CN1144582C - 治疗呼吸系统疾病的无氟里昂药用气雾剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用HFC-134a短链烷烃替代氟里昂作抛射剂的以硫酸沙丁胺醇为代表的β2受体激动剂和以丙酸倍氯松为代表的皮质激素类定量吸入气雾剂,用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病。
Description
技术领域
本发明涉及治疗呼吸系统疾病的药用定量吸入气雾剂,尤其是治支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的以硫酸沙丁胺醇为代表的β2受体类和以丙酸倍氯松为代表的皮质激素类以及多肽蛋白质类定量吸入气雾剂。
背景技术
目前药用气雾剂的主要抛射剂是CFC,即氟里昂或氯氟烷烃,已广泛应用有半个多世纪。但是氟里昂会破坏大气臭氧层,从而使大量紫外线直射地面,对地球上的动植物及人类健康产生威胁。随着环保意识的增强,各国都在研究氟里昂的替代产品。现在研究的氟里昂替代产品有氟代烷烃,如已进入市场的HFC-134a(四氟乙烷,以下简称134a)和HFC-227ea(七氟乙烷,以下简称227ea)。定量吸入气雾剂可定量释药于病变部位,治疗效果良好。但是,由于直接定量释药气雾剂在剂量和药物均匀分散方面的苛刻要求,选择氟里昂替代产品的难度很大。因为不但要针对不同药物的物理化学性质,选择非氟里昂的氢氟链烷抛射剂,而且要选择能与所用药物及所选的氢氟链烷抛射剂配伍、同时能达到剂量准确、药物分散均匀标准要求的表面活性剂和共溶媒,这是保证直接定量释药气雾剂疗效的关键。表面活性剂选择不当,对于混悬型气雾剂,会导致混合不均匀,物理稳定性差;对于溶液型气雾剂,会造成化学稳定性差,溶解性能不好。有时,助悬剂或助溶剂的选择也会影响到剂量的准确和/或药物分散的均匀程度。有的助悬剂如十六醇及PVA对呼吸系统有剌激性(《药用聚合物的理论与实践》第329页,平其能编,1994年,北京,中国医药科技出版社)。
发明内容
本发明的目的是用选择一种可用于硫酸沙丁胺醇和丙酸倍氯松药用定量吸入气雾剂的非氟里昂的氢氟链烷抛射剂,其在添加剂配合下,对span85,span80,油酸,pluronic类,豆磷脂等常用表面活性剂的溶解性能与氟利昂相仿。本发明的目的还在于选择适用于硫酸沙丁胺醇和的氢氟链烷抛射剂的配方,尤其是选择能与所用氢氟链烷抛射剂配伍的表面活性剂、共溶媒。本发明的目的还在于选择硫酸沙丁胺醇和丙酸倍氯松的氢氟链烷抛射剂的配方,如果需要,能与所用氢氟链烷抛射剂、表面活性剂和共溶媒配伍的助悬剂或助溶剂,且对呼吸系统无剌激性。本发明的技术方案是治呼吸系统疾病的药用气雾剂,其特征在于以下述重量配比药物为原料:硫酸沙丁胺醇或丙酸倍氯松>0.73份至硫酸沙丁胺醇或丙酸倍氯松=5份,氢氟链烷类抛射剂HFC-134a或/和227ea为50~99份,共溶媒0.5~50份,至少一种表面活性剂0.001~5份。
所述药用气雾剂,抛射剂134a可以单独使用,也可以与正丁烷、正丙烷、227ea、152a或DME混合使用。
所述药用气雾剂,其共溶媒选自乙醇、甘油、丙二醇、PEG100-1000或者司盘85与司盘80、司盘65与司盘60、司盘80与吐温80的复配物。
所述药用气雾剂,其表面活性剂可用司盘85、司盘80、司盘65、司盘60、司盘40、司盘20、吐温80、吐温40、吐温20、司盘85与司盘80、司盘65与司盘60、司盘80与吐温80的复配物、油酸、豆磷脂、Brij30、Brij35、氧乙烯丙烯聚合物、聚乙二醇甘油酯。
所述药用气雾剂,可以是混悬型气雾剂或是溶液型气雾剂。
所述的混悬型气雾剂,其特征在于药物配比中共溶媒为0.5~40份
所述的混悬型气雾剂,较好的药物配比中共溶媒为1~30份。
所述的混悬型气雾剂,共溶媒可选用复合溶媒,其比例为1∶99~99∶1。
所述的混悬型气雾剂,共溶媒较好的复合溶媒比例为5∶95~95∶5。
所述混悬型气雾剂,其特征在于药物配比中,还可加助悬剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)或乳糖0~5份。
所述的溶液型气雾剂,其特征在于药物配比中共溶媒为0.5~40份,
所述的溶液型气雾剂,较好的药物配比中共溶媒为1~30份。
所述溶液型气雾剂,其特征在于药物配比中,还可加助溶剂聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇0~5份。
本发明所选用的抛射剂134a,其化学结构为1,1,1,2-四氟乙烷。其蒸气压和分子极性接近于氟利昂;加共溶媒后对span85,span80油酸,豆磷脂等常用表面活性剂的溶解性能也与氟利昂相仿;同时,溶剂参数的接近使134a与其它类似短链烷烃如正丁烷或正丙烷配伍成为可能,从而拓展其进一步的广泛应用。
本发明中的混悬型气雾剂,其特征在于以下述重量配比药物为原料:硫酸沙丁胺醇或丙酸倍氯松0.2~5份,氢氟链烷类抛射剂HFC-134a或/和227ea为50~99份,共溶媒0.5~50份,至少一种表面活性剂0.001~5份。
所述混悬型药用气雾剂,抛射剂134a可以单独使用,也可以与正丁烷、正丙烷、227ea、152a或DME混合使用。较好的抛射剂是抛射剂134a单独使用,或与227ea、152a混合使用。更好的抛射剂是抛射剂134a单独使用,或与227ea混合使用。
所述混悬型药用气雾剂,其共溶媒选自乙醇、甘油、丙二醇、PEG100-1000或者司盘85与司盘80、司盘65与司盘60的复配物。
所述混悬型药用气雾剂,其表面活性剂可用司盘85、司盘80、司盘65、司盘60、司盘40、司盘20、吐温80、吐温40、吐温20等非离子型表面活性剂以及司盘85与司盘80或者司盘65与司盘60的复配物、油酸、豆磷脂、Brij30、Brij35。
所述至少一种表面活性剂较好的配比是0.05~5份,更好的配比是0.1~3份。
所述的混悬型气雾剂药物配比中,共溶媒为0.5~40份;较好的药物配比中共溶媒为1~30份;更好的药物配比中共溶媒为2-25份。
所述的混悬型气雾剂,共溶媒可选用复合溶媒,其比例为1∶99~99∶1;其较好的比例为2∶98~98∶2;其更好的比例为5∶95~95∶5。
所述混悬型气雾剂,其特征在于药物配比中,还可加助悬剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)或乳糖0~5份;所加助悬剂较好的配比是0~4份;更好的配比是0~3份。
基于以上所述,混悬型气雾剂较好的药物配比是:硫酸沙丁胺醇或丙酸倍氯松0.2~5份;抛射剂56~98.75份,可单用134a,或与227ea、152a合用;共溶媒1~30份,可用乙醇加丙二醇或乙醇加PEG或司盘85加司盘80复合溶媒,复合溶媒配比为2∶98~98∶2;至少一种表面活性剂0.05~5份,表面活性剂选择司盘85、司盘80、司盘60、司盘40或司盘20非离子表面活性剂,以及司盘85加司盘80复配物或油酸、豆磷脂或Brij35;如需要,可加助悬剂PVP、PEG或乳糖0~4份。
基于以上所述,混悬型气雾剂更好的药物配比是:硫酸沙丁胺醇或丙酸倍氯松0.2~5份;抛射剂64~97.7份,可单用134a,或与227ea合用;共溶媒2~25份,可用乙醇加丙二醇或乙醇加PEG复合溶媒,复合溶媒配比为5∶95~95∶5;至少一种表面活性剂0.1~3份,表面活性剂选择司盘85、司盘80、司盘60、司盘40或司盘20非离子表面活性剂,以及司盘85加司盘80复配物或豆磷脂或Brij35;如需要,可加助悬剂PVP、PEG或乳糖0~3份。
本发明中的溶液型气雾剂,其特征在于以下述重量配比药物为原料:硫酸沙丁胺醇或丙酸倍氯松0.2~5份,氢氟链烷类抛射剂HFC-134a或/和227ea为50~99份,共溶媒0.5~50份,至少一种表面活性剂0.001~5份。
所述溶液型药用气雾剂,抛射剂134a可以单独使用,也可以与正丁烷、正丙烷、227ea、152a或DME混合使用;较好的抛射剂是134a单用,或与227ea、152a合用;更好的抛射剂是134a单用,或与227ea合用。
所述溶液型药用气雾剂,其共溶媒选自乙醇、甘油、丙二醇、PEG100-1000以及司盘85与司盘80的复配物,或者司盘80与吐温80的复配物。
所述溶液型药用气雾剂,其表面活性剂可用司盘85、司盘80、司盘65、吐温80、吐温40、吐温20非离子型表面活性剂、司盘85与司盘80的复配物或者司盘80与吐温80的复配物、油酸、豆磷脂、Brij30、Brij35。
所述表面活性剂较好的配比是0.05~5份;更好的配比是0.1~3份。
所述的溶液型气雾剂药物配比中,共溶媒为0.5~40份;较好的药物配比中共溶媒为1~30份;更好的药物配比中共溶媒为2~25份。
所述的溶液型气雾剂,共溶媒可选用复合溶媒,其比例为1∶99~99∶1;其较好的比例为2∶98;其更好的比例为5∶95~95∶5。
所述的溶液型气雾剂,其特征在于药物配比中,可加助溶剂聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇0~5份,所加助溶剂较好的配比是0~4份,更好的配比是0~5份。
基于以上所述,溶液型气雾剂较好的药物配比是:硫酸沙丁胺醇或昔萘酸沙莫特罗0.2~5份;抛射剂为56~98.75份,单用134a,或与227ea、152a合用;共溶媒1~30份,可用乙醇加丙二醇或乙醇加PEG作复合溶媒,其比例为2∶98~98∶2;至少一种表面活性剂0.005~5份,其表面活性剂可用司盘85、司盘80、吐温80、吐温40或吐温20非离子型表面活性剂、司盘80与吐温80的复配物、豆磷脂、Brij30、Brij35;可加助溶剂聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇0~4份。
基于以上所述,溶液型气雾剂更好的药物配比是:硫酸沙丁胺醇或昔萘酸沙莫特罗0.2~5份;抛射剂为64~97.7份,单用134a,或与227e合用;共溶媒用乙醇加丙二醇以5∶95~95∶5比例复配形成的复合溶媒2~25份;至少一种表面活性剂0.1~3份,其表面活性剂可用司盘85、司盘80、吐温80、吐温20非离子型表面活性剂、司盘80与吐温80的复配物、豆磷脂、Brij35;可加助溶剂聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇0~3份。
按照上述药物配比,将药物与表面活性剂混合均匀,如需要可加入助溶剂,使混匀或溶解,与共溶媒混合均匀,预冷,压盖,充入上述比例重量的抛射剂134a。
由于直接定量释药气雾剂在剂量和药物均匀分散方面的苛刻要求,所以针对不同药物的物理化学性质,选择能达到直接定量释药要求的剂量准确、药物分散均匀的标准的表面活性剂是一关键。发明过程中,曾筛选过许多表面活性剂,如去氧胆酸、十二烷基硫酸钠、OP乳化剂等,以及将它们与司盘85、司盘80进行复配。实验结果证明,用这些表面活性剂制备的混悬型气雾剂,混合不均匀,物理稳定性差;制备的溶液型气雾剂,化学稳定性差,溶解性能不好。
另外,实验证明微粉硅胶,十六醇,PVA作为助悬剂时助悬效果差。有文献报道,十六醇及PVA对呼吸系统有刺激性。
按本发明的药物配方制备的药用气雾剂,按中国药典2000版制剂通则气雾剂项下规定的测定方法进行检测,在药物剂量的准确性和药物分散的均匀度方面,均符合药典规定。按本发明配方制备的混悬型气雾剂,混合均匀,物理稳定性好;制备的溶液型气雾剂,化学稳定性好,溶解性能亦好。同时对呼吸系统无刺激。
具体实施方式
本发明所用试剂均系市售产品。具体厂家、批号如下:
硫酸沙丁胺醇(微粉化,<5μm)上海信谊制药厂,991208
Span80 中国医药公司上海化学试剂公司,980126
Span85 中国医药公司上海化学试剂公司,970502
乙醇 南京化学试剂厂,004100226
134a Du Pont Fluorocarbon公司,294712R
豆磷脂 上海油脂一厂,(注射用规格)批号:00628
油酸 上海化学试剂站,970726
甘油 上海化学试剂站,990103
丙酸倍氯松(微粉化,<5μm)山东洋泰制药公司,990624
PEG200,300,400,1000,4000,6000,10000,20000中国医药集团上海化学试剂公司,F990406
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K15,K30 上海化学试剂站 980717
实施例1:硫酸沙丁胺醇混悬气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
司盘85 1.5份
乙醇 1.5份
PEG4000 5份
134a 90份
制法:将药物与表面活性剂及共溶媒混合均匀,预冷,压盖,充入处方量的抛射剂。经查,以上指标,所附配方均符合规定。其中药物含量在标示量的80~120%之内,每喷剂量间的相对标准偏差小于15%。
含量测定方法或检测方法:药物含量的紫外测定方法见中国药典2000年版气雾剂制剂通则项下;气雾剂粒径分布的测定,采用有效部位药物沉积量测定装置测定(双肘碰撞试验仪),见中国药典2000年版附录制剂通则气雾剂项下。
实施例2:硫酸沙丁胺醇混悬气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
司盘85 0.9份
司盘80 0.3份
乙醇 5份
PVP 0.8份
134a 96份
制法:将药物与表面活性剂及助悬剂混合均匀,预冷,压盖,充入处方量的抛射剂。经查,以上指标,所附配方均符合规定。其中药物含量在标示量的80~120%之内,每喷剂量间的相对标准偏差小于15%。
实施例3:硫酸沙丁胺醇混悬气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
司盘85 1.5份
PVP 2.5份
134a 94份
制备方法与含量测定方法及结果同上。
实施例4:硫酸沙丁胺醇混悬气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
油酸 1份
乙醇 10份
PEG200 1份
134a 86份
制备方法与含量测定方法及结果同上。
实施例5:硫酸沙丁胺醇混悬气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
豆磷脂 1.5份
乙醇 0.5份
134a 96份
实施例6:丙酸倍氯松混悬型气雾剂
丙酸倍氯松 4份
司盘85 2份
乙醇 4份
134a 90份
制备方法与含量测定方法及结果同上。
实施例7:丙酸倍氯松混悬型气雾剂
丙酸倍氯松 4份
油酸 1.5份
乙醇 4.5份
134a 90份
制备方法与含量测定方法及结果同上。
实施例8:丙酸倍氯松混悬型气雾剂
丙酸倍氯松 4份
豆磷脂 1份
乙醇 2份
134a 93份
制备方法:将药物与表面活性剂及共溶媒混合均匀,预冷,压盖,充入处方量的抛射剂。经查,以上指标,所附配方均符合规定。其中药物含量在标示量的80~120%之内,每喷剂量间的相对标准偏差小于15%。
含量测定方法或检测方法:药物含量的紫外测定方法见中国药典2000年版气雾剂制剂通则项下;气雾剂粒径分布的测定,采用双肘碰撞试验仪,见中国药典2000年版附录制剂通则气雾剂项下。
实施例9:硫酸沙丁胺醇溶液型气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
span85 1份
乙醇 15份
134a 87份
制备方法与含量测定方法及结果同上。
实施例10:硫酸沙丁胺醇溶液型气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
PEG200 5份
134a 93份
制备方法与含量测定方法及结果同上。
实施例11:硫酸沙丁胺醇溶液型气雾剂
硫酸沙丁胺醇 2份
司盘85 5份
司盘80 2.5份
乙醇 5份
134a 85.5份
制备方法:将药物与司盘85与司盘80复配物混合均匀,预冷,压盖,充入处方量的抛射剂。其中司盘80与司盘85复配物即可作共溶媒又起表面活性剂作用。经查,以上指标,所附配方均符合规定。其中药物含量在标示量的80~120%之内,每喷剂量间的相对标准偏差小于15%。
含量测定方法或检测方法:药物含量的紫外测定方法见中国药典2000年版气雾剂制剂通则项下;气雾剂粒径分布的测定,采用双肘碰撞试验仪,见中国药典2000年版附录制剂通则气雾剂项下。
实施例12:丙酸倍氯松溶液型气雾剂
丙酸倍氯松 4份
乙醇 16份
司盘85 0.2份
134a 80份
制备方法:将药物与共溶媒混合均匀,预冷,压盖,充入处方量的抛射剂。经查,以上指标,所附配方均符合规定。其中药物含量在标示量的80~120%之内,每喷剂量间的相对标准偏差小于15%。
含量测定方法或检测方法:药物含量的紫外测定方法见中国药典2000年版气雾剂制剂通则项下;气雾剂粒径分布的测定,采用双肘碰撞试验仪,见中国药典2000年版附录制剂通则气雾剂项下。
Claims (10)
1、治乎吸系统疾病的药用气雾剂,其特征在于以下述重量配比药物为原料:硫酸沙丁胺醇或丙酸倍氯松0.2~5份,抛射剂134a或/和227ea为50~99份,由乙醇与丙二醇、乙醇与聚乙二醇或者司盘85与司盘80组成的复合溶媒为0.5~50份和至少一种表面活性剂0.001~5份;以及助悬剂聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或乳糖0~5份;助溶剂聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇0-5份。
2、依据权利要求1所述药用气雾剂,抛射剂134a单独使用,或者与正丁烷、正丙烷、227ea、152a或DME混合使用。
3、依据权利要求1所述药用气雾剂,其复合溶媒中聚乙二醇100-1000。
4、依据权利要求1所述药用气雾剂,其表面活性剂是司盘85、司盘80、司盘65、司盘60、司盘40、司盘20、吐温80、吐温40、吐温20,司盘85与司盘80、司盘65与司盘60、司盘80与吐温80的复配物、油酸、豆磷脂、Brij30、Brij35。
5、依据权利要求1所述药用气雾剂,是混悬型气雾剂或是溶液型气雾剂。
6、依据权利要求5所述药用气雾剂的混悬型气雾剂,其特征在于药物配比中复合溶媒为0.5~40份;组成复合溶媒的两种溶媒的比例为1∶99~99∶1。
7、依据权利要求6所述药用气雾剂的混悬型气雾剂,药物配比中复合溶媒为1~30份;组成复合溶媒的两种溶媒的比例为5∶95~95∶5。
8、依据权利要求5所述药用气雾剂的溶液型气雾剂,其特征在于药物配比中复合溶媒为0.5~40份,组成复合溶媒的两种溶媒的比例为1∶99~99∶1。
9、依据权利要求8所述药用气雾剂的溶液型气雾剂,其特征在于药物配比中,复合溶媒为1~30份,组成复合溶媒的两种溶媒的比例为5∶95~95∶5。
10、依据权利要求7或9所述药用气雾剂,其特征在于药物配比中,复合溶媒为2~25份。
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WO2006064283A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Cipla Limited | Pharmaceutical compounds and compositions |
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