JP2008524195A

JP2008524195A - 医薬化合物および組成物

Info

Publication number: JP2008524195A
Application number: JP2007546199A
Authority: JP
Inventors: ルルラアマル; マルホトラゲエナ; ラムチャンドララオドハルマラジェ; ナラヤンラオカンカンラジェンドラ; チャウドハリアルカ
Original assignee: シプラ・リミテッド
Priority date: 2004-12-17
Filing date: 2005-12-19
Publication date: 2008-07-10
Also published as: MX2007007378A; WO2006064283A1; AU2005315337A1; EP2311793A1; BRPI0517204A; IL183986A0; CA2591406A1; KR20070100735A; EP1828100A1; NZ555500A; AU2005315337B2; US20090263333A1

Abstract

本発明は、本明細書において形態（I）、（II）および（III）と命名した結晶硫酸レボサルブタモールの3つの多形形態を提供する。結晶硫酸レボサルブタモール形態Iは、10.8、11.9、13.0、18.3、28.5±0.2度2θにピークをもつ粉末XRDパターンによって特徴づけられる。結晶硫酸レボサルブタモール形態（II）は、8.7、9.6、15.2、15.7、19.1、27.2、30.7±0.2度2θにピークをもつ粉末XRDパターンによって特徴づけられる。結晶硫酸レボサルブタモール形態IIIは、5.5、6.9、7.3、18.7±0.2度2θにピークをもつ粉末XRDパターンによって特徴づけられる。また、新規多形形態の作製方法およびこれらを含む医薬組成物も提供される。医薬組成物には、サルブタモールの治療上有効な異性体またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形と、糖質コルチコイドと、医薬として許容し得る担体または賦形剤と、任意に1つもしくは複数のその他の治療薬とを含む。好ましくは、組成物は、薬物、噴霧剤および任意に界面活性物質、共溶媒もしくは増量剤などの1つまたは複数のその他の成分を含むエアロゾル製剤である。あるいは、DPIまたは吸入懸濁液を使用してもよい。
【選択図】図１

Description

本発明は、硫酸結晶レボサルブタモール、これらの多形、結晶材料を作製するための方法およびこれらの組成物に関する。
また、糖質コルチコイドと組み合わせたサルブタモールの治療上有効な異性体を含む医薬組成物であって、気管支収縮、喘息、COPDおよびこれらの関連した障害を含む呼吸器疾患の治療のために有用である組成物に関する。

喘息は、通常可逆性である下気道閉塞の臨床発現をもたらす肺気道の炎症および気管支の応答性亢進を含む慢性疾患として記述される。喘息または関連した障害の病態生理には、粘膜の浮腫を伴う気管支の平滑筋痙攣および気道炎症により生じる気管支収縮を含む。喘息およびその他の関連した障害の治療には、β-2アドレナリン受容体アゴニストとしても知られるβ-2アゴニストを使用することが既知であった。このようなβ-2アドレナリン受容体アゴニストは、患者に気管支拡張効果をもたらして、息切れの症候の軽減を生じることが既知である。より詳細には、β-2アドレナリン受容体アゴニストは、気道筋細胞におけるカリウムチャネルの導電率を増大して、膜過分極および弛緩を引き起こすことが示された。サルブタモールおよびテルブタリンのような短時間作用性β2アドレナリン受容体は、急性症候の軽減のために推奨されているが、一方サルメテロール、フォルモテロールおよびバムブテロールのような長時間作用薬は、好ましくは喘息を長期間制御するための他剤と併用して使用される。

慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、完全に可逆的ではない気流制限によって特徴づけられる予防可能かつ治療可能な疾病状態である。COPD（慢性閉塞性肺疾患）は、気道閉塞と関連した肺疾患を記述するために使用される包括的用語である。気流制限は、通常進行性で、有害な粒子またはガスに対する肺の異常な炎症反応と関連し、主にタバコ喫煙によって生じる。

気管支拡張薬は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）であることが確信された患者のための治療の頼みの綱であるが、現在、大部分の患者は、β-アゴニストを使用する。
サルブタモールの加圧吸入法は、英国薬局方において公認であり、喘息の治療のために使用される。
Dey pharmaceuticalの特許ＵＳ6,702,997は、約0.63mgまたは約1.25mgのアルブテロールを含む、喘息に罹患している子供の気管支痙攣を軽減するためのアルブテロール吸入溶液、系、キットおよび方法に関する。

ＵＳ6,251,368は、サルメテロール、サルブタモール、フルチカゾンプロピオナート、ベクロメタゾンジプロピオナート、並びにこれらの生理的に許容し得る塩および溶媒和物からなる群より選択される微粒子医薬を含む医薬エアロゾル製剤に関し、実質的に界面活性物質を含まない製剤である過フッ化炭化水素または水素含有クロロフルオロカーボン噴霧剤が開示されている。

SepracorによるＵＳ5,547,994は、個体における喘息と関連した症候を軽減するための強力な気管支拡張薬である、実質的にS（+）異性体を含まない光学的に純粋なアルブテロールのR（-）異性体を使用して喘息を治療するための方法を記述する。
Suzhou Junning New Drug Dev CT（CN）によるＣＮ1413976は、レボサルブタモールの合成を記述している。

CIPLA Limitedによる米国特許出願第ＵＳ2004054215号は、アルブテロールの光学的に純粋なR-異性体を得るための方法を開示している。
レバルブテロールの調製のためのいくつかの方法では、酒石酸レバルブテロールの調製法を記述するKing Codeによる米国特許出願第20040115136号などの従来技術に記述されている。これは、さらに、定用量吸入器に使用するためにレバルブテロールL-酒石酸塩の加工特性に関する。

サルブタモール（アルブテロール）は、抗ヒスタミン性化合物であり、喘息の治療のための気管支拡張薬として、および早期分娩の延期のための子宮弛緩薬として使用されるβ2-アドレナリン受容体アゴニストである。サルブタモールは、ラセミ混合物として市販されてきたが、β2-アゴニスト活性は、ほぼ（R）-エナンチオマーのみにある。サルブタモールのエナンチオ選択性の性質および（S）-サルブタモールが有害作用を有する可能性により、レボサルブタモール（レバルブテロール）（式I）として知られる鏡像異性的に純粋な（R）サルブタモール製剤が開発されるに至った。

単一保護されたサルブタモール前駆体からの光学的に純粋なサルブタモールの調製のための方法は、ＵＳ5545745に開示されている。
ＵＳ2004114136およびＷＯ2004052835は、結晶形のL-酒石酸レバルブテロールを調製するための方法；結晶形のL-酒石酸レバルブテロール塩を含む医薬組成物；結晶形のL-酒石酸レバルブテロールのエアロゾル製剤を含む缶を含む定用量吸入器；および特に結晶形のL-酒石酸レバルブテロールを含むL-酒石酸レバルブテロールを使用して患者における気管支拡張に影響を及ぼす方法を記述している。

レボサルブタモールは、炭素上のパラジウムの存在下においてR-ベンジルサルブタモールを水素付加することによって調製される。
R-ベンジルサルブタモールは、米国特許第5,545,745号に記述された方法によって調製することができる。

一般に使用される気管支拡張薬であるラセミ体アルブテロールは、サルブタモールの2つのエナンチオマーであるR-およびS-異性体の正確な50：50の混合物であることが、研究により判明している。R-エナンチオマー（レボサルブタモール）のみが強力なβ₂-アドレナリン受容体刺激薬であるが、S-エナンチオマー（デキストロサルブタモール）は、ほとんどアドレナリン受容体活性を示さない。

呼吸器疾患の治療のために通常吸入法によって投与される薬物の異なる種の中で、ベクロメタゾンジプロピオナート（BDP）、デキサメサゾン、フルニソリド、ブデソニド、フルチカゾンプロピオナートなどの副腎皮質ステロイドは、非常に重要である。これらは、何らかの必要な界面活性物質および／または共溶媒を含む水相中の懸濁液として処方される微細に分割された、すなわち微粉化された粉末の形態で投与することができ；エアゾールスプレーの定用量の形態で投与されることが意図される場合、これらには、低沸点噴霧剤も含むべきである。

投与形態の有効性は、作用部位に適切な量の粒子が沈着するかに依存する。患者の下気道に到達するであろう吸入可能な薬物の比率を決定する最も重要なパラメータのうちの1つは、装置から出てくる粒子のサイズである。細気管支および肺胞内への有効な透過を確実にして、それ故、高分率の呼吸適性を確実にするために、粒子の平均空気力学的直径（MMAD）は、5〜6ミクロンよりも小さくするべきである。鼻噴投与のためには、より高いMMADをもつ粒子が必要とされる。

フルチカゾンプロピオナートは、ＧＢ2088877から、それ自体が消炎作用を有し、枯草熱を含む喘息および鼻炎などの鼻、咽喉または肺のアレルギー性および炎症性状態の治療のために有用であることが知られている。エアロゾル形態のフルチカゾンプロピオナートは、喘息の治療に有用なものとして医学界によって受け入れられており、商標Flovent Iおよび「Flonase」の下で市販されている。また、フルチカゾンプロピオナートは、生理的に許容し得る溶媒和物の形態で使用してもよい。

HK1009406は、フルチカゾンプロピオナートまたはこれらの生理的に許容し得る溶媒和物と過フッ化炭化水素噴霧剤とを、任意に1つもしくは複数のその他の薬理学的に活性な薬剤または1つもしくは複数の賦形剤と組み合わせて含む吸入薬製剤を分配するための定用量吸入器に関する。
本発明者らは、サルブタモールまたはこれらの生理的に許容し得る塩と副腎皮質ステロイドの吸入の組み合わせの使用が、サルブタモール単独または副腎皮質ステロイド単独での使用以上にCOPDの治療において臨床的利点を有することを認識している。

米国特許第6013245号は、噴霧剤として1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンと共に粒子性ベクロメタゾンジプロピオナート無水物を含む医薬エアロゾル製剤（この製剤は、界面活性物質を含まない）に関する。また、本製剤は、サルブタモールを含んでいてもよく、送達のために適した缶および吸入によって製剤を投与して呼吸器疾患を治療する方法を含む。

米国特許第2004136920号は、吸入として投与されるエアロゾル製剤に関し、これは、微粒子サルブタモール並びにその生理的に許容し得る塩および溶媒和物と、過フッ化炭化水素または水素含有クロロフルオロカーボン噴霧剤とを含み、実質的に界面活性物質を含まない。また、本特許には、呼吸器疾患を治療する方法であって、定義したとおりの医薬エアロゾル製剤の有効量の吸入による投与を含む方法が記述されている。

本発明は、吸入副腎皮質ステロイドと組み合わせた、サルブタモールの治療上有効な異性体またはこれらの塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形体を含む強力な医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明の目的は、少なくとも2つの薬物を含む医薬組成物を提供することであって、2つの薬物の一方がサルブタモールの治療的に有効な異性体またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形体であり、吸入副腎皮質ステロイドを併用し、場合によって1つまたは複数のその他の治療薬を含む。

本発明のさらなる目的は、ラセミ体の高投薬量に関連した副作用を回避するサルブタモールの治療上有効な異性体またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形を含む医薬組成物を提供することである。
なおさらなる目的は、サルブタモールの治療上有効な異性体を含み、かつ吸入副腎皮質ステロイドと組み合わせた医薬組成物の製造のための方法を提供することである。

さらに、本発明のもう一つの目的は、ヒトなどの哺乳類における喘息などの呼吸器疾患、気管支収縮を生じる障害の治療方法を提供することであって、該方法は本発明に従った医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む。

本発明の目的は、患者における少なくとも2つの薬物を含む薬の組み合わせの副作用を減少するための方法を提供することであって、該方法は少なくとも2つの薬物を含む医薬組成物と噴霧剤の有効量をこれらの必要な患者に吸入により投与するステップを含む。

本発明によれば、サルブタモールの治療上有効な異性体またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形と、糖質コルチコイドと、医薬として許容し得る担体または賦形剤と、任意に1つまたは複数のその他の治療薬とを含む医薬組成物が提供される。
また、少なくとも1つの医薬として許容し得る担体と共に、グルコルチコイド薬と組み合わせて、サルブタモールの治療上有効な異性体またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形を含む医薬組成物の製造方法が提供され、該方法は前記組成物を形成するためにこれらの成分を混合することを含む。

また、本発明は、医薬として使用するための本発明の組成物を提供する。
また、本発明の組成物は、気管支収縮、喘息およびCOPDを含む呼吸器疾患および関連した状態を治療するために提供される。
また、本発明は、ヒトなどの哺乳類における喘息などの呼吸器疾患、気管支収縮を生じる障害および慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療方法を提供し、該方法は本発明に従った医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む。

β2アドレナリン受容体は、気道平滑筋および気管支平滑筋において、β-2アドレナリン作動性受容体に作用することによって患者に気管支拡張効果をもたらし、息切れの症候からの軽減を生じることが知られている。より詳細には、これらは、気道筋細胞のカリウムチャネルの導電率を増大させ、膜過分極および弛緩を引き起こすことが示された。したがって、これらは、気管支平滑筋の膨張を必要とする喘息治療の場合に好ましく、喘息に関連した息切れの患者を軽減する。特に、短期作用性β2アドレナリン受容体は、より迅速な作用開始、およびそれ故より迅速な軽減をもたらすため、これらは、非常に有用である。

本発明は、このような短期作用性β2アドレナリン受容体の１つであるサルブタモールに関する。サルブタモールは、RおよびS型を含むラセミ混合物として入手可能である。しかし、R-エナンチオマー（レボサルブタモール）のみが、強力なβ₂-アドレナリン受容体刺激薬であり、一方S-エナンチオマー（デキストロサルブタモール）は、ほとんど、或いは全くアドレナリン受容体活性を示さない。ラセミ体サルブタモールの気管支拡張特性は、完全に（R）-サルブタモールに起因しており、これは、（S）-サルブタモールと比較して、β₂受容体に対しておよそ100倍優れた結合親和性を有する。インビトロにおいて、（S）-サルブタモールは、気道平滑筋細胞における細胞内Ca ²⁺流入を促進し、気道平滑筋のコリン作動性活性化を増大することが報告された。したがって、（R）-サルブタモールの非存在下では、（S）-サルブタモールは、喘息患者における気管支収縮を誘導する可能性を有する。この多岐にわたる薬理により、喘息およびその他の気道疾患の治療において、ラセミ体サルブタモールを超えるレボサルブタモールの必要が強まる。

また、レボサルブタモールは、単一エナンチオマーとして投与されたときに、同量のラセミ混合物と比較して、より強力な気管支拡張薬である。レボサルブタモールは、ラセミ体サルブタモールのほぼ1/4用量にて、匹敵する有効性を生じ、同時にβ媒介副作用を減少させる。

したがって、本発明は、2つ以上の微粒子医薬を含む本発明に従ったエアロゾル製剤を提供する。医薬は、先に述べた医薬の適切な組み合わせから選択してもよく、または吸入療法に有用なその他のいずれの適切な薬物から選択してもよい。好ましくは、医薬を、選択された噴霧剤に実質的に完全に不溶性である形態で提示してもよい。

したがって、適切な医薬は、たとえば鎮痛剤、たとえばコデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ；狭心症製剤、たとえばジルチアゼム；抗アレルギー薬、たとえばクロモグリク酸、ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染薬、たとえばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジン；抗ヒスタミン剤、たとえばメタピリレン；抗炎症薬、たとえばフルニソリド、ブデソニド、チプレダン（tipredane）またはトリアムシノロンアセトニド；鎮咳薬、たとえばノスカピン；気管支拡張薬、たとえばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノールフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロールレプロテロールリミテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロールオルシプレナリンまたは（-）-アミノ-3,5-ジクロロ-[α]-[[[6-[2-（2-ピリジニル）エトキシ]ヘキシル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール；利尿剤、たとえばアミロライド；抗コリン作用剤、たとえばイプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン、たとえばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、たとえばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリン；並びに治療的タンパク質およびペプチド、たとえばインスリンまたはグルカゴンから選択してもよい。適切な場合は、医薬の活性および／もしくは安定性を最適化するために、並びに／または噴霧剤における医薬の溶解度を最小にするために、これらの医薬を塩の形態で（たとえば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）、またはエステルとして（たとえば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（たとえば、水和物）として使用してもよいことは、当業者には明らかであろう。

ラセミ形態を含むサルブタモールの市販の薬局方組成物は、100〜200mcgのサルブタモールを含むが、本発明に従った組成物は、ほぼ半分の用量、またはより少量を含み、サルブタモールのR型であるレボサルブタモールを使用することによって治療的により有効である。投薬量が減少されることにより、高用量の気管支拡張薬と関連した心血管合併症が少なくなる。したがって、このような治療上有効な異性体の使用により、患者のコンプライアンスの増大を生じる。
それ故、本発明は、高投薬量のラセミ体と関連した副作用を回避するサルブタモールの治療上有効な異性体またはこれらの塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形を含む医薬組成物を提供する。

「レボサルブタモール」という用語は、広義に本明細書および特許請求の範囲全体において使用され、レボサルブタモール自体だけではなく、その医薬として利用できるその塩、誘導体もしくは多形も含む。レボサルブタモールの医薬として利用できる塩は、硫酸レボサルブタモール、酒石酸レボサルブタモール、塩酸レボサルブタモールを含む。使用されるレボサルブタモールの塩は、好ましくは硫酸レボサルブタモールである。
活性化合物およびこれらの種々の誘導体は、当該技術分野において既知の手順に従って作製してもよく、そのことは当業者に明らかである。

本発明は、サルブタモールのうちの、治療的に言って最も活性な異性体を使用する。本組成物は、あまり治療的に有効ではない異性体を実質的に含まず、これは、この異性体がいずれの有意な量でも存在しないことを意味する。最適には、このような異性体は、10％w/w未満、より好ましくは1％w/w以下の活性で存在するであろう。したがって、たとえば、レボサルブタモールを含む組成物は、この化合物のS-異性体を実質的に含まない。

組成物のいずれの適切な形態を使用してもよいが、一方で、特に好ましい組成物は、レボサルブタモール（たとえば、遊離塩基または硫酸の塩として）を、ベクロメタゾンエステル（たとえば、ジプロプリオネート類）もしくはフルチカゾンエステル（たとえば、プロピオネート類）などの消炎ステロイド剤、またはクロモグリク酸塩（たとえば、ナトリウム塩）などの抗アレルギー薬と組み合わせて含むエアロゾル、DPIまたは吸入溶液／懸濁液製剤である。サルブタモールは、フルチカゾンプロピオナートもしくはベクロメタゾンジプロピオナートまたはブデソニドとの組み合わせが好ましい。エアロゾル製剤などの吸入され得る組成物については、活性物質が最適に吸入され得る形態で提供されることが理解されるであろう。

本発明の組成物において、本発明者らは、これと共に形態I、形態IIおよび形態IIIと命名した硫酸レボサルブタモールの多形形態の使用を好む。これらは、新規化合物であり、本発明のさらなる態様を構成する。
したがって、一つの態様において、本発明は、10.8、11.9、13.0、18.3、28.5±0.2度2θにピークをもつ粉末XRDパターンによって特徴づけられる結晶硫酸レボサルブタモール（形態I）を提供する。

もう一つの態様において、8.7、9.6、15.2、15.7、19.1、27.2、30.7±0.2度2θにピークをもつ粉末XRDパターンによって特徴づけられる結晶硫酸レボサルブタモール（形態II）が提供される。
もう一つの態様において、5.5、6.9、7.3、18.7±0.2度2θにピークをもつ粉末XRDパターンによって特徴づけられる結晶硫酸レボサルブタモール（形態III）が提供される。

また、本発明は、形態I、IIおよびIIIを作製するための種々の方法を提供する。
結晶硫酸レボサルブタモール形態Iを調製するための方法は、a）有機溶媒中でレボサルブタモールを調製することと、b）1〜10℃にて硫酸を添加することによってpHを調整することと、c）0〜10℃にて生成物（形態I）を単離することとを含む。

結晶硫酸レボサルブタモール形態Iを調製するための方法は、a）任意の形態の硫酸レボサルブタモールを水に溶解することと、b）沈澱を生じさせるために工程a）からの溶液を水混和性有機溶媒と合わせることと、c）そのあとすぐに形態Iを単離することとを含む。
結晶硫酸レボサルブタモール形態IIを調製するための方法は、a）任意の形態の硫酸レボサルブタモールを水に溶解することと、b）残渣まで蒸留することと、c）前記残渣を有機溶媒で取り除くこと、d）前記固体を有機溶媒中でスラリーにすることと、e）結晶の形態IIを単離することとを含む。

形態IIを調製するためのさらなる方法は、硫酸レボサルブタモールの任意のその他の形態をジェットミルすること、たとえば結晶形態Iをジェットミルすることを含む。
結晶硫酸レボサルブタモール形態IIIを調製するための方法は、a）有機溶媒中にレボサルブタモールを調製することと、b）25〜30℃にて硫酸を添加することによってpHを調整することと、c）25〜30℃にて生成物（形態III）を単離することとを含む。

形態IIIを調製するためのもう一つの方法は、以下を含む：a）任意の形態の硫酸レボサルブタモールを水に溶解することと、b）沈澱を生じさせるために工程a）からの溶液を水混和性有機溶媒と合わせることと、c）そこから25〜30℃にて形態IIIを単離することとを含む。
また、本発明は、本発明の化合物と医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。

また、これらの新規化合物およびこれらの組成物は、特に呼吸器疾患および関連した状態の治療において、医薬として使用するために提供される。
表1は、図1（形態I）についてのＸ線解析（XRD）の数値データを示す。
表2は、図3（形態II）についての数値Ｘ線解析の数値データを示す。
表3は、図5（形態III）についての数値Ｘ線解析の数値データを示す。

硫酸レボサルブタモール結晶形態Iは、約10.781、11.941、13.002、18.341、28.541±0.2度に2θ値として表される有意な反射を有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられ、そのことは表1から明白であろう。
硫酸レボサルブタモール結晶形態IのX線回折図は、図1に示してある。X線粉末回折図の主要なピークおよびこれらの強度を表1に示してある。また、反射強度は、最も強い反射のパーセントとして表してある。

2θ値として表される形態Iについてのその他の好ましい有意な反射は、12.66、15.819、17.4、20.939、21.72、22.5、23.14、24.341、26.12、31.28、31.93±0.2度を含む。本明細書に開示される全ての多形形態についてのX線粉末回折図は、Cu Kα放射（λ=1.5405Å）を使用してRigaku d-max 2200モデルX線回折計で収集した。

また、硫酸レボサルブタモール結晶形態Iは、3568、3307、2980、2799、2561、2458、1615、1508、1440、1380、1342、1258、1200、1112、1082、1029、976、915、836、793、775、752、648、617、535、497、453cm^-1にピークをもつIRスペクトルによって特徴づけられる。
図2は、形態IについてのIRスペクトルを示す。本明細書に開示した全ての多形形態についてのIRスペクトルは、Perkin Elmer Sampleで作製されたSpectrum-1を使用して収集し、4000-400cm^-1の領域においてKBrペレットとして解析した。

硫酸レボサルブタモール結晶形態Iの調製において、好ましくは、R-ベンジルサルブタモールを、大量の適切な有機溶媒中で触媒、好ましくは炭素触媒上のパラジウムを使用して水素付加する。好ましくは、アルコール性溶媒が使用され、より好ましくはエチルアルコールが使用される。最適には、本方法は、好ましくは30psiの水素圧力下で行われる。次いで、触媒は好ましくは濾過して、濾液のpHは好ましくは5〜5.5に、かつ好ましくは0〜10℃にて硫酸で、最適には濃硫酸で調整して、結晶を形成させ、これを濾過して、乾燥させて硫酸レボサルブタモール形態Iを得る。0〜10℃にて単離することによって生成物（形態I）を得てもよい。

硫酸レボサルブタモール結晶形態IIは、約8.701、9.636、15.180、15.657、19.139、27.199、30.702±0.2度に2θ値として表される有意な反射を有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられ、そのことは表2から明白であろう。
硫酸レボサルブタモール形態IIのX線粉末回折図は、図3に示してある。X線粉末回折図の主要なピークおよびこれらの強度は、表2に示してある。ピークの強度は、最も強い反射のパーセントとして表してある。

2θ値として表される形態IIについてのその他の好ましい有意な反射は、約8.701、9.636、15.180、18.657、17.44、19.139、21.699、22.201、22.837、23.339、23.76、24.361、25.022、25.399、26.059、26.321、27.199、30.702±0.2度にピークを含む。
また、硫酸レボサルブタモール結晶形態IIは、3393、3026、2982、2822、2463、1630、1614、1513、1484、1448、1380、1321、1279、1258、1235、1204、1155、1093、1066、1036、1023、919、900、838、829、818、808、788、618、596、540、493、453、440cm-¹にピークをもつIRスペクトルによって特徴づけられる。
図4は、形態IIについてのIRスペクトルを示す。

レボサルブタモール結晶形態IIの調製のための方法は、任意の形態の硫酸レボサルブタモールを水に溶解すること、およびこれを残渣まで蒸留することを含む。残渣を、好ましくは水混和性であり、かつ好ましくはアセトンである有機溶媒でさらに取り除き、固体を溶媒、好ましくは同じ溶媒中でスラリーにし、固体を好ましくは固体を濾過することによって単離し、減圧下で乾燥させて硫酸レボサルブタモール形態IIを得る。

硫酸レボサルブタモール結晶形態IIIは、約5.496、6.901、7.340、18.660±0.2度に2θ値として表される有意な反射を有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられ、そのことは表3から明白であろう。
硫酸レボサルブタモール形態IIIのX線粉末回折図は、図5に示してある。X線粉末回折図の主要ピークおよびこれらの強度は、表3に示してある。また、ピークの強度は、最も強い反射のパーセントとして表してある。

2θ値として表される形態IIIについてのその他の好ましい有意な反射は、約5.496、6.901、7.340、8.18、8.399、10.978、11.758、14.298、16.321、17.98、18.18、18.660、18.86、19.189、20.179、20.72、20.019、22.219、23.121、23.64、23.858、24.638、25.339、27.62、28.79、29.319、30.80、32.341、33.218、33.781、34.181±0.2度にピークを含む。

硫酸レボサルブタモール結晶形態IIIは、3533、3412、3086、2979、2823、2799、1613、1547、1505、1437、1397、1380、1365、1353、1303、1256、1243、1198、1110、1133、1086、1075、1055、1029、990、949、919、838、792、737、723、640、618、563、536、480、442、425cm^-1にピークをもつIRスペクトルによって特徴づけられる。
図6は、形態IIIについてのIRスペクトルを示す。

硫酸レボサルブタモール結晶形態IIIの調製方法において、好ましくはR-ベンジルサルブタモールを、適切な有機溶媒中、好ましくはアルコール性溶媒中、より好ましくはエチルアルコール中で触媒、好ましくは炭素触媒上のパラジウムを使用して水素付加する。好ましくは、本方法は、水素圧力下で、好ましくは約30psiで行われる。形態IIIは、外界温度（25〜30℃）にて硫酸を添加することによってpHを調整すること、および外界温度（25〜30℃）にて生成物を単離することによって単離することができる。好ましくは、これらの工程は、触媒を濾過すること、およびたとえば変性アルコールで洗浄することによって行われる。濾液のpHは、好ましくは、外界温度（25〜30℃）にて、硫酸（好ましくは濃縮形態のもの）で5〜5.5に調整して結晶を得て、これを濾過して乾燥させ、硫酸レボサルブタモール形態IIIを得る。生成物（形態III）は、25〜30℃にて単離することによって得てもよい。

硫酸レボサルブタモール結晶形態IIの調製のためのもう一つの方法は、硫酸レボサルブタモールをジェットミルすることを含む。たとえば、形態IIを得るために、結晶レボサルブタモール形態Iをジェットミルしてもよい。
本明細書に開示された硫酸結晶レボサルブタモールおよびその多形形態は、錠剤、カプセル、ペレット、キャプレッツ、MDI、DPIおよびRespule製剤、並びにシロップなどの経口液体を含むが、これらに限定されるわけではない多種多様な医薬組成物中に、従来の賦形剤、助剤および担体と共に製剤化してもよいことが理解されるであろう。適切な場合、単味製剤または徐放製剤を提供してもよい。医薬品製剤の当業者であれば、上記の組成物を製剤化するために使用してもよい従来成分を知っているであろう。このような製剤は、従来の製造手順に従って作製してもよい。

特に、本発明の化合物は、1つまたは複数のその他の医薬として活性な化合物と組み合わせてもよく、そのことは当業者に明白であろう。活性物質のいずれの適切な組み合わせも想定されるが、ただし、組み合わせは、医薬としておよび規制上の見地から許容し得ることを条件とする。本発明の化合物は、たとえば、フルチカゾン、ベクロメタゾンまたはブデソニドなどの副腎皮質ステロイド；イプラトロピウム、チオトロピウムまたはアトロピンなどの抗コリン作用薬；アンブロキソールなどの粘液溶解薬；テオフィリンなどのキサンチン誘導体；抗ヒスタミン剤；鎮痛剤および気管支拡張薬と組み合わせられてもよい。明らかなことであるが、これらのさらなる活性物質を、塩、エステル、多形および光学活性形態、並びにラセミ化合物を含むこれらの医薬として許容し得る誘導体を含むいずれの適切な形態のいずれかで提供してもよい。

したがって、本発明は、1つまたは複数の医薬として活性な化合物と組み合わせた結晶硫酸レボサルブタモール、特にその形態Iまたは形態IIまたは形態IIIと、任意に医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、局所作用における有効量を提供し、したがって、望ましくない全身作用を回避するために、好ましくは吸入経路によって投与される。本組成物は、適切な製剤を提供するために、医薬として許容し得る賦形剤をさらに含んでいてもよく、定用量吸入器の形態で利用してもよい。

本発明に従ったエアロゾル製剤は、任意に、抗炎症性ステロイドまたは吸入された糖質コルチコイドおよび少なくとも1つの噴霧剤と組み合わせたレボサルブタモールに加えて、共溶媒、抗酸化剤または界面活性物質のようなその他の医薬として許容し得る薬剤を含んでいてもよい。

エアロゾル製剤のためには、噴霧剤が組成物に含まれる。適切な噴霧剤は、噴霧剤11（ジクロロジフルオロメタン）、噴霧剤12（モノフルオロトリクロロメタン）、噴霧剤114、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン（HFA227）、または2つ以上のこのようなハロゲン置換された炭化水素の混合物を含む。
本発明のエアロゾル製剤は、適切な容器において選択された噴霧剤中に医薬を分散することによって、たとえば超音波処理で調製してもよい。本方法は、懸濁液安定性に対するいかなる湿気の有害作用をも防ぐために、望ましくは無水条件下で行われる。

本発明に従った製剤は、静置状態でわずかに凝集した懸濁液を形成するが、驚くべきことに、これらの懸濁液は、長期貯蔵後でさえも、穏やかに撹拌することによって容易に再分散されて、加圧吸入器に使用するために適した優れた送達特性をもつ懸濁液を提供することが見いだされた。また、製剤は、実質的に味および匂いがなく、並びに従来の製剤よりも刺激が少なくおよび毒性が少ないほうがよいので、本発明に従ったエアロゾル製剤における製剤賦形剤、たとえば界面活性物質、共溶媒その他の使用を最小にし、および好ましくは回避することも有利である。

本発明の好ましい実施態様において、エアロゾル組成物は、抗炎症性ステロイドまたは吸入される糖質コルチコイドと共にサルブタモールの治療上有効な異性体、その塩、溶媒和物、エステル、誘導体、または多形と、噴霧剤11もしくは噴霧剤114のいずれかまたはこれらの組み合わせと、噴霧剤12とを含んでいてもよい。

もう一つの本発明の好ましい実施態様において、エアロゾルは、吸入される糖質コルチコイドと共にサルブタモールの治療上有効な異性体またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形と、噴霧剤11もしくは噴霧剤114のいずれかまたはこれらの組み合わせと、界面活性物質と共に噴霧剤12とを含んでいてもよい。

この製剤についての治験の間に、界面活性物質の非存在下では、薬物が均一な分散を形成することができなかったことを観察した。トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油およびヒマワリ種子油、流動パラフィンのような鉱油、オレイン酸、さらにはレシチンなどのリン脂質またはオレイン酸ソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステルなどの油のような、当該技術分野において既知の種々の界面活性物質を試験した。レシチンは、硫酸レボサルブタモールをフルチカゾンおよびブデソニドと組み合わせて使用したときに、比較的優れた懸濁品質を与えた。好ましい界面活性物質は、硫酸レボサルブタモールをベクロメタゾンと組み合わせて使用した場合、オレイン酸であった。

界面活性物質は、総活性物質0.001〜100重量％の濃度で使用することができる。好ましくは、1％〜50％の範囲で。より好ましくは、5％〜30％の濃度で。本発明に従った界面活性物質の濃度は、好ましくは10％（全て総活性物質の重量による）である。典型的には、活性物質は、2つの活性物質、たとえばレボサルブタモールおよび糖質コルチコイドを構成する。
吸入のための組成物において、粒径は、特に重要である。好ましい粒径は、2μm〜5μmの間である。また、粒径が吸入のために送達されるエアロゾル中の活性物質の比率に対してかなりの影響を有することも見いだされている。

もう一つの治験では、薬物を噴霧剤11もしくは噴霧剤114またはこれらの組み合わせと混合し、缶に充填して、圧着し、噴霧剤12を装填した。これにより、低FPD（微粉用量）を生成することが見いだされた。それ故、薬物および／または界面活性物質の両方を噴霧剤11もしくは噴霧剤114またはこれらの組み合わせと共に微細粉砕して、スラリーを形成し、次いで缶内に充填して、噴霧剤12を装填した場合のさらなる治験を行った。これは、本明細書に記述したような微細粉砕を行っていないCFCエアロゾルと比較して、より優れたFPDを生じた。それ故、より優れたFPDを達成するためには、微細製粉することが好ましい。

広い態様において、本発明は、噴霧剤中にサルブタモールの治療上有効な異性体またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形と糖質コルチコイドとを含む医薬組成物の製造方法を提供し、この方法は前記成分を混合して前記組成物を形成することを含む。

本発明のさらなる実施態様において、サルブタモールの治療上有効な異性体またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形と糖質コルチコイドとを含む医薬エアロゾル組成物の製造方法であって、（a）両薬物を、任意に界面活性物質と共に、噴霧剤11もしくは噴霧剤114またはこれらの組み合わせと共に缶に添加することと、（b）適切な弁と缶を圧着することと、（c）弁を通して噴霧剤12を装填することとを含む方法が提供される。好ましくは、工程（a）において、1つまたは複数の活性物質は、噴霧剤と共に粉砕されるか、または微細粉砕されている。

さらにもう一つの好ましい本発明の態様において、エアロゾル組成物は、糖質コルチコイドと共にサルブタモールの治療上有効な異性体またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形と、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロエタン（HFA227）のいずれかまたはこれらの組み合わせとを含んでいてもよい。

本発明のさらなる態様において、上記エアロゾル組成物の製造方法であって、（a）缶にサルブタモールの治療上有効な異性体と糖質コルチコイドとを添加することと、（b）定量弁と缶を圧着することと、（c）1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロエタン（HFA227）のいずれかまたはこれらの組み合わせを缶に装填することとを含む方法が提供される。任意に、工程（a）において、共溶媒または増量剤；界面活性物質；または共溶媒および界面活性物質を添加してもよい。

もう一つの好ましい本発明の態様において、エアロゾル組成物は、糖質コルチコイドと共にサルブタモールの治療上有効な異性体またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形と、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロエタン（HFA227）のいずれかまたはこれらの組み合わせと、共溶媒とを含んでいてもよい。このような場合、共溶媒は、噴霧剤よりも大きな極性を有する。

典型的には、共溶媒は、組成物の0.01〜5重量％の量で存在する。使用する共溶媒は、任意の適切な共溶媒であってもよく−たとえばグリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセロール、またはエタノールのようなアルコールの群から選択される。典型的には、共溶媒は、エタノールである。

本発明の好ましい態様において、（a）両薬剤を缶に添加することと、（b）共溶媒を（a）に添加して超音波処理することと、（c）定量弁と缶を圧着することと、（d）1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロエタン（HFA227）またはこれらの組み合わせを缶に装填することとを含む、上記組成物の製造方法が提供される。

さらにもう一つの好ましい実施態様において、エアロゾル組成物は、糖質コルチコイドと共にサルブタモールの治療上有効な異性体またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形と、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロエタン（HFA227）のいずれかまたはこれらの組み合わせと、界面活性物質および共溶媒とを含んでいてもよい。

表面活性薬（または界面活性物質）は、製剤を安定化して、吸入器のバルブシステムの潤滑を補助する。最も一般に使用される表面活性薬のうちのいくつかは、当該技術分野において既知のものであり、ポリソルベート20、ポリソルベート80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、イソプロピルミリステート、オレイン酸、Brij、オレイン酸エチル、グリセリルトリオレアート、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステラート、グリセリルモノリシノレアート、セチルアルコール、ステリルアルコール、塩化セチルピリジニウム、ブロックポリマー、天然油、ポリビニルピロリドン、ソルビタントリオレアートなどのソルビタン脂肪酸エステル、ポリエトキシ化されたソルビタン脂肪酸エステル（たとえば、ポリエトキシ化されたソルビタントリオレアート）、ソルビマクロゴールオレアート、合成アンホテンシド（amphotensides）（トリトン）、オクチルフェノールホルムアルデヒド縮合物のエチレンオキシドエーテル、レシチンなどのホスファチド、ポリエトキシ化された脂肪、ポリエトキシ化されたオレオトリグリセリドおよびポリエトキシ化された脂肪アルコールの中から選択される。
表面活性薬は、好ましくは、活性物質の総量の0.02〜10重量％の量で使用される。

本発明の別の態様において、（a）薬物を缶に添加することと、（b）共溶媒および界面活性物質を（a）に添加して、超音波処理することと、（c）定量弁と缶を圧着することと、（d）1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロエタン（HFA227）のいずれかまたはこれらの組み合わせを缶に装填することとを含む、上記組成物の製造方法が提供される。

本発明の更にもう一つの態様において、エアロゾル組成物は、サルブタモールの治療上有効な異性体と、糖質コルチコイドと、増量剤と、および噴霧剤と（これは、好ましくはHFA 134aもしくはHFA 227またはこれらの組み合わせである）を含んでいてもよい。増量剤は、薬物を肺に到達させるための担体として作用する。増量剤は、活性物質の総量の10〜500重量％の濃度で存在してもよい。より好ましくは、活性物質の総量の10〜300重量％の範囲で。増量剤は、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、ショ糖、トレハロース、乳糖、マルトース、デンプン、デキストランまたはマンニトールなどの単糖、二糖、多糖体および糖アルコールを含むサッカリドの種から選択してもよい。
本発明の好ましい態様において、（a）活性成分を缶に添加することと、（b）増量剤を（a）に添加することと、（c）定量弁と缶を圧着することと、（d）缶に噴霧剤を装填することとを含む、上記エアロゾル組成物の製造方法が提供される。

本発明の好ましい態様において、エアロゾル組成物は、少なくとも１つのサルブタモールの治療上有効な異性体またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体または多形と、糖質コルチコイドと、界面活性物質と、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロエタン（HFA227）のいずれかまたはこれらの組み合わせとを含んでいてもよい。界面活性物質は、任意の適切な界面活性物質、−たとえば上に列記したもの、もしくはアスコルビルパルミテート、イソプロピルミリステートおよびトコフェロールエステルなどのステアリン酸の塩またはエステルの種から選択されるものであってもよい。好ましくは、ステアリン酸のマグネシウム塩、イソプロピルミリステートである。界面活性物質は、好ましくは、活性物質の総量の0.01％〜1重量％の量で使用される。

本発明の好ましい態様において、（a）薬物を缶に添加することと、（b）界面活性物質を（a）に添加することと、（c）定量弁と缶を圧着することと、（d）1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロエタン（HFA227）のいずれかまたはこれらの組み合わせで缶を装填することとを含む、上記エアロゾル組成物の製造方法が提供される。
本発明の組成物は、任意にクエン酸または塩化ベンザルコニウムなどの抗酸化剤を含んでいてもよい。

レボサルブタモールと糖質コルチコイドとの組み合わせは、乾燥粉末製剤として、または吸入溶液／懸濁液の形態で提供してもよい。乾燥粉末吸入のためには、薬物は、単独でまたは任意に、微細に分割された医薬として許容し得る担体と共に使用してもよく、これらは、好ましくは乾燥粉末吸入組成物中の担体として存在し、かつ既知の材料、たとえばアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、ショ糖、トレハロース、乳糖、マルトース、デンプン、デキストランまたはマンニトールなどの単糖、二糖、多糖体および糖アルコールを含むサッカリドから選択してもよい。特に好ましい担体は、乳糖である。乾燥粉末は、ゼラチンもしくはHPMCのカプセル中に、またはブリスター中にあってもよく、または代わりに、乾燥粉末は、多用量乾燥粉末吸入装置内の蓄えとして含まれていてもよい。活性成分の粒径および乾燥粉末組成物中に存在する場合の担体の粒径は、従来法によって、たとえばエアジェットミル、ボールミルもしくはバイブレーターミルにおける粉砕、微小沈澱、噴霧乾燥、凍結乾燥または超臨界媒体からの再結晶によって所望のレベルに減少させることができる。
本発明によれば、また、レボサルブタモールと糖質コルチコイドとを含む乾燥粉末吸入器の製造方法であって、活性成分を、任意に適切な担体と共に混合することと、適切な乾燥粉末吸入器内に成分を提供することとを含む方法が提供される。

吸入溶液のためには、薬物を適切な媒体中の張性調整薬、pH調節剤、キレート薬、湿潤剤などの適切な賦形剤と組み合わせてもよい。好ましい張性調整薬は、塩化ナトリウムである。pH調節剤は、薬理学的に許容し得る無機酸もしくは有機酸または塩基から選択してもよい。好ましい無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸その他からなる群より選択される。好ましい有機酸および有機酸の塩は、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩などであるが、これらに限定されるわけではない。好ましい無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、水酸化カルシウムからなる群より選択される。好ましい有機塩基は、メチルアミン、エチレンイミン、ヒドロキノン、エチレンイミン、エチルアミン、ジメチルアミン、エタノールアミン、ブチルアミン、ジエチルアミンからなる群より選択される。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。好ましくは、本発明によって提供される経鼻吸入製剤は、3〜5の範囲のpHを有する。

適切なキレート薬または錯化薬を本発明の組成物に使用してもよく、錯結合内に入ることができる分子であってもよい。好ましいこれらの化合物は、錯体生成陽イオンの効果を有するはずであり、最も好ましくは金属カチオンである。好ましい薬剤は、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）またはジナトリウム塩などのその塩である。優れた乳化性および湿潤性をもつ適切な湿潤剤を本発明に使用してもよい。いくつかの典型的な例には、ソルビタンエステル、PEG、当業者に明らかであるその他のものを含む。

本発明の組成物（特に、吸入溶液または懸濁液）に使用するための液状媒体は、ヒドロキシル基またはその他の極性基を含む化合物を含むが、これらに限定されるわけではない極性溶媒を含むが、これらに限定されるわけではない。このような溶媒には、水またはアルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、及びプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテルなどのグリコール、グリセロールおよびポリオキシエチレンアルコールを含むが、これらに限定されるわけではない。

また、さらなる極性溶媒には、水、1つもしくは複数の医薬として許容し得る塩を含む生理食塩水、アルコール、グリコールまたはこれらの混合物を含むが、これらに限定されるわけではないプロトン性溶媒を含む。溶媒としての、またはこれらの成分としての食塩水溶液のためには、特に適した塩は、投与後に薬理活性を全く示さないか、またはごくわずかな薬理活性だけを示すものである。

多回投与包装物のために、抗微生物保存剤を添加してもよい。適切な防腐剤、特に従来技術から既知の濃度の、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウムなどのソルビン酸塩は、当業者に明らかであろう。

本発明により、また、レボサルブタモールと糖質コルチコイドとを含む吸入溶液の製造方法が提供される。本方法は、好ましくは以下の工程を含む：
1. レボサルブタモールを等張薬、キレート薬および湿潤剤と共に精製水に溶解し、続いて濾過する工程。
2. 別の容器において、いくぶんかの量の水中での糖質コルチコイドの超音波処理、続く適切な滅菌法。
3. 上記溶液の両方を混合して、最終吸入懸濁液を形成させ、（必要であれば）pHを調整する。懸濁液を単位投与量または多用量バイアルに充填する。

もう一つの代替実施態様において、本発明の吸入溶液は、噴霧器によって投与してもよい。このような噴霧器は、ジェットネブライザー、超音波ネブライザーおよび呼吸作動噴霧器を含むが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、噴霧器は、適切な空気流で空気圧縮機に接続されたジェットネブライザーである。噴霧器は、マウスピースまたは適切なフェースマスクを備えている。具体的には、コンプレッサーに接続された噴霧器（フェースマスクまたはマウスピースを備える）を患者に本発明の吸入溶液を送達するために使用してもよい。
本発明は、本発明に従った医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む、ヒトなどの哺乳類における喘息などの呼吸器疾患、気管支収縮を生じる障害の治療方法をさらに提供する。

様々な代用および修正を本発明の精神から逸脱することなく本明細書に開示された本発明に行ってもよいことが、当業者には容易に明らかであろう。したがって、本発明は、好ましい実施態様および随意の特徴によって具体的に開示してあるが、本明細書に開示された概念の修正変更を当業者が行ってもよく、またこのような修正変更が、本発明の範囲内に入るとみなされることが理解されるはずである。
以下の実施例は、本発明の例証のみのためのものあり、本発明の範囲を限定することは、いかなる形であれ意図されない。

（実施例1）：CFC吸入器

a）噴霧剤11と共に硫酸レボサルブタモールおよびレシチンに添加する
（b）缶にスラリーを充填する。
（c）適切な弁と圧着し、および、
（d）弁を通して噴霧剤12を装填する。

a）噴霧剤11と共に薬物およびオレイン酸を添加する
b）（b）缶にスラリーを充填する。
c）（c）適切な弁と圧着し、および、
d）（d）弁を通して噴霧剤12を装填する。

a）噴霧剤11と共に薬物およびレシチンを添加する
b）（b）缶にスラリーを充填する。
c）（c）適切な弁と圧着し、および、
d）（d）弁を通して噴霧剤12を装填する。

（実施例2）：HFA吸入器

a）缶に両薬物を添加する。
b）定量弁と缶を圧着する
c）1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）を缶に装填する。

a）缶に両薬物およびアルコールおよびHFA134aの一部を添加する。
b）定量弁と缶を圧着し、超音波処理する。
c）1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）を缶に装填する。

（実施例3）：HFA吸入器

a）缶に両薬物を添加する。
b）定量弁と缶を圧着する
c）1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロエタン（HFA227）を缶に装填する

（実施例4）：HFA吸入器

a）缶に両薬物を添加する。
b）アルコールおよび界面活性剤溶液を（a）に添加して、超音波処理する
c）定量弁と缶を圧着する
d）1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）を缶に装填する。

a）缶に両薬物を添加する。
b）アルコールおよび界面活性剤溶液を（a）に添加して、同じものを超音波処理する
c）定量弁と缶を圧着する
d）1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）を缶に装填する。

（実施例5）：吸入のための乾燥粉末

硫酸レボサルブタモールおよびベクロメタゾンジプロピオナートを乳糖と共に混合し、およびカプセルに満たす。

（実施例6）：噴霧懸濁液

1.等張薬、キレート薬および湿潤剤と共にレボサルブタモールを精製水に溶解し、続いて濾過する。
2.別の容器において、いくぶんかの量の水中での糖質コルチコイドの超音波処理、続く適切な滅菌法。
3. 上記溶液の両方を混合して、最終吸入懸濁液を形成させ、（必要であれば）pHを調整する。懸濁液を単位投与量または多用量バイアルに充填する。
以下の実施例は、硫酸レボサルブタモールの結晶多形形態I、IIおよびIIIの調製を図示する。

（実施例7）
R-ベンジルサルブタモール（20.0kg.）、メタノール（61.0 ltr.）、変性アルコール（72 ltrs.）をオートクレーブに装填し、木炭（1.30kg）上のパラジウム（5％）を装填して、30psi水素圧力下で撹拌した。反応完了後、触媒を濾過して、メタノール（60 lts.）および変性アルコール（60 ltrs.）で洗浄した。透明な濾液のpHを硫酸で0〜10℃に5〜5.5pHに調整し、生じた固体を0〜10℃にて1時間撹拌し、濾過して、メタノール（20 ltrs.）で洗浄した。生成物を減圧下で30℃にて1時間、さらに50〜60℃にてさらに1時間乾燥させ、R-サルブタモール形態I（19.0kg）を得た。

（実施例8）
R-ベンジルサルブタモール（10.0kg）、メタノール（30.0 ltr.）、変性アルコール（36 ltrs.）をオートクレーブに装填し、木炭（0.65kg）上の湿ったパラジウム（5％）を装填して、30psi水素圧力下で撹拌した。反応完了後、触媒を濾過して、変性アルコール（25 ltrs.）で洗浄した。透明な濾液のpHを硫酸で外界温度（25〜30℃）にて5〜5.5pHに調整し、生じる固体を25〜30℃にてメタノール（10 ltrs.）で洗浄した。生成物を減圧下で50〜60℃の温度にて乾燥させ硫酸R-サルブタモール形態III（19.0kg）を得た。

（実施例9）
硫酸R-サルブタモール（14.80Kg）を水（60.0 ltrs.）に溶解して、濾過して透明溶液を得た。濾液を減圧下で60℃以下にて残渣まで蒸留した。残渣をアセトン（74.0 ltrs.）で2回取り除き、さらなるアセトン（148.0 lts.）を添加して、生じるスラリーを2時間撹拌した。スラリーを濾過して、減圧下で60℃にて10〜12時間乾燥させ、硫酸R-サルブタモール形態II（11.1kg）を得た。

（実施例10）
硫酸R-サルブタモール（10Kg）を水（30.0 ltrs.）に溶解して、10〜15分間撹拌した。生じる透明溶液を濾過した。メタノール（150 ltrs.）を透明な濾液に室温にてゆっくりと添加して、30分間撹拌し、さらに0〜5℃に冷却した。生じる固体を濾過して、メタノールで洗浄した。生成物を減圧下で60℃にて3〜4時間乾燥させ、硫酸R-サルブタモール形態I（8kg.）を得た。

（実施例11）
硫酸R-サルブタモール（20Kg）を水（60.0 ltrs.）に溶解して、濾過して透明溶液を得て、300ltrのアセトンを25〜30℃にてゆっくりと装填して、生じる混合物を室温にて2時間撹拌した。生じるスラリーを濾過して、減圧下で80℃にて10〜12時間乾燥させ、硫酸R-サルブタモール形態III（17kg.）を得た。

（実施例12）
硫酸R-サルブタモール（10gms）を水（30ml）に溶解した。メタノール（150ml）を25〜30℃にて装填して、イソプロピルアルコール（75ml）を添加して、混合物を5〜10℃に2時間冷却し、濾過して減圧下で80℃にて15〜20時間乾燥させ、形態IIを得た。

（実施例13）
硫酸R-サルブタモールを還流温度にてメタノールに溶解した。次いで、反応生成量は、室温に冷却して、さらに5〜10℃に冷やした。生じる固体を濾過して、80℃にて乾燥させ、硫酸R-サルブタモール形態IIを得た。

（実施例14）
硫酸R-サルブタモール形態Iをジェットミルに供して、90％が5ミクロン未満かつ100％が12.5ミクロンを下回る粒径を有する硫酸R-サルブタモール形態IIを得た。
実施例9〜13において、いずれの硫酸R-サルブタモールの形態を開始（stating）材料として使用してもよい点に留意されたい。

硫酸レボサルブタモール形態IのX線粉末回折パターンを示す。硫酸レボサルブタモール形態IのIRスペクトルを示す。硫酸レボサルブタモール形態IIのX線粉末回折パターンを示す。硫酸レボサルブタモール形態IIのIRスペクトルを示す。硫酸レボサルブタモール形態IIIのX線粉末回折パターンを示す。硫酸レボサルブタモール形態IIIのIRスペクトルを示す。

Claims

10.8、11.9、13.0、18.3、28.5±0.2度2θにピークをもつ粉末X線回折（XRD）パターンによって特徴づけられる、結晶硫酸レボサルブタモール（形態I）。

実質的に図1に示したとおりの、請求項1記載の結晶硫酸レボサルブタモール。

実質的に図2に示したとおりの赤外線（IR）スペクトルを有することによってさらに特徴づけられる、請求項1または2記載の結晶硫酸レボサルブタモール。

実質的に表1に示したとおりのピークをもつ粉末XRDパターンによって特徴づけられる、請求項1〜3のいずれか1項記載の結晶硫酸レボサルブタモール。

8.7、9.6、15.2、15.7、19.1、27.2、30.7±0.2度2θにピークをもつ粉末XRDパターンによって特徴づけられる、請求項１記載の結晶硫酸レボサルブタモール（形態II）。

実質的に図3に示したとおりの、請求項5記載の結晶硫酸レボサルブタモール。

実質的に図4に示したとおりのIRスペクトルを有することによってさらに特徴づけられる、請求項5または7記載の結晶硫酸レボサルブタモール。

実質的に表2に示したとおりのピークをもつ粉末XRDパターンによって特徴づけられる、請求項5〜7のいずれか1項記載の結晶硫酸レボサルブタモール。

5.5、6.9、7.3、18.7±0.2度2θにピークをもつ粉末XRDパターンによって特徴づけられる結晶硫酸レボサルブタモール（形態III）。

実質的に図5に示したとおりの、請求項9記載の結晶硫酸レボサルブタモール。

実質的に図6に示したとおりのIRスペクトルを有することによってさらに特徴づけられる、請求項9または10記載の結晶硫酸レボサルブタモール。

実質的に表3に示したとおりのピークをもつ粉末XRDパターンによって特徴づけられる、請求項9〜11のいずれか1項記載の結晶硫酸レボサルブタモール。

請求項1〜4のいずれか1項記載の結晶硫酸レボサルブタモール形態Iの調製方法であって、a）有機溶媒中にレボサルブタモールを調製することと、b）0〜10℃にて硫酸を添加することによってpHを調整することと、c）0〜10℃にて生成物（形態I）を単離することとを含む前記方法。

前記有機溶媒がアルコール性溶媒である、請求項13記載の方法。

前記溶媒が変性アルコールもしくはメタノールまたは前記2つの混合物を含む、請求項14記載の方法。

工程b）において前記pHが5〜5.5に調整される、請求項13、14または15記載の方法。

請求項5〜8のいずれか1項記載の結晶硫酸レボサルブタモール形態IIの調製方法であって、a）任意の形態の硫酸レボサルブタモールを水に溶解することと、b）残渣まで蒸留することと、c）前記残渣を有機溶媒で取り除くことと、d）前記固体を有機溶媒中にスラリーにすることと、e）結晶の形態IIを単離することとを含む、前記方法。

工程a）が、結晶硫酸レボサルブタモール形態Iまたは形態IIIを水に溶解することを含む、請求項17記載の方法。

工程c）もしくは工程d）または両方において、前記溶媒がアセトンである、請求項17または18記載の方法。

請求項9〜12のいずれか1項記載の結晶硫酸レボサルブタモール形態IIIの調製方法であって、a）有機溶媒中にレボサルブタモールを調製することと、b）25〜30℃にて硫酸を添加することによってpHを調整することと、c）25〜30℃にて生成物（形態III）を単離することとを含む、前記方法。

前記有機溶媒がアルコール性溶媒である、請求項20記載の方法。

前記溶媒が変性アルコールもしくはメタノールまたは前記2つの混合物を含む、請求項21記載の方法。

工程b）において前記pHが5〜5.5に調整される、請求項20、21または22記載の方法。

請求項1〜4のいずれか1項記載の結晶硫酸レボサルブタモール形態Iの調製方法であって、a）任意の形態の硫酸レボサルブタモールを水に溶解することと、b）沈澱を生じさせるために工程a）からの溶液を水混和性有機溶媒と合わせることと、c）そのあとすぐに形態Iを単離することとを含む、前記方法。

前記水混和性有機溶媒がメタノールである、請求項24記載の方法。

工程c）の前に前記溶液が0℃〜5℃に冷却される、請求項24または25記載の方法。

請求項5〜8のいずれか1項記載の結晶硫酸レボサルブタモール形態IIの調製方法であって、硫酸レボサルブタモールの任意のその他の形態をジェットミルすることを含む、前記方法。

前記形態IIを得るために結晶硫酸レボサルブタモール形態Iをジェットミルする、請求項27記載の方法。

請求項9〜12のいずれか1項記載の結晶硫酸レボサルブタモール形態IIIの調製方法であって、a）任意の形態の硫酸レボサルブタモールを水に溶解することと、b）沈澱を生じさせるために工程a）からの溶液を水混和性有機溶媒と混合することと、c）そこから外界温度にて形態IIIを単離することとを含む、前記方法。

前記水混和性有機溶媒がアセトンである、請求項29記載の方法。

前記方法が25℃〜30℃にて行われる、請求項29または30記載の方法。

請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物と医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物。

1つ以上の医薬として活性な化合物と組み合わせて、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物と、任意に医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物。

前記さらなる活性化合物がフルチカゾンプロピオナート、ベクロメタゾンジプロピオナート、ブデソニド、臭化イプラトロピウムブロミド、アンブロキソールまたはテオフィリンの1つまたは複数である、請求項33記載の医薬組成物。

医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物または請求項32、33もしくは34記載の組成物。

呼吸器疾患および関連した状態の治療に使用するための、請求項35記載の化合物または組成物。

同時に、別々に、または逐次的に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物と、1つまたは複数の医薬として活性な化合物と、任意に少なくとも1つの医薬として許容し得る担体とを含む組み合わせ。

サルブタモールまたはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形の治療上有効な異性体と、糖質コルチコイドと、医薬として許容し得る担体または賦形剤と、場合によっては1つ以上のその他の治療薬とを含む医薬組成物。

前記糖質コルチコイドがフルチカゾンプロピオナートまたはベクロメタゾンジプロピオナートまたはブデソニドである、請求項38記載の医薬組成物。

前記サルブタモールの治療上有効な異性体がレボサルブタモールまたはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形である、請求項38または39記載の医薬組成物。

前記レボサルブタモールの塩が硫酸レボサルブタモール、塩酸レボサルブタモールまたは酒石酸レボサルブタモールから選択される、請求項40記載の医薬組成物。

前記レボサルブタモールの塩が硫酸レボサルブタモールである、請求項40または41記載の医薬組成物。

硫酸レボサルブタモールが請求項1〜12のいずれか1項記載の硫酸レボサルブタモールとして、または請求された化合物の2つ以上の混合物として存在する、請求項42記載の医薬組成物。

エアロゾル製剤、乾燥粉末製剤または吸入溶液／懸濁液を形成するのに適した医薬として許容し得る賦形剤を含む、請求項38〜43のいずれか1項記載の医薬組成物。

前記複合薬が硫酸レボサルブタモールおよびフルチカゾンプロピオナートである、請求項38〜44のいずれか1項記載の医薬組成物。

前記複合薬が硫酸レボサルブタモールおよびベクロメタゾンジプロピオナートである、請求項38〜44のいずれか1項記載の医薬組成物。

前記複合薬が硫酸レボサルブタモールおよびブデソニドである請求項38〜44のいずれか1項記載の医薬組成物。

噴霧剤11、噴霧剤12、噴霧剤114、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン（HFA227）を含む群より選択される噴霧剤または2つ以上のこのようなハロゲン置換された炭化水素の混合物をさらに含む、請求項38〜47のいずれか1項記載の医薬組成物。

前記噴霧剤が噴霧剤11、噴霧剤12または噴霧剤114である少なくとも1つの噴霧剤を含む、請求項48記載の医薬組成物。

粉砕されたレボサルブタモールの治療上有効な異性体と糖質コルチコイドとが、噴霧剤11もしくは噴霧剤114またはこれらの組み合わせと混合される、請求項49記載の医薬組成物。

界面活性物質をさらに含む、請求項48、49または50記載の医薬組成物。

前記界面活性物質がトウモロコシ油、オリーブ油、綿実油およびヒマワリ種子油などの油；流動パラフィンなどの鉱油；オレイン酸；レシチンなどのリン脂質；もしくはオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル；またはこれらの2つ以上の混合物である、請求項51記載の医薬組成物。

前記界面活性物質が前記活性物質の0.001〜100重量％の濃度で存在する、請求項51または52記載の医薬組成物。

前記界面活性物質が前記活性物質の1％〜50重量％の濃度で存在する、請求項53記載の医薬組成物。

前記界面活性物質が前記活性物質の5％〜30重量％の濃度で存在する、請求項54記載の医薬組成物。

前記噴霧剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロエタン（HFA227）またはこれらの組み合わせを含む、請求項48記載の医薬組成物。

少なくとも1つの共溶媒を含む、請求項56記載の医薬組成物。

前記共溶媒がプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；グリセロールもしくはエタノールまたはこれらの2つ以上の混合物である、請求項57記載の医薬組成物。

前記共溶媒が前記組成物の0.01〜5重量％の範囲で存在する、請求項57または58記載の医薬組成物。

界面活性物質をさらに含む、請求項56、57、58または59記載の医薬組成物。

前記界面活性物質がポリソルベート20、ポリソルベート80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、イソプロピルミリステート、オレイン酸、Brij、エチルオレアート、グリセリルトリオレアート、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステラート、グリセリルモノリシノレアート、セチルアルコール、ステリルアルコール、塩化セチルピリジニウム、ブロックポリマー、天然油、ポリビニルピロリドン、ソルビタントリオレアートなどのソルビタン脂肪酸エステル、ポリエトキシ化されたソルビタントリオレアートなどのポリエトキシ化されたソルビタン脂肪酸エステル、ソルビマクロゴールオレアート、合成アンホテンシド（amphotensides）（トリトン）、オクチルフェノールホルムアルデヒド縮合物のエチレンオキシドエーテル、レシチンなどのホスファチド、ポリエトキシ化された脂肪、ポリエトキシ化されたオレオトリグリセリドおよびポリエトキシ化された脂肪アルコールを含む群から選択される、請求項60記載の医薬組成物。

前記界面活性物質が前記活性物質の0.02〜10重量％の濃度で存在する、請求項60または61記載の医薬組成物。

増量剤をさらに含む、請求項56〜62のいずれか1項記載の医薬組成物。

前記増量剤がアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、ショ糖、トレハロース、乳糖、マルトース、デンプン、デキストランまたはマンニトールなどの単糖、二糖、多糖体および糖アルコールを含むサッカリドを含む群から選択される、請求項63記載の医薬組成物。

前記増量剤が前記活性物質の10〜500重量％の濃度で存在する、請求項63または64記載の医薬組成物。

前記増量剤が前記活性物質の10〜300重量％の濃度で存在する、請求項65記載の医薬組成物。

アスコルビルパルミテート、イソプロピルミリステートおよびトコフェロールエステルなどのステアリン酸の塩またはエステルの群から選択される界面活性物質を含む、請求項56〜66のいずれかに記載の医薬組成物。

それぞれの薬物が粉砕されている、請求項56〜67のいずれか1項記載の医薬組成物。

乾燥粉末製剤の形態の、請求項38〜47のいずれか1項記載の医薬組成物。

前記組成物が活性物質に加えて、乾燥粉末吸入器のための組成物を形成するために適した医薬として許容し得る賦形剤を含む、請求項69記載の医薬組成物。

前記組成物が活性物質に加えて、微細に分割された医薬として許容し得る担体を含む、請求項69または70記載の医薬組成物。

請求項69〜71のいずれかに記載の組成物を含む乾燥粉末吸入器。

請求項72記載の乾燥粉末吸入器の調製方法であって、前記活性成分を任意に適切な担体と混合することと、前記組成物を乾燥粉末吸入器に提供することとを含む、前記方法。

吸入懸濁液の形態の、請求項38〜47のいずれか1項記載の医薬組成物。

吸入懸濁液を形成するのに適した医薬として許容し得る賦形剤を含む、請求項74記載の医薬組成物。

活性物質に加えて、極性溶媒、張性調整薬、湿潤剤、キレート薬および任意に酸を含む、請求項74または75記載の医薬組成物。

請求項74、75または76記載の医薬組成物の調製方法であって、前記活性成分を任意にキレート薬、張性調整薬および湿潤剤、並びにその他の何らかの適切な賦形剤と共に液体媒体中で懸濁することと、任意にpHを調整することとを含む、前記方法。

噴霧剤中にサルブタモールの治療上有効な異性体またはこの塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形、並びに糖質コルチコイドを含む医薬組成物を製造するための方法であって、前記組成物を形成するために前記成分を混合することを含む、前記方法。

（a）前記サルブタモールの治療上有効な異性体を前記糖質コルチコイドおよび任意に界面活性物質と共に、噴霧剤11もしくは噴霧剤114のいずれかまたはこれらの組み合わせと共に、缶に添加することと、（b）前記缶を適切な弁と圧着することと、（c）前記弁を通して噴霧剤12を装填することとを含む、請求項78記載の方法。

前記サルブタモールの治療上有効な異性体および／または前記糖質コルチコイドが噴霧剤11もしくは噴霧剤114またはこれらの組み合わせと共に粉砕されている、請求項79記載の方法。

（a）サルブタモールの治療上有効な異性体と糖質コルチコイドと、任意に共溶媒もしくは増量剤；界面活性物質；または共溶媒および界面活性物質を缶に添加することと、（b）前記缶を定量弁と圧着することと、（c）1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロエタン（HFA227）のいずれか、またはこれらの組み合わせを前記缶に装填することとを含む、請求項78記載の方法。

前記サルブタモールの治療上有効な異性体と、共溶媒もしくは増量剤、界面活性物質または共溶媒および界面活性物質とが1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロエタン（HFA227）のいずれかまたはこれらの組み合わせと共に微小粉砕される、請求項81記載の方法。

医薬として使用するための、請求項38〜71または74〜76のいずれか1項記載の組成物。

気管支収縮、喘息およびCOPDを含む、呼吸器疾患および関連した状態を治療するのに使用するための、請求項38〜71または74〜76のいずれか1項記載の組成物。

ヒトなどの哺乳類における喘息などの呼吸器疾患、気管支収縮を生じる障害の治療方法であって、請求項38〜71または74〜76のいずれか1項記載の医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む、前記方法。

喘息およびCOPDの長期の管理における治療のための、サルブタモールまたはその生理的に許容し得る塩と糖質コルチコイドとの組み合わせの使用。

同時に、別々に、または逐次的に使用するための、サルブタモールの治療上有効な異性体、またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体もしくは多形と糖質コルチコイドと、任意に少なくとも1つの医薬として許容し得る担体を含む組み合わせ。