수 있다. 특히 바람직한 담체는 락토오즈이다. 상기 건조 분말은 젤라틴 또는 HPMC의 캡슐 또는 블리스터에 있을 수 있으며, 선택적으로 상기 건조 분말은 다중-용량 건조 분말 흡입 장치(multi-dose dry powder inhalation device) 중의 저장소(reservoir)로서 함유될 수 있다. 상기 활성 성분의 입자 크기 및 건조 분말 조성물에 존재하는 상기 담체의 입자크기는 통상의 방법, 예를 들어 에어-제트 분쇄기(air-jet mill), 볼 분쇄기(ball mill), 또는 진동 분쇄기(vibrator mill) 중에서의 분쇄, 미세침전, 분무-건조, 동결건조 또는 초임계 매질로부터의 재결정에 의하여, 원하는 수준으로 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따라, 레보살부타몰 및 글루코코르티코이드를 포함하는 건조 분말 흡입기의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 선택적으로 적절한 담체와 함께 상기 활성 성분들을 혼합하는 단계 및 상기 성분들을 적절한 건조 분말 흡입기에 제공하는 단계를 포함하는 제조방법이 또한 제공된다.
흡입 용액에 있어서, 상기 약물들은 적절한 비이클 중에서 등장성 조절제, pH 조절제, 킬레이트화제, 젖음제(wetting agents) 등의 적절한 첨가제와 조합될 수 있다. 바람직한 등장성 조절제는 소듐 클로라이드이다. 상기 pH 조절제는 약리학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 또는 염기로부터 선택될 수 있다. 바람직한 무기산은 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 유기산 및 유기산의 염류는 아세테이트류, 락테이트류, 말레이트류, 타르트레이트류, 시트레이트류, 아스코르베이트류, 숙시네이트류, 부티레이트류, 발러레이트류 및 퓨마레이트류 등이나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 무기 염기는 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 암모늄 히드록시드, 소듐 카르보네이트, 칼슘 히드록시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 유기 염기는 메틸 아민, 에틸렌이민, 히드로퀴논, 에틸렌이민, 에틸아민, 디메틸아민, 에탄올아민, 부틸아민, 디에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 염기는 소듐 히드록시드이다. 바람직하게는 본 발명에 의해 제공되는 경비 흡입 제제는 3 내지 5 범위의 pH를 가진다.
적절한 킬레이트화제 또는 착화제(complexing agents)가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있으며, 착물 결합(complex bonds)을 이룰 수 있는 분자들일 수 있다. 바람직한 상기 화합물들은 착화 양이온, 가장 바람직하게는 금속 양이온의 효과를 가져야 하며, 상기 바람직한 킬레이트화제 또는 착화제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 디소듐염 등의 그의 염이다. 좋은 유화 및 젖음 성질을 갖는 적절한 젖음제가 본 발명에 사용될 수 있다. 몇몇의 전형적인 예는 소르비탄 에스테르류, PEG 등을 포함하며, 이는 당업자에게 명백하다.
본 발명의 조성물(특히, 흡입 용액 또는 현탁액)에 사용되는 액체 비이클은 히드록실 기 또는 다른 극성 기를 함유하는 화합물(이에 제한되는 것은 아님)을 포함하는 극성 용매를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 용매는 물 또는 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 및 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 글리세롤을 포함한 글리콜류 및 폴리옥시에틸렌 알코올류를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 극성 용매는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염(들), 알코올류, 글리콜류 또는 이들의 혼합물을 함유하는 물, 수성 식염 용액을 포함하는 양자성 용매를 또한 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 용매로서 또는 그의 성분으로서의 식염 용액에 있어서, 특히 바람직한 염류는 투여 후 전혀 없거나 무시할만한 약리학적 활성을 나타내는 것들이다.
항균 보존제가 다중-용량 포장을 위해 가해질 수 있다. 적절한 보존제는 당업자에게 명백할 것이며, 특히 당업계에 공지된 농도의 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 소듐 벤조에이트 등의 벤조이에트류, 소르빈산(sorbic acid) 또는 포타슘 소르베이트 등의 소르베이트류일 수 있다.
본 발명에 따라, 레보살부타몰 및 글루코코르티코이드를 포함하는 흡입 용액의 제조방법이 또한 제공된다. 상기 제조방법은 다음 단계를 바람직하게 포함한다:
1. 레보살부타몰을 등장화제, 킬레이트화제 및 젖음제와 함께 정제수에 용해시키고 여과하는 단계.
2. 다른 용기에, 글루코코르티고이드를 일부 함량의 물에 초음파처리(sonication)하고 적절한 멸균 방법을 수행하는 단계.
3. 상기 용액들을 혼합하여 최종 흡입 현탁액을 제공하고, (필요할 경우) pH를 조절하는 단계. 상기 현탁액은 단위 용량 또는 다중용량 바이알에 충진된다.
다른 선택적인 구현예에서, 본 발명의 상기 흡입 용액은 분무기(nebulizer)에 의해 투여될 수 잇다. 상기 분무기는 제트 분무기, 초음파 분무기 및 호흡 작동성 분무기(breath actuated nebulizer)를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 분무기는 적절한 공기 흐름을 갖는 공기 압축기에 연결된 제트 분무기이다. 상기 분무기는 마우스피스 또는 적절한 안면 복면(face mask)을 구비한다. 특히, 압축기에 연결된 (안면 복면 또는 마우스피스를 구비한) 분무기가 본 발명의 흡입 용액을 환자에게 수송하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 인간과 같은 포유동물에서 천식 및 기관지수축을 야기하는 질환과 같은 호흡기 질환의 치료방법으로서, 상기 방법이 치료학적으로 유효한 함량의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 정신으로부터 벗어남이 없이 여기에서 개시된 발명에 다양한 치환 및 변경이 가해질 수 있다는 것은 당업자에게 매우 명백할 것이다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구현예 및 선택적인 특징들에 의해 구체적으로 개시될지라도, 여기에서 개시된 개념들의 변경 및 변화가 당업자에 의해 시도될 수 있으며, 상기 변경 및 변화는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다는 것이 이해되어야 한다.
도 1은 레보살부타몰 술페이트 형태 I의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 레보살부타몰 술페이트 형태 I의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 레보살부타몰 술페이트 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 4는 레보살부타몰 술페이트 형태 II의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 레보살부타몰 술페이트 형태 III의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 6은 레보살부타몰 술페이트 형태 III의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
하기 실시예들은 단지 본 발명의 설명을 목적으로 하는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려고 의도된 것이 아니다.
실시예 1: CFC 흡입기
A)
Sr.No 성분 Qty /can
1. 레보-살부타몰 술페이트 10.08 mg
2. 플루티카손 프로피오네이트 8.24 mg
(미세-분쇄)
3. 레시틴 10% 1.832 mg
4. 추진체 11 3.0 gms
5. 추진체 12 7.7 gms
(a) 레보살부타몰 술페이트 및 레시틴을 추진체 11과 함께 가한다.
(b) 상기 슬러리를 캔(canisters)에 충진한다.
(c) 적절한 밸브로 크림핑한다. 그리고
(d) 추진체 12를 상기 밸브를 통하여 충진한다.
B)
Sr.No 성분 Qty /can
1. 레보-살부타몰 술페이트 15.12 mg
2. 베클로메타손 프로피오네이트 (50 mcg) 12 mg
3. 올레산(Oleic acid) 10% 2.712 mg
4. 추진체 11 4.7 gms
5. 추진체 12 11.6 gms
(a) 약물들 및 올레산을 추진체 11과 함께 가한다.
(b) 상기 슬러리를 캔에 충진한다.
(c) 적절한 밸브로 크림핑한다. 그리고
(d) 추진체 12를 상기 밸브를 통하여 충진한다.
C)
Sr.No 성분 Qty /can
1. 레보-살부타몰 술페이트 10.08 mg
2. 부데소나이드 24 mg
3. 레시틴 10% 3.40 mg
4. 추진체 11 4.7 gms
5. 추진체 12 11.6 gms
(a) 약물들 및 레시틴을 추진체 11과 함께 가한다.
(b) 상기 슬러리를 캔에 충진한다.
(c) 적절한 밸브로 크림핑한다. 그리고
(d) 추진체 12를 상기 밸브를 통하여 충진한다.
실시예 2: HFA 흡입기
A)
Sr.No 성분 Qty /can
1. 레보살부타몰 술페이트 12.00mg
2. 플루티카손 프로피오네이트 (미세-분쇄) (50 mcg) 8.24 mg
3. 추진체 134a 12.8gm
(a) 약물들 모두를 캔에 가한다.
(b) 상기 캔을 계량 밸브(metered valve)로 크림핑한다.
(c) 상기 캔을 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a)으로 충진한다.
B)
Sr.No 성분 Qty /can
1. 레보-살부타몰 술페이트 15.12 mg
2. 베클로메타손 프로피오네이트(50 mcg) 12 mg
3. Abs. Alc.2.5% 0.455
4. HFA 134a 17.74 gms
(a) 약물들 및 알코올 및 일부의 HFA134a을 캔에 가한다.
(b) 상기 캔을 계량 밸브로 크림핑하고 초음파처리(sonicate)한다.
(c) 상기 캔을 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a)으로 충진한다.
C)
Sr.No 성분 Qty /can
1. 레보-살부타몰 술페이트 10.08 mg
2. 부데소나이드(100 mcg) 24 mg
3. HFA 134a 18.2 gms
(a) 약물들을 캔에 가한다.
(b) 상기 캔을 계량 밸브로 크림핑한다.
(c) 상기 캔을 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a)으로 충진한다.
실시예 3: HFA 흡입기
A)
Sr.No 성분 Qty /can
1. 레보살부타몰 술페이트 10.08mg
2. 플루티카손 프로피오네이트 (미세-분쇄) 8.24 mg
3. 추진체 227 11.2 gms
(a) 약물들 모두를 캔에 가한다.
(b) 상기 캔을 계량 밸브로 크림핑한다.
(c) 상기 캔을 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄(HFA227)으로 충진한다.
B)
Sr.No 성분 Qty /can
1. 레보살부타몰 술페이트 10.08mg
2. 부데소나이드 24 mg
3. HFA 227 20.6 gms
(a) 약물들 모두를 캔에 가한다.
(b) 상기 캔을 계량 밸브로 크림핑한다.
(c) 상기 캔을 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄(HFA227)으로 충진한다.
실시예 4: HFA 흡입기
A)
Sr.No 성분 Qty /can
1. 레보살부타몰 술페이트 10.08 mg
2. 플루티카손 프로피오네이트 (미세-분쇄) 8.24 mg
3. Abs. Alc.2% 0.256
4. 레시틴 0.02% 0.003664 mg
5. HFA 134a 12.54 gms
(a) 약물들 모두를 캔에 가한다.
(b) 알코올 및 계면활성제 용액을 (a)에 가하고 초음파처리한다.
(c) 상기 캔을 계량 밸브로 크림핑한다.
(d) 상기 캔을 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a)으로 충진한다.
B)
Sr.No 성분 Qty /can
1. 레보살부타몰 술페이트 15.12 mg
2. 베클로메타손 프로피오네이트(50 mcg) 12 mg
3. Abs. Alc.2.5% 0.455
4. 올레산(Oleic acid) 0.02% 0.00542
5. HFA 134a 17.74 gms
(a) 약물들 모두를 캔에 가한다.
(b) 알코올 및 계면활성제 용액을 (a)에 가하고 초음파처리한다.
(c) 상기 캔을 계량 밸브로 크림핑한다.
(d) 상기 캔을 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a)으로 충진한다.
C)
Sr.No 성분 Qty /can
1. 레보살부타몰 술페이트 10.08 mg
2. 부데소나이드 24 mg
3. Abs. Alc.2% 0.364
4. 레시틴 0.02% 0.006816 mg
5. HFA 134a 17.83 gms
(a) 약물들 모두를 캔에 가한다.
(b) 알코올 및 계면활성제 용액을 (a)에 가하고 이를 초음파처리한다.
(c) 상기 캔을 계량 밸브로 크림핑한다.
(d) 상기 캔을 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a)으로 충진한다.
실시예 5: 흡입용 건조 분말
Sr.No 성분 mg/cap
1. 레보-살부타몰 술페이트 100.00 mcg
2. 베클로메타손 디프로피오네이트 100.00 mcg
3. 락토오즈 q.s. 25.00 mg
레보살부타몰 술페이트 및 베클로메타손 디프로피오네이트을 락토오즈와 함께 혼합하고 캡슐에 충진한다.
실시예 6: 분무 현탁액
Sr.No 성분 양 (%w/w)
1. 레보살부타몰에 상응하는 레보-살부타몰 술페이트 15.500
2. 베클로메타손 디프로피오네이트 20.000
3. 소듐 클로라이드 0.900
4. 트윈 80 0.100
5. 디소듐 에데테이트 0.020
6. 소듐 시트레이트 적량
7. 정제수 2.00ml 까지의 적량
1. 정제수 중에 레보살부타몰을 등장화제, 킬레이트화제 및 젖음제와 함께 용해시키고, 여과한다.
2. 다른 용기에 일부의 물에 글루코코르티코이드를 초음파처리하고 적절한 멸균 방법을 수행한다.
3. 상기 용액들을 혼합하여 최종 흡입 현탁액을 제공하고, (필요할 경우) pH를 조절한다. 상기 현탁액은 단위 용량 혹은 다중용량 바이알에 충진된다.
하기 실시예들은 레보살부타몰 술페이트의 결정형의 결정다형 형태 I, II, 및 III의 제조를 설명한다.
실시예 7
R-벤질 살부타몰(20.0 kg.), 메탄올(61.0 ltr.), 변성 알코올(72 ltrs.)을 오토클레이브(autoclave)에 넣고, 목탄(1.30 kg) 상의 팔라듐(5%)을 가하고, 30 psi 수소 압력하에서 교반하였다. 반응 종료 후, 상기 촉매를 여과하고, 메탄올(60 lts.) 및 변성 알코올(60 ltrs.)로 세척하였다. 맑은 여액의 pH를 황산을 사용하여 0-10 ℃에서 pH 5-5.5로 조절하고, 얻어진 고체를 0-10 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 메탄올(20 ltrs.)로 세척하였다. 생성물을 30 ℃에서 1 시간 동안 진공 건조하고, 다시 50-60 ℃에서 추가적으로 1 시간 동안 진공 건조하여 R-살부타몰 술페이트 형태 I (19.0 kg.)을 얻었다.
실시예 8
R-벤질 살부타몰(10.0 kg.), 메탄올(30.0 ltr.), 변성 알코올(36 ltrs.)을 오토클레이브(autoclave)에 넣고, 목탄(0.65 kg) 상의 젖은 팔라듐(5%)을 가하고, 30 psi 수소 압력하에서 교반하였다. 반응 종료 후, 상기 촉매를 여과하고, 변성 알코올(25 ltrs.)로 세척하였다. 맑은 여액의 pH를 황산을 사용하여 주위 온도(25 내지 30 ℃)에서 pH 5-5.5로 조절하고, 얻어진 고체를 여과하고 25 내지 30 ℃에서 메탄올(10 ltrs.)로 세척하였다. 생성물을 50-60 ℃ 온도에서 진공 건조하여 R-살부타몰 술페이트 형태 III (19.0 kg.)을 얻었다.
실시예 9
R-살부타몰 술페이트(14.80 Kg)를 물(60.0 ltrs.)에 용해시키고, 여과하여 맑은 용액을 얻었다. 상기 여액을 60 ℃ 이하에서 잔사로 진공 증류하였다. 상기 잔사를 아세톤(74.0 ltrs.)으로 2회 스트립핑하고(stripped), 아세톤(148.0 lts.)을 가하고, 얻어진 슬러리를 2 시간 동안 교반하였다. 상기 슬러리를 여과하고 60 ℃에서 10-12 시간 동안 진공 건조하여 R-살부타몰 술페이트 형태 II (11.1 kg.)을 얻었다.
실시예 10
R-살부타몰 술페이트(10 Kg)를 물(30.0 ltrs.)에 용해시키고, 10-15 분 동안 교반하였다. 얻어진 맑은 용액을 여과하였다. 메탄올(150 ltrs.)을 상기 맑은 여액에 실온에서 서서히 가하고, 30 분 동안 교반하고, 0-5 ℃로 냉각하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 상기 생성물을 60 ℃에서 3-4 시간 동안 진공 건조하여 R-살부타몰 술페이트 형태 I (8 kg.)을 얻었다.
실시예 11
R-살부타몰 술페이트(20 Kg)를 물(60.0 ltrs.)에 용해시키고, 여과하여 맑은 용액을 얻고, 300 ltr의 아세톤을 25-30 ℃에서 서서히 가하고, 얻어진 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과하고 80 ℃에서 10-12 시간 동안 진공 건조하여 R-살부타몰 술페이트 형태 III (17 kg.)을 얻었다.
실시예 12
R-살부타몰 술페이트(10 gms)를 물(30.0 ml)에 용해시켰다. 메탄올(150 ml)를 25-30 ℃에서 가하고, 이소프로필 알코올(75ml)를 가하고, 상기 혼합물을 5-10 ℃로 2 시간 동안 냉각하고, 여과하고, 80 ℃에서 15-20 시간 동안 진공 건조하여 형태 II를 얻었다.
실시예 13
R-살부타몰 술페이트를 환류 온도에서 메탄올에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 5-10 ℃로 냉각하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 80 ℃에서 건조하여 R-살부타몰 술페이트 형태 II를 얻었다.
실시예 14
R-살부타몰 술페이트 형태 I을 제트 분쇄하여 90%가 5 마이크론 이하 및 100%가 12.5 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는 R-살부타몰 술페이트 형태 II를 얻었다.
실시예 9 내지 13에 있어서, R-살부타몰 술페이트의 어떠한 형태도 출발물질로서 사용될 수 있음을 주의하라.
레보살부타몰 S04 - 형태 I
피크 번호 2θ (deg) d (A) 높이 높이 % FWHM
1 10.781 8.1998 10389 59.5 0.237
2 11.941 7.4053 2043 11.7 0.237
3 12.660 6.9865 1090 6.2 0.232
4 13.005 6.8036 1080 6.2 0.167
5 15.819 5.5975 1576 9.0 0.266
6 17.400 5.0924 2170 12.4 0.236
7 18.341 4.8332 2847 16.3 0.268
8 19.019 4.6624 621 3.6 0.271
9 20.939 4.2390 2564 14.7 0.265
10 21.720 4.0883 3195 18.3 0.282
11 22.500 3.9482 2001 11.5 0.202
12 23.140 3.8406 17446 100.0 0.234
13 24.341 3.6537 1870 10.7 0.243
14 26.120 3.4087 1108 6.4 0.285
15 28.541 3.1249 1379 7.9 0.281
16 31.280 2.8572 914 5.2 0.378
17 31.939 2.7997 955 5.5 0.451
18 33.980 2.6361 686 3.9 0.361
19 34.279 2.6138 419 2.4 0.350
20 35.739 2.51036 712 4.1 0.329
21 36.340 2.4702 635 3.6 0.391
레보살부타몰 S04 - 형태 II
피크 번호 2θ (deg) d (A) 높이 높이 % FWHM
1 8.701 10.1542 8249 100.0 0.205
2 9.636 9.1706 2610 31.6 0.195
3 13.422 6.5914 365 4.4 0.184
4 15.180 5.8318 6090 73.8 0.213
5 15.657 5.6550 2247 27.2 0.201
6 17.440 5.0809 2091 25.3 0.193
7 19.139 4.6335 1416 17.2 0.272
8 19.360 4.5811 900 10.9 0.385
9 19.583 4.5294 666 8.1 0.376
10 20.221 4.3879 462 5.6 0.156
11 21.439 4.1413 7819 94.8 0.256
12 21.699 4.0921 3525 42.7 0.356
13 22.201 4.0008 2317 28.1 0.128
14 22.837 3.8907 1299 15.7 0.091
15 23.339 3.8083 4096 49.7 0.308
16 23.760 3.7417 2345 28.4 0.236
17 24.361 3.6508 1107 13.4 0.165
18 25.022 3.5558 829 10.0 0.080
19 25.399 3.5038 1127 13.7 0.176
20 26.059 3.4166 1162 14.1 0.271
21 26.321 3.3832 1437 17.4 0.256
22 27.199 3.2759 2718 32.9 0.255
23 28.740 3.1037 622 7.5 0.193
24 29.263 3.0493 356 4.3 0.628
25 30.077 2.9687 721 8.7 0.162
26 30.702 2.9097 1586 19.2 0.211
27 31.640 2.8255 631 7.6 0.351
28 32.001 2.7944 700 8.5 0.464
29 32.319 2.7677 680 8.2 0.354
30 33.859 2.6452 368 4.5 0.382
31 34.242 2.6165 730 8.8 0.315
32 35.002 2.5615 424 5.1 0.244
33 35.299 2.5406 316 3.8 0.542
34 35.838 2.5036 376 4.6 0.239
35 36.238 2.4769 427 5.2 0.232
36 36.737 2.443 254 3.1 0.313
37 37.999 2.3660 297 3.6 0.245
38 38.265 2.3502 319 3.9 0.658
39 38.777 2.3203 491 6.0 0.380
레보살부타몰 S04 - 형태 III
피크번호 2θ (deg) d (A) 높이 높이 % FWHM
1 5.496 16.0657 2337 41.8 0.206
2 6.901 12.799 320 5.7 0.295
3 7.340 12.034 1938 34.6 0.217
4 8.181 10.7983 2348 42.0 0.645
5 8.399 10.5187 5559 99.4 0.251
6 10.978 8.0527 577 10.3 0.190
7 11.758 7.5203 978 17.5 0.178
8 12.778 6.9221 365 6.5 0.186
9 14.298 6.1895 565 10.1 0.233
10 14.701 6.0206 428 7.7 0.165
11 16.321 5.4266 4839 86.5 0.292
12 16.981 5.2172 498 8.9 0.134
13 17.980 4.9293 1110 19.8 0.319
14 18.180 4.8758 1421 25.4 0.532
15 18.660 4.7512 4455 79.6 0.432
16 18.860 4.7013 3247 58.0 0.243
17 19.189 4.6215 636 11.4 0.100
18 20.179 4.3969 797 14.2 0.529
19 20.720 4.2833 2355 42.1 0.315
20 22.019 4.0335 5594 100.0 0.306
21 22.219 3.9976 2598 46.4 0.595
22 23.121 3.8436 761 13.6 0.563
23 23.640 3.7604 2729 48.8 0.460
24 23.858 3.7265 2189 39.1 0.547
25 24.638 3.6103 654 11.7 0.168
26 25.339 3.5120 1235 22.1 0.276
27 25.721 3.4607 445 8.0 0.215
28 26.299 3.3859 414 7.4 0.352
29 26.518 3.3585 550 9.8 0.354
30 26.879 3.3142 493 8.8 0.249
31 27.620 3.2270 1316 23.5 0.274
32 28.799 3.0974 719 12.9 0.655
33 29.319 3.0437 827 14.8 0.654
34 30.800 2.9006 565 10.1 0.319
35 31.242 2.8606 430 7.7 0.207
36 32.341 2.7659 867 15.5 0.232
37 33.218 2.6948 719 12.9 0.313
38 33.781 2.6512 565 10.1 0.245
39 34.181 2.6211 1029 18.4 0.267
40 36.646 2.4502 325 5.8 0.557
41 37.140 2.4187 376 6.7 0.252
42 37.522 2.3950 478 8.5 0.306
43 39.397 2.2852 356 6.4 0.427

Claims (87)

10.8, 11.9, 13.0, 18.3, 28.5 ± 0.2 ° 2 세타(theta)에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 레보살부타몰 술페이트 (형태 I).
제1항에 있어서, 실질적으로 도 1에 나타낸 결정형 레보살부타몰 술페이트.
제1항 또는 제2항에 있어서, 실질적으로 도 2에 나타낸 IR 스펙트럼을 갖는 것을 또한 특징으로 하는 결정형 레보살부타몰 술페이트.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 표 1에 나타낸 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 레보살부타몰 술페이트.
제1항에 있어서, 8.7, 9.6, 15.2, 15.7, 19.1, 27.2, 30.7 ± 0.2 ° 2 세타에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 레보살부타몰 술페이트 (형태 II).
제5항에 있어서, 실질적으로 도 3에 나타낸 결정형 레보살부타몰 술페이트.
제5항 또는 제7항에 있어서, 실질적으로 도 4에 나타낸 IR 스펙트럼을 갖는 것을 또한 특징으로 하는 결정형 레보살부타몰 술페이트.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 표 2에 나타낸 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 레보살부타몰 술페이트.
5.5, 6.9, 7.3, 18.7 ± 0.2 ° 2 세타에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 레보살부타몰 술페이트 (형태 III).
제9항에 있어서, 실질적으로 도 5에 나타낸 결정형 레보살부타몰 술페이트.
제9항 또는 제10항에 있어서, 실질적으로 도 6에 나타낸 IR 스펙트럼을 갖는 것을 또한 특징으로 하는 결정형 레보살부타몰 술페이트.
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 표 3에 나타낸 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 레보살부타몰 술페이트.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 I의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 a) 유기 용매 중에서 레보살부타몰을 제조하는 단계, b) 0 내지 10 ℃에서 황산을 가하여 pH를 조절하는 단계, c) 0 내지 10 ℃에서 생성물(형태 I)을 분리하는 단계를 포함하는 제조방법.
제13항에 있어서, 상기 유기 용매가 알코올성 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제14항에 있어서, 상기 용매가 변성 알코올 또는 메탄올, 또는 상기 변성 알코올과 메탄올의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 상기 pH를 5 내지 5.5로 조절하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 II의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 a) 물 중에 어떠한 형태의 레보살부타몰 술페이트를 용해하는 단계, b) 잔사로 증류하는 단계, c) 상기 잔사를 유기 용매로 스트립핑(stripping)하는 단계, d) 상기 고체를 유기 용매 중에서 슬리리화(slurrying)하는 단계 e) 결정형 형태 II를 분리하는 단계를 포함하는 제조방법.
제17항에 있어서, 단계 a)가 물 중에 결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 I 또는 형태 III를 용해하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 단계 c) 또는 단계 d) 또는 이들 모두에서 상 기 용매가 아세톤인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 III의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 a) 유기 용매 중에서 레보살부타몰을 제조하는 단계, b) 25 내지 30 ℃에서 황산을 가하여 pH를 조절하는 단계, c) 25 내지 30 ℃에서 생성물(형태 III)를 분리하는 단계를 포함하는 제조방법.
제20항에 있어서, 상기 유기 용매가 알코올성 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제21항에 있어서, 상기 용매가 변성 알코올 또는 메탄올, 또는 상기 변성 알코올과 메탄올의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 상기 pH를 5 내지 5.5로 조절하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 I의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 a) 물 중에 어떠한 형태의 레보살부타몰 술페이트를 용해하는 단계, b) 단계 a)로부터 얻은 상기 용액을 수혼화성 유기 용매와 혼합하여 침전을 유발시키는 단계, c) 상기 형태 I을 분리하는 단계를 포함하는 제조방법.
제24항에 있어서, 상기 수-혼화성 유기 용매가 메탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 단계 c) 전에 상기 용액을 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 II의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 다른 형태의 레보살부타몰 술페이트를 제트 분쇄(jet milling)하는 것을 포함하는 제조방법.
제27항에 있어서, 결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 I을 제트 분쇄하여 상기 형태 II를 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 결정형 레보살부타몰 술페이트 형태 III의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 a) 물 중에 어떠한 형태의 레보살부타몰 술페이트를 용해하는 단계, b) 단계 a)로부터 얻은 상기 용액을 수-혼화성 유기 용매와 혼합하여 침전을 유발시키는 단계, c) 주위 온도(ambient temperature)에서 상기 형태 III를 분리하는 단계를 포함하는 제조방법.
제29항에 있어서, 상기 수-혼화성 유기 용매가 아세톤인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 제조가 25 ℃ 내지 30 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 활성인 화합물 및, 선택적으로, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 상기 추가의 활성 화합물이 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 이프라트로피움 브로마이드, 암브록솔 또는 테오필린 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
약제로서의 사용을 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
호흡기 질환 및 관련 증상의 치료에 있어서의 사용을 위한, 제35항에 따른 화합물 또는 조성물.
동시의, 별도의 또는 순차적인 사용을 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 활성인 화합물 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조합물.
치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형, 글루코코르티코이드, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제, 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료제(therapeutic agents)를 포함하는 약제학적 조성물.
제38항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드가 플루티카손 프로피오네이트 또는 베클로메타손 디프로피오네이트, 또는 부데소나이드인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체가 레보살부타몰 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체, 또는 결정다형인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제40항에 있어서, 상기 레보살부타몰의 염이 레보살부타몰 술페이트, 레보살부타몰 염산염, 또는 레보살부타몰 타르트레이트(levosalbutamol tartrate)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 레보살부타몰의 염이 레보살부타몰 술페이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제42항에 있어서, 레보살부타몰 술페이트가 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 레보살부타몰 술페이트로서 또는 두 개 이상의 상기 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 레보살부타몰 술페이트의 혼합물로서 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
에어로졸 제제, 건조 분말 제제, 또는 흡입 용액/현탁액을 형성하기에 적합한 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 조합이 레보살부타몰 술페이트 및 플루티카손 프로피오네이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 조합이 레보살부타몰 술페이트 및 베클로메타손 디프로피오네이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 조합이 레보살부타몰 술페이트 및 부데소나이드인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 추진체 11, 추진체 12, 추진체 114, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA227), 또는 상기 2개 이상의 할로겐-치환된 탄화수소류의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 추진체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제48항에 있어서, 상기 추진체가 적어도 하나의 추진체 11, 추진체 12, 또는 추진체 114인 추진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제49항에 있어서, 치료학적으로 유효한 분쇄된 레보살부타몰의 이성체 및 글루코코르티코이드가 추진체 11 또는 추진체 114 또는 이들의 조합물과 혼합된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
제51항에 있어서, 상기 계면활성제가 옥수수 오일, 올리브 오일, 면실유 및 해바라기씨 오일과 같은 오일류; 액상 파라핀과 같은 미네날 오일류; 올레산(oleic acid); 레시틴과 같은 인지질류; 또는 소르비탄 올리에이트와 같은 소르비탄 지방산 에스테르류; 또는 이들의 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 계면활성제가 활성 물질에 대하여 0.001-100 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제53항에 있어서, 상기 계면활성제가 활성 물질에 대하여 1 중량% - 50 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제54항에 있어서, 상기 계면활성제가 활성 물질에 대하여 5 중량% - 30 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제48항에 있어서, 상기 추진체가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄 (HFA227) 또는 이들의 조합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제56항에 있어서, 적어도 하나의 공용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제57항에 있어서, 상기 공용매가 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세롤 또는 에탄올, 또는 이들의 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 공용매가 상기 조성물에 대하여 0.01 내지 5 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제60항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 미바세트(Myvacet) 9-45, 미바세트 9-08, 이소프로필미리스테이트, 올레산(oleic acid), Brij, 에틸올리에이트, 글리세릴 트리올리에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테레이트, 글리세릴 모노리시놀리에이트, 세틸알코올, 스테릴알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 블럭 폴리머 류, 천연 오일류, 폴리비닐 피롤리돈, 소르비탄 트리올리에이트와 같은 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리에톡실화된 소르비탄 트리올리에이트와 같은 폴리에톡실화된 소르비탄 지방산 에스테르류, 소르비마크로골 올리에이트, 합성 암포텐시드류(트리톤류), 옥틸페놀포름알데히드 축합 생성물의 에틸렌 옥사이드 에테르류, 레시틴과 같은 포스파타이드류, 폴리에톡실화된 지방류, 폴리에톡실화된 올레오트리글리세라이드류 및 폴리에톡실화된 지방 알코올류를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 계면활성제가 활성 물질에 대하여 0.02 - 10 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제56항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 증량제(bulking agent)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제63항에 있어서, 상기 증량제가 단당류, 이당류, 다당류를 포함한 당류 및 아라비노오즈, 글루코오즈, 프럭토오즈, 리보오즈, 만노오즈, 슈크로오즈, 트레할로오즈, 락토오즈, 말토오즈, 전분, 덱스트란 또는 만니톨과 같은 당 알코올류를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 증량제가 상기 활성 물질에 대하여 10 내지 500 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제65항에 있어서, 상기 증량제가 상기 활성 물질에 대하여 10 내지 300 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제56항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 스테아린산의 염 또는 아스코빌 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트 및 토코페롤 에스테르와 같은 에스테르류로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제56항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 약물이 분쇄된(milled) 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
건조 분말 제제의 형태인 제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
제69항에 있어서, 상기 조성물이, 활성 물질에 추가하여, 건조 분말 흡입기용 조성물을 형성하기에 적합한 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 조성물이, 활성 물질에 추가하여, 미세하게 분할된 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 건조 분말 흡입기.
제72항에 따른 건조 분말 흡입기의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 활성 성분들을 선택적으로 적절한 담체와 혼합하고, 상기 조성물을 건조 분말 흡입기에 제공하는 것을 포함하는 제조방법.
흡입 현탁액 형태의 제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
제74항에 있어서, 흡입 현탁액을 형성하기에 적합한 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물.
제74항 또는 제75항에 있어서, 활성 물질에 추가하여, 극성 용매, 등장성-조절제, 젖음제(wetting agent), 킬레이트화제, 및 선택적으로 산을 포함하는 약제학적 조성물.
제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 활성 성분들을 선택적으로 킬레이트화제, 등장성 조절제 및 젖음제 및 다른 적절한 첨가제와 함께 수성 비이클 중에 현탁시키고, 선택적으로 pH를 조절하는 것을 포함하는 제조방법.
치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체 또는 결정다형 및 글루코코르티코이드를 추진체 중에 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 상기 성분들을 혼합하여 상기 조성물을 형성하는 것을 포함하는 제조방법.
제78항에 있어서, (a) 글루코코르티코이드와 함께 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체, 및 선택적으로 계면활성제, 추진체 11 또는 추진체 114 또는 이들의 조합물을 캔(canister)에 가하는 단계 (b) 상기 캔을 적절한 밸브로 크림핑(crimping)하는 단계 및 (c) 상기 밸브를 통하여 추진체 12를 충진하는 단계를 포함하는 제조방법.
제79항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체 및/또는 상기 글루코코르티코이드가 추진체 11 또는 추진체 114 또는 이들의 조합물과 함께 분쇄되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제78항에 있어서, (a) 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체, 및 글루코코르티코이드, 및 선택적으로 공용매 또는 증량제; 계면활성제; 또는 공용매 및 계면활성제를 캔(canister)에 가하는 단계 (b) 상기 캔을 계량 밸브(metered valve)로 크림핑(crimping)하는 단계 및 (c) 상기 캔을 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄 (HFA227) 또는 이들의 조합물로 충진하는 단계를 포함하는 제조방법.
제81항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체 및 공용매 또는 증량제, 계면활성제, 또는 공용매 및 계면활성제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄 (HFA227) 또는 이들의 조합물과 함께 미세-분쇄되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
약제로서 사용하기 위한, 제38항 내지 제71항 중 어느 한 항 또는 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
기관지수축, 천식 및 COPD를 포함한, 호흡기 질환 및 관련 증상을 치료하는데 사용하기 위한, 제38항 내지 제71항 중 어느 한 항 또는 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
인간과 같은 포유동물에서 천식, 기관지수축을 야기하는 질환과 같은 호흡기 질환의 치료방법으로서, 상기 치료방법이 치료학적으로 유효한 양의 제38항 내지 제71항 중 어느 한 항 또는 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료방법.
천식 및 COPD의 장기간의 제어(management)에 있어서의 치료를 위한, 살부타몰 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염 및 글루코코르티코이드와의 조합물의 용도.
동시의, 별도의 또는 순차적인 사용을 위한; 치료학적으로 유효한 살부타몰의 이성체 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 유도체, 결정다형 및 글루코코르티코이드 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조합물.
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