CN106551909A - 一种高分散微细粉体颗粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种高分散微细粉体颗粒的制备方法，粉体颗粒包括活性成分和附加剂，该制备方法包括以下步骤：(1)获取含所述活性成分的微细粉体颗粒；(2)附加剂的处理：取上述附加剂，加入至备选溶剂中，使完全溶解，获得附加剂溶液；(3)分散混悬液的制备：将含活性成分的微细粉体颗粒加入至附加剂溶液中，用分散机和(或)乳化机分散均匀，获得分散混悬液；(4)样品收集；对分散混悬液通过干燥法获得干燥粉末；(5)获得最终微细粉体颗粒。本发明仅需通过常规的分散技术，然后用常用的真空干燥、旋转蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥技术即可完成表面处理，工艺简单。
Description
本发明涉及一种粉体颗粒的制备方法，尤其涉及一种高分散微细粉体颗粒的制备方法。
背景技术
在粉体的处理或使用过程中经常发生黏附器壁或形成团聚的现象。黏附性(adhesion)系指不同分子间产生的引力，如粉体粒子与器壁间的黏附；黏着性(cohesion)系指同分子间产生的引力，亦称团聚。黏附性与黏着性不仅在干燥状态下发生，而且在润湿情况下也能发生，其主要原因在于：在干燥状态下由范德华力与静电力发挥作用；在润湿状态下由粒子表面黏附的水分形成液体桥。一般情况下，粉体的粒度越小，表面能越大或吸附水分越多，因此越易发生黏附与团聚，因而影响流动性、充填性。在所有分散体系中，起决定作用的影响因素是粒子间的吸引力，如乳剂和混悬剂的稳定性、粉体的流动性和可压性都受到粒子间吸引力影响，粒子间互相吸引的作用力是粒子的性质及粒子间距离的函数。通常，粒子的表面或粒子的界面是关键性质。
以造粒的方法增大粒径或加入助流剂等手段是防止黏附、团聚的有效措施。
以造粒的方法增大粒径对于制备水溶性活性成分的固体制剂时防止黏附、团聚等是一种有效的手段，但对于水不溶的药物，颗粒粒径的增大会对溶出产生不良影响。对于呼吸道给药制剂，最终要求粒径小于10um，因此无法使用造粒的方法。加入润滑剂和(或)助流剂等手段对于较大的颗粒是防止黏附、团聚的有效措施，而对于10um以下的微细粒子，很难将其与助流剂混合均匀，所以效果很差。
气雾剂是用于药物局部作用和(或)经口腔、鼻腔递送药物至肺部和(或)鼻腔的给药系统。最近几年前，在世界范围内一直只有三种氟氯烷烃抛射剂(CFC)即CFC-11、CFC-12、CFC-114，之前上市的CFC气雾剂中均含有CFC11。气雾剂含有CFC11的最大优点在于：能增加大多数抛射剂系列的溶剂化能力，这在混悬液制剂中使其可以使用能促进药物分散的表面活性剂，或是直接溶解药物本身。 基于CFC的混悬制剂，通常含有表面活性剂，有多种表面活性剂可用于该系统，如卵磷脂、油酸、三油山梨坦，来控制混悬的特性，控制絮凝、沉淀和乳化的速度，以及使在容器内表面的沉淀最小。由于CFC破坏臭氧，目前已被禁止使用，取而代之的是氢氟烷(HFA),但HFA的溶剂特性与CFC有显著差异，以前用于CFC气雾剂的任何一种表面活性剂均不能溶于HFA抛射剂中。一些上市HFA气雾剂产品是通过加入增溶剂和(或)潜溶剂乙醇等来使表面活性剂溶解。加入的乙醇会造成刺激性，尤其对于儿童患者。
直接将微粉化或喷雾干燥得到的药物微细颗粒混悬于HFA中是制备HFA气雾剂的最简单的方法，但对于绝大部分药物，采用这种制备方法制备的气雾剂分散很差，振摇后药物快速沉降、絮凝和(或)沉积于容器壁或阀部。有人采用涂层容器可减少药物在容器壁的沉积，但该方法不能改善药物分散性和阀部的沉积。制备特殊的药物颗粒的方法也有人尝试，如将药物用喷雾干燥的方式制成多孔的药物和(或)药物与赋形剂的多孔颗粒，以减小颗粒表观密度，该方法可以降低药物的沉降速度，但没有解决药物快速絮凝的问题，同时该类颗粒中药物往往以无定型形式存在，长期保存容易出现物理、化学稳定性的问题。
对于干粉吸入剂(DPI)药物的物理性质决定了制备工艺能制得稳定粉末的难易程度，通过吸入装置能有效的将含微克级药物的毫克级粉末雾化，进行肺部给药。制剂中药物物理性质的轻微改变能导致雾化行为的显著改变，因为制剂中亲水性成分吸湿会导致表面溶解及颗粒之间的液体桥接。这又导致晶体生长，颗粒融合和粒径增大，从而造成雾化性能的严重丧失。在单剂量或储库灌装以及产品运输时振动引起的粉末稠化，也会影响到干粉雾化性能。干粉吸入剂同样需要先制备获得药物微细颗粒，一旦制备出来，微细颗粒面临新的问题，微细颗粒增加的黏附和黏着的特性会导致一些问题如流动性不良、填充不良和分散不良。实际生产中通常通过与较大的、不易内聚的辅料如乳糖混合或药物自生制粒而加以最小化，该方法制备的干粉吸入剂可吸入剂量较低，通常只有10％～20％左右。也有专利将药物微细粒子的表面用不同浓度的有机溶剂蒸汽处理，使微细粒子表面结晶化， 从而降低黏附和黏着的特性，此方法需要用专门的设备，控制不同浓度的有机溶剂蒸汽的同时要控制蒸汽通过速度，难度很大。
发明内容
本发明是将一种或几种附加剂用特定的工艺在微细粉体颗粒表面形成膜或微细结晶，而使微细粉体颗粒的表面性质发生改变，进而改善微细粉体颗粒的黏附和团聚，使其具有更好的分散性能，提高含微细粉体颗粒产品的质量，同时简化含微细粉体颗粒产品的制备工艺，降低制备难度。本发明提供一种工艺简单、制备成本低、实用性强、污染小、制备的颗粒具有良好的分散性能、降低微细粉体颗粒黏附和(或)团聚发生、适用于工业化生产的高分散性微细粉体颗粒的制备工艺，针对微细粉体颗粒在液体和(或)固体介质中分散性能欠佳，容易发生黏附和(或)团聚现象的问题提供解决办法。更具体的是，本发明的目的在于提供一种制备具有高分散性的应用于医药领域的活性成分的微细粉体颗粒制备方法；特别是提供呼吸道制剂如气雾剂和干粉吸入剂活性成分微细粉体颗粒的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案如下：
一种高分散微细粉体颗粒的制备方法，所述粉体颗粒包括活性成分和附加剂，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
(1)获取含所述活性成分的微细粉体颗粒；
(2)附加剂的处理：取上述附加剂，加入至备选溶剂中，使完全溶解，获得附加剂溶液；
(3)分散混悬液的制备：将含活性成分的微细粉体颗粒加入至附加剂溶液中，用分散机和(或)乳化机分散均匀，获得分散混悬液；
(4)样品收集；对分散混悬液通过干燥法获得干燥粉末；
(5)获得最终微细粉体颗粒。
优选地，所述活性成分为水溶性活性成分；所述备选溶剂为非水溶剂。
优选地，所述活性成分为非水溶性活性成分；所述备选溶剂为水溶剂。
优选地，所述干燥法为将上述获得的分散混悬液置于真空干燥箱内真空干燥，将溶剂去除，获得干燥粉末。
优选地，所述干燥法为将上述获得的分散混悬液置于旋转蒸发仪中干燥，将溶剂去除，获得干燥粉末。
优选地，所述干燥法为将上述获得的分散混悬液喷雾干燥，将溶剂去除，获得干燥粉末。
优选地，步骤(5)还包括过筛处理环节；将上述获得的干燥粉末进行过筛，获得最终微细粉体颗粒。
优选地，步骤(1)中经微粉化处理，获得最终微细粉体颗粒平均粒径小于等于10μm。
优选地，步骤(1)中经微粉化处理，获得最终微细粉体颗粒平均粒径小于等于5μm。
优选地，步骤(1)中经微粉化处理，获得最终微细粉体颗粒等效体积50％累积分布X50小于等于5μm。
优选地，获得的最终微细粉体颗粒与步骤(1)中的微细粉体颗粒的平均粒径相差不大于2μm；获得的最终微细粉体颗粒与步骤(1)中的微细粉体颗粒的等效体积50％累积分布即X50相差不大于2μm。
优选地，获得的最终微细粉体颗粒与步骤(1)中的微细粉体颗粒的平均粒径相差不大于1μm；获得的最终微细粉体颗粒与步骤(1)中的微细粉体颗粒的等效体积50％累积分布即X50相差不大于1μm。
优选地，所述水溶性活性成分为水溶性β2受体激动剂,水溶性非选择性β受体激动剂,水溶性M受体阻断剂,水溶性黄嘌呤支气管扩张剂，水溶性支气管抗炎剂,水溶性肥大细胞稳定剂，水溶性抗病毒活性成分；和(或)其盐或其衍生物。
优选地，所述非水溶性活性成分为非水溶性β2受体激动剂,非水溶性非选择性β受体激动剂,非水溶性M受体阻断剂,非水溶性黄嘌呤支气管扩张剂，非水溶性支气管抗炎剂,非水溶性肥大细胞稳定剂,非水溶性类固醇，非水溶性抗病毒活性成分；和(或)其盐或其衍生物。
优选地，所述水溶性活性成分为硫酸沙丁铵醇、左旋沙丁胺醇、利巴韦林、扎那米韦、格隆溴铵、异丙托溴铵、盐酸丙卡特罗、硫酸特布他林、非诺特罗、吡布特罗、色甘酸钠、奈多罗米钠、盐酸异丙肾上腺素、氧托溴铵中的一种或多种。
优选地，所述非水溶性活性成分为糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、沙美特罗、昔萘酸沙美特罗、维兰特罗、富马酸福莫特罗、瑞普特罗、马来酸茚达特罗、盐酸克仑特罗、环索奈德、曲安奈德、噻托溴铵、阿地溴铵、芜地溴铵、氟尼缩松、盐酸溴已新、布地奈德中的一种或多种。
优选地，所述附加剂为聚维酮、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、山梨醇、氨基酸、明胶、琥珀酰明胶、羟乙基淀粉、右旋糖酐、泊洛沙姆、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物、聚乙二醇修饰的聚乳酸、卵磷脂、油酸、聚山梨酯、阿拉伯胶、聚乙烯醇、司盘、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
优选地，所述附加剂为聚维酮、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、氨基酸、明胶、琥珀酰明胶、羟乙基淀粉、右旋糖酐、泊洛沙姆中的一种或多种。
优选地，所述附加剂为聚维酮。
优选地，所述聚维酮为聚维酮k12、聚维酮k15、聚维酮k17、聚维酮k25、聚维酮k30中任意一种。
优选地，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中任意一种。
优选地，所述聚山梨酯为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯85中的任意一种。
优选地，所述司盘为司盘85。
优选地，所述附加剂与活性成分的比为0.0001：1～0.5：1。
优选地，所述附加剂与活性成分的比为0.001：1～0.2：1。
优选地，所述附加剂与活性成分的比为0.001：1～0.1：1。
优选地，该制备方法用于制备含任意一种和(或)多种活性成分的气雾剂。
优选地，该制备方法用于制备含任意一种和(或)多种活性成分的干粉吸入剂。
优选地，该制备方法用于制备硫酸沙丁胺醇气雾剂，左旋沙丁胺醇气雾剂，昔萘酸沙美特罗气雾剂，硫酸特布他林气雾剂，丙酸倍氯米松气雾剂，环索奈德气雾剂，丙酸氟替卡松气雾剂，糠酸氟替卡松气雾剂，盐酸丙卡特罗气雾剂，异丙托溴铵气雾剂，色甘酸钠气雾剂，奈多罗米钠气雾剂，利巴韦林气雾剂，扎那米韦气雾剂，硫酸沙丁胺醇异丙托溴铵气雾剂，丙酸倍氯米松左旋沙丁胺醇气雾剂，非诺特罗异丙托溴铵气雾剂，沙美特罗氟替卡松气雾剂，倍氯米松福莫特罗气雾剂，莫米松福莫特罗气雾剂，布地奈德福莫特罗气雾剂，环索奈德福莫特罗气雾剂，丙酸倍氯米松福莫特罗气雾剂，色甘酸钠瑞普特罗气雾剂，丙酸倍氯米松福莫特罗格隆溴铵气雾剂中的一种或几种。
优选地，该制备方法用于制备含任意一种和(或)多种活性成分的抛射剂为 四氟乙烷(HFA134a)和(或)七氟丙烷(HFA227)的气雾剂。
优选地，该制备方法用于制备硫酸沙丁胺醇干粉吸入剂，左旋沙丁胺醇干粉吸入剂，昔萘酸沙美特罗干粉吸入剂，富马酸福莫特罗干粉吸入剂，马来酸茚达特罗干粉吸入剂，硫酸特布他林干粉吸入剂，盐酸克仑特罗干粉吸入剂，丙酸倍氯米松干粉吸入剂，环索奈德干粉吸入剂，丙酸氟替卡松干粉吸入剂，糠酸氟替卡松干粉吸入剂，盐酸丙卡特罗干粉吸入剂，异丙托溴铵干粉吸入剂，噻托溴铵干粉吸入剂，格隆溴铵干粉吸入剂，阿地溴铵干粉吸入剂，色甘酸钠干粉吸入剂，奈多罗米钠干粉吸入剂，利巴韦林干粉吸入剂，扎那米韦干粉吸入剂，硫酸沙丁胺醇异丙托溴铵干粉吸入剂，丙酸倍氯米松左旋沙丁胺醇干粉吸入剂，非诺特罗异丙托溴铵干粉吸入剂，沙美特罗氟替卡松干粉吸入剂，倍氯米松福莫特罗干粉吸入剂，莫米松福莫特罗干粉吸入剂，布地奈德福莫特罗干粉吸入剂，环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，丙酸倍氯米松福莫特罗干粉吸入剂，色甘酸钠瑞普特罗干粉吸入剂，茚达特罗格隆溴铵干粉吸入剂，维兰特罗芜地溴铵干粉吸入剂，维兰特罗芜地溴铵糠酸氟替卡松干粉吸入剂中的一种或几种。
本发明的有益效果在于：
1.通过将小于等于10μm的微细粉体颗粒表面处理，提高微细粉体颗粒的分散性，降低黏附和团聚。
2.在将微细粉体颗粒表面处理时，微细粉体颗粒是完整或部分完整的，即不改变微细粉体颗粒原本的晶型。处理前后微细粉体颗粒粒径不发生显著变化。
3.仅需通过常规的分散技术，然后用常用的真空干燥、旋转蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥技术即可完成表面处理，工艺简单。
4.该工艺可同时用于水溶性和水不溶性药物。
5.处理后的微细粉体颗粒应用于气雾剂可提高药物在抛射剂中的分散性，使递送 剂量更均一，减少容器中的黏附，显著提高气雾剂质量。
6.处理后的微细粉体颗粒应用于干粉吸入剂可使药物与其他辅料混合均匀，提高可吸入剂量，提高稳定性，显著提高干粉吸入剂质量。
附图说明
图 1：实施例1活性成分硫酸沙丁铵醇显微观察图；
图 2：实施例1真空干燥处理后获得活性成分硫酸沙丁铵醇与聚维酮k25混合物微细粉体颗粒显微观察图；
图 3：实施例2喷雾干燥处理后获得活性成分硫酸沙丁铵醇与聚维酮k25混合物微细粉体颗粒显微观察图；
图 4：实施例3活性成分利巴韦林显微观察图；
图 5：实施例3真空干燥处理后获得活性成分利巴韦林与聚维酮k25混合物微细粉体颗粒显微观察图；
图 6：实施例4喷雾干燥处理后获得活性成分利巴韦林与聚维酮k25混合物微细粉体颗粒显微观察图；
图 7：实施例5活性成分糠酸莫米松显微观察图；
图 8：实施例5真空干燥处理后获得活性成分糠酸莫米松与聚维酮k25混合物微细粉体颗粒显微观察图；
图 9：实施例6喷雾干燥处理后获得活性成分糠酸莫米松与聚维酮k25混合物微细粉体颗粒显微观察图；
图 10：实施例7活性成分丙酸氟替卡松显微观察图；
图 11：实施例7真空干燥处理后获得活性成分丙酸氟替卡松与聚维酮k25混合物微细粉体颗粒显微观察图；
图 12：实施例8喷雾干燥处理后获得活性成分丙酸氟替卡松与聚维酮k25混合 物微细粉体颗粒显微观察图。
图 13：自上而下的曲线分别为仅微粉化的糠酸莫米松、实施例5按本发明真空干燥处理的糠酸莫米松聚维酮k25混合物微细粉体颗粒、实施例6按本发明喷雾干燥处理的糠酸莫米松聚维酮k25混合物微细粉体颗粒差示扫描量热法(DSC)热分析曲线比较。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明进行进一步详细说明：
实施例1硫酸沙丁胺醇混悬型气雾剂的制备(真空干燥法)
活性成分为水溶性活性成分硫酸沙丁铵醇，附加剂为聚维酮k25，抛射剂为四氟乙烷(HFA134a)，气雾剂样品的制备流程具体如下：
(1)活性成分的前处理：取上述所述活性成分硫酸沙丁铵醇，经微粉化处理，获得微细粉体颗粒；
(2)附加剂的处理：取上述附加剂聚维酮k25，加入至无水乙醇中，使完全溶解，获得聚维酮k25无水乙醇溶液；
(3)待真空干燥样品的制备：将水溶性活性成分硫酸沙丁铵醇加入至聚维酮k25无水乙醇溶液中，用分散机分散均匀，获得分散混悬液；
(4)样品干燥处理：将上述获得的分散混悬液置真空干燥箱内真空干燥，将溶剂去除，获得干燥粉末；
(5)过筛处理：将上述获得的干燥粉末用200目药典筛进行过筛，即得最终微细粉体颗粒。
(6)样品灌装：分别将活性成分硫酸沙丁铵醇和上述将制得的硫酸沙丁铵 醇和聚维酮k25混合物微细粉体颗粒装入耐压透明玻璃瓶中，用定量气雾剂阀门封口，充入抛射剂四氟乙烷(HFA134a)，即得相应气雾剂产品。
(7)质量研究：对上述制得的微粉化硫酸沙丁铵醇和硫酸沙丁铵醇与聚维酮k25混合物微细粉体颗粒粒径分布进行分析，同时分别对上述制得气雾剂产品均一混悬时间进行研究。微细粉体颗粒粒径检测使用激光粒度仪分析，同时用显微镜观察，气雾剂产品均一混悬时间使用振摇后静置，观察微细粉体颗粒在抛射剂中均一混悬时间并记录，相关检测结果见表 1，VMD为体积等效平均粒径。
表
1
实施例2：硫酸沙丁胺醇混悬型气雾剂的制备(喷雾干燥法)
(1)活性成分的前处理：取上述所述活性成分硫酸沙丁铵醇，经微粉化处理，获得微细粉体颗粒；
(2)附加剂的处理：取上述附加剂聚维酮k25，加入至无水乙醇中，使完全溶解，获得聚维酮k25无水乙醇溶液；
(3)待真空干燥样品的制备：将水溶性活性成分硫酸沙丁铵醇加入至聚维 酮k25无水乙醇溶液中，用分散机分散均匀，获得分散混悬液；
(4)样品喷雾干燥处理：将上述获得的分散混悬液经喷雾干燥处理，获得干燥微细粉体颗粒；
(5)样品灌装：分别将活性成分硫酸沙丁胺醇和上述将制得的硫酸沙丁胺醇聚维酮k25混合物微细粉体颗粒装入耐压透明玻璃瓶中，用定量气雾剂阀门封口，充入抛射剂四氟乙烷(HFA134a)，即得相应气雾剂产品。
(6)质量研究：对上述制得的微粉化硫酸沙丁铵醇和硫酸沙丁铵醇与聚维酮k25混合物微细粉体颗粒粒径分布进行分析，同时分别对上述制得气雾剂产品均一混悬时间进行研究。微细粉体颗粒粒径检测使用激光粒度仪分析，同时用显微镜观察，气雾剂产品均一混悬时间使用振摇后静置，观察微细粉体颗粒在抛射剂中均一混悬时间并记录，相关检测结果见表 1。通过数据我们可以明显的比较出：经过用附加剂对活性成分处理后活性成分在抛射剂中的均一混悬时间明显长于活性成分仅作微粉化处理后直接加入至抛射剂中的均一混悬时间；微细粉体颗粒的粒径大小在真空干燥和喷雾干燥工艺处理前后无明显变化。
实施例3利巴韦林混悬型气雾剂的制备(真空干燥法)
将药物活性成分换为水溶性的利巴韦林,按实施例1进行操作，相关检测结果见表 2。
表
2
实施例4：利巴韦林混悬型气雾剂的制备(喷雾干燥法)
将药物活性成分换为水溶性的利巴韦林,按实施例2进行操作，相关检测结果见表 2
通过数据可以明显的比较出：经过用附加剂对活性成分处理后活性成分在抛射剂中的均一混悬时间明显长于活性成分仅作微粉化处理后直接加入至抛射剂中的均一混悬时间；微细粉体颗粒的粒径大小在真空干燥和喷雾干燥工艺处理前后无明显变化。
实施例5糠酸莫米松混悬型气雾剂的制备(真空干燥法)
将活性成分换为水不溶性的糠酸莫米松，附加剂换用纯化水溶解，按实施例1进行操作，相关检测结果见表 3。
表
3
实施例6糠酸莫米松混悬型气雾剂的制备(喷雾干燥法)
将活性成分换为水不溶性的糠酸莫米松，附加剂换用纯化水溶解，按实施例2进行操作，相关检测结果见表 3。
通过数据我们可以明显的比较出：经过用附加剂对活性成分处理后活性成分在抛射剂中的均一混悬时间明显长于活性成分仅作微粉化处理后直接加入至抛射剂中的均一混悬时间；微细粉体颗粒的粒径大小在真空干燥和喷雾干燥工艺处理前后无明显变化。
将仅微粉化的糠酸莫米松、实施例5按本发明真空干燥处理的糠酸莫米松聚维酮k25混合物微细粉体颗粒、实施例6按本发明喷雾干燥处理的糠酸莫米松聚维酮k25混合物微细粉体颗粒用差示扫描量热法(DSC)进行热分析，三者差热分析曲线相同(见图13)，说明处理前后糠酸莫米松未发生晶型等的改变。
实施例7丙酸氟替卡松混悬型气雾剂的制备(真空干燥法)
将活性成分换为水不溶性的丙酸氟替卡松，附加剂换用纯化水溶解，按实施例1进行操作，相关检测结果见表 4。
表
4
实施例8丙酸氟替卡松混悬型气雾剂的制备(喷雾干燥法)
将活性成分换为水不溶性的丙酸氟替卡松，附加剂换用纯化水溶解，按实施例2进行操作，相关检测结果见表 4。
通过数据我们可以明显的比较出：经过用附加剂对活性成分处理后活性成分在抛射剂中的均一混悬时间明显长于活性成分仅作微粉化处理后直接加入至抛射剂中的均一混悬时间；微细粉体颗粒的粒径大小在真空干燥和喷雾干燥工艺处理前后无明显变化。
将实施例1～8制备的气雾剂按照《中国药典》2015版四部通则气雾剂(通则0113)项下递送剂量均一性测定法检测，同时在气雾剂内容物喷完后检测容器内的黏附量，检测数据见表 5
表
5
仅微粉化处理的活性成分在容器内的黏附量远高于本发明处理后活性成分在容器内的黏附量，递送剂量均一性药典规定的范围为75％～125％，显然用仅微粉化处理的活性成分制备的气雾剂均不符合质量要求；而用本发明制备的活性成分微细粉体颗粒制备气雾剂，气雾剂的质量均符合要求。
实施例9(对照例)
按现有解决微细粉体颗粒分散性的技术制备硫酸沙丁胺醇气雾剂，使用乙醇溶解油酸作为分散剂和助悬剂，然后加入微粉化的硫酸沙丁胺醇，充入HFA134a制备气雾剂。按照本发明中检测方法检测，检测结果见表 6
表
6
现有技术制备的硫酸沙丁胺醇气雾剂与本发明制备的基本相当，但现有技术处方中必须用到乙醇或其他更为复杂的技术。
实施例10
按实施例1或2操作，制备相应的气雾剂。
检测结果见表 6
表
6
糠酸莫米松仅微粉化处理后，直接加入至HFA134a中制成气雾剂后振摇，均一混悬时间仅有3秒；使用0.01％～20％的聚维酮k25按本发明处理后，均一混悬时间均有增加，使用0.5％聚维酮k25处理效果最好；使用聚维酮k12和k30处理后，均一混悬时间也均有增加。
异丙托溴铵、色甘酸钠、盐酸丙卡特罗、糠酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗、维兰特罗和噻托溴铵仅微粉化处理后或供应商供应的微细粉体颗粒，在气雾剂中均一混悬时间均非常短，在0～3秒之间；用本发明的制备工艺处理后在气雾剂中均一混悬时间延长至7～15秒，并且不需要添加溶剂溶解助悬剂和(或)分散剂，也不需要用溶剂溶解活性成分以制成溶液型气雾剂。
实施例11
按实施例1或2操作，处理得到相应的活性成分微细粉体颗粒。将其与仅微粉化的活性成分分别与乳糖在V型混合机中混合，在一定时间在3个不同取样点取样检测，混合一定时间后取一定量混合颗粒装入3号胶囊，装入吸入器中测定可吸入剂量占总剂量的比例。
处理得到相应的活性成分微细粉体颗粒与乳糖混合均匀程度明显优于仅微粉化的活性成分，混合后可吸入剂量占总剂量的比例也远高于仅微粉化的活性成分，检测结果见表 7。
表 7在本实施例中按本发明用附加剂处理的活性成分，混合10min后3个取样点所测含量的RSD值均远小于仅用现有技术微粉化的活性成分，说明按本发明处理后在相同时间内混合更均匀，混合效率更高，可以缩短混合时间降低工艺难度，减少耗能的同时提高产品质量。同时按本发明处理后活性成分可吸入剂量占总剂量的比例较仅用现有技术微粉化的活性成分显著提高，这样可以在剂量不变的前提下提高疗效或在疗效不变的前提下减少活性成分的用量，显著降低成本和患者经济负担，同时降低了活性成分不可吸入剂量部分滞留在患者口腔和(或)上呼吸道以及吞咽进入胃肠道带来的毒副作用。
Claims (31)
1.一种高分散微细粉体颗粒的制备方法，所述粉体颗粒包括活性成分和附加剂，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
(1)获取含所述活性成分的微细粉体颗粒；
(2)附加剂的处理：取上述附加剂，加入至备选溶剂中，使完全溶解，获得附加剂溶液；
(3)分散混悬液的制备：将含活性成分的微细粉体颗粒加入至附加剂溶液中，用分散机和(或)乳化机分散均匀，获得分散混悬液；
(4)样品收集；对分散混悬液通过干燥法获得干燥粉末；
(5)获得最终微细粉体颗粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述活性成分为水溶性活性成分；所述备选溶剂为非水溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述活性成分为非水溶性活性成分；所述备选溶剂为水溶剂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥法为将上述获得的分散混悬液置于真空干燥箱内真空干燥，将溶剂去除，获得干燥粉末。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥法为将上述获得的分散混悬液置于旋转蒸发仪中干燥，将溶剂去除，获得干燥粉末。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥法为将上述获得的分散混悬液喷雾干燥，将溶剂去除，获得干燥粉末。
7.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)还包括过筛处理环节；将上述获得的干燥粉末进行过筛，获得最终微细粉体颗粒。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中经微粉化处理，获得最终微细粉体颗粒平均粒径小于等于10μm。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中经微粉化处理，获得最终微细粉体颗粒平均粒径小于等于5μm。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中经微粉化处理，获得最终微细粉体颗粒等效体积50％累积分布X50小于等于5μm。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：获得的最终微细粉体颗粒与步骤(1)中的微细粉体颗粒的平均粒径相差不大于2μm；获得的最终微细粉体颗粒与步骤(1)中的微细粉体颗粒的等效体积50％累积分布即X50相差不大于2μm。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：获得的最终微细粉体颗粒与步骤(1)中的微细粉体颗粒的平均粒径相差不大于1μm；获得的最终微细粉体颗粒与步骤(1)中的微细粉体颗粒的等效体积50％累积分布即X50相差不大于1μm。
13.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述水溶性活性成分为水溶性β2受体激动剂,水溶性非选择性β受体激动剂,水溶性M受体阻断剂,水溶性黄嘌呤支气管扩张剂，水溶性支气管抗炎剂,水溶性肥大细胞稳定剂，水溶性抗病毒活性成分；和(或)其盐或其衍生物。
14.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述非水溶性活性成分为非水溶性β2受体激动剂,非水溶性非选择性β受体激动剂,非水溶性M受体阻断剂,非水溶性黄嘌呤支气管扩张剂，非水溶性支气管抗炎剂,非水溶性肥大细胞稳定剂,非水溶性类固醇，非水溶性抗病毒活性成分；和(或)其盐或其衍生物。
15.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述水溶性活性成分为硫酸沙丁铵醇、左旋沙丁胺醇、利巴韦林、扎那米韦、格隆溴铵、异丙托溴铵、盐酸丙卡特罗、硫酸特布他林、非诺特罗、吡布特罗、色甘酸钠、奈多罗米钠、盐酸异丙肾上腺素、氧托溴铵中的一种或多种。
16.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述非水溶性活性成分为糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、沙美特罗、昔萘酸沙美特罗、维兰特罗、富马酸福莫特罗、瑞普特罗、马来酸茚达特罗、盐酸克仑特罗、环索奈德、曲安奈德、噻托溴铵、阿地溴铵、芜地溴铵、氟尼缩松、盐酸溴已新、布地奈德中的一种或多种。
17.根据权利要求1～3所述的制备方法，其特征在于：所述附加剂为聚维酮、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、山梨醇、氨基酸、明胶、琥珀酰明胶、羟乙基淀粉、右旋糖酐、泊洛沙姆、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物、聚乙二醇修饰的聚乳酸、卵磷脂、油酸、聚山梨酯、阿拉伯胶、聚乙烯醇、司盘、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
18.根据权利要求1～3所述的制备方法，其特征在于：所述附加剂为聚维酮、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、氨基酸、明胶、琥珀酰明胶、羟乙基淀粉、右旋糖酐、泊洛沙姆中的一种或多种。
19.根据权利要求1～3所述的制备方法，其特征在于：所述附加剂为聚维酮。
20.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述聚维酮为聚维酮k12、聚维酮k15、聚维酮k17、聚维酮k25、聚维酮k30中任意一种。
21.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中任意一种。
22.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述聚山梨酯为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯85中的任意一种。
23.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述司盘为司盘85。
24.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述附加剂与活性成分的比为0.0001：1～0.5：1。
25.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述附加剂与活性成分的比为0.001：1～0.2：1。
26.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述附加剂与活性成分的比为0.001：1～0.1：1。
27.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：该制备方法用于制备含任意一种和(或)多种活性成分的气雾剂。
28.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：该制备方法用于制备含任意一种和(或)多种活性成分的干粉吸入剂。
29.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：该制备方法用于制备硫酸沙丁胺醇气雾剂，左旋沙丁胺气雾剂，昔萘酸沙美特罗气雾剂，硫酸特布他林气雾剂，丙酸倍氯米松气雾剂，环索奈德气雾剂，丙酸氟替卡松气雾剂，糠酸氟替卡松气雾剂，盐酸丙卡特罗气雾剂，异丙托溴铵气雾剂，色甘酸钠气雾剂，奈多罗米钠气雾剂，利巴韦林气雾剂，扎那米韦气雾剂，硫酸沙丁胺醇异丙托溴铵气雾剂，丙酸倍氯米松左旋沙丁胺醇气雾剂，非诺特罗异丙托溴铵气雾剂，沙美特罗氟替卡松气雾剂，倍氯米松福莫特罗气雾剂，莫米松福莫特罗气雾剂，布地奈德福莫特罗气雾剂，环索奈德福莫特罗气雾剂，丙酸倍氯米索福莫特罗气雾剂，色甘酸钠瑞普特罗气雾剂，丙酸倍氯米松福莫特罗格隆溴铵气雾剂中的一种或几种。
30.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：该制备方法用于制备含任意一种和(或)多种活性成分的抛射剂为四氟乙烷(HFA134a)和(或)七氟丙烷(HFA227)的气雾剂。
31.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：该制备方法用于制备硫酸沙丁胺醇干粉吸入剂，左旋沙丁胺醇干粉吸入剂，昔萘酸沙美特罗干粉吸入剂，富马酸福莫特罗干粉吸入剂，马来酸茚达特罗干粉吸入剂，硫酸特布他林干粉吸入剂，盐酸克仑特罗干粉吸入剂，丙酸倍氯米松干粉吸入剂，环索奈德干粉吸入剂，丙酸氟替卡松干粉吸入剂，糠酸氟替卡松干粉吸入剂，盐酸丙卡特罗干粉吸入剂，异丙托溴铵干粉吸入剂，噻托溴铵干粉吸入剂，格隆溴铵干粉吸入剂，阿地溴铵干粉吸入剂，色甘酸钠干粉吸入剂，奈多罗米钠干粉吸入剂，利巴韦林干粉吸入剂，扎那米韦干粉吸入剂，硫酸沙丁胺醇异丙托溴铵干粉吸入剂，丙酸倍氯米松左旋沙丁胺醇干粉吸入剂，非诺特罗异丙托溴铵干粉吸入剂，沙美特罗氟替卡松干粉吸入剂，倍氯米松福莫特罗干粉吸入剂，莫米松福莫特罗干粉吸入剂，布地奈德福莫特罗干粉吸入剂，环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，丙酸倍氯米松福莫特罗干粉吸入剂，色甘酸钠瑞普特罗干粉吸入剂，茚达特罗格隆溴铵干粉吸入剂，维兰特罗芜地溴铵干粉吸入剂，维兰特罗芜地溴铵糠酸氟替卡松干粉吸入剂中的一种或几种。
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