CN107383156A - 布地奈德纳米晶体及制法和在雾化吸入给药中的应用 - Google Patents

布地奈德纳米晶体及制法和在雾化吸入给药中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种布地奈德纳米晶体及制法和在雾化吸入给药中的应用，所述布地奈德纳米晶体，制备方法包括以下步骤：(1)将布地奈德溶于乙醇中，0.22μm微孔滤膜过滤，得溶液1，并预冷至0‑3℃；(2)分散剂或稳定剂溶于注射用水中，0.22μm微孔滤膜过滤，得溶液2，并预冷至0‑3℃，备用；(3)在‑15～‑20℃、搅拌下，将预冷的溶液1加到预冷的溶液2中，搅拌3‑5分钟，收集布地奈德纳米晶体，可用于制备雾化吸入用布地奈德纳米混悬液，本发明在支气管或肺部表面有更好的分布，快速发挥药效，快速缓解哮喘症状，纳米混悬液可通过振动网式雾化器进行雾化，用药体积小，雾化治疗时间短，药物利用率高，不仅可提高患者用药的顺应性，而且可降低药物的副作用。

Description

布地奈德纳米晶体及制法和在雾化吸入给药中的应用
技术领域
本发明涉及一种布地奈德制剂。
技术背景
随着我国人口老龄化进程加快及环境污染加剧，以哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)为主的呼吸道疾病发病率明显升高。吸入给药可直接将药物递送到支气管和肺部，在提高治疗效果的同时，可大幅降低口服给药剂量，降低药物的全身副作用，因而是目前哮喘和COPD治疗的首选给药途径。
由于哮喘是由多种炎性细胞参与的气道慢性炎症疾病，因而抗炎是哮喘维持治疗的关键，吸入糖皮质激素是哮喘长期维持治疗的首选治疗方法之一。
布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，与其它糖皮质激素相比，其全身副作用如体重下降、淋巴组织与肾上腺皮质萎缩等相对较弱，已在哮喘和COPD治疗中得到非常广泛的应用。
目前上市布地奈德产品有布地奈德吸入气雾剂(含氢氟烷抛射剂的布地奈德气雾剂原研公司为阿斯利康公司，2006年在芬兰首次上市)、布地奈德吸入粉雾剂(原研为阿斯利康公司，1998年2月首次在美国上市)、布地奈德雾化吸入混悬液(普米克令舒，原研为阿斯利康公司，2001年2月首次在美国上市)。此外，还有一些复方制剂，如布地奈德福莫特罗吸入气雾剂和吸入粉雾剂。
雾化吸入液体制剂，不需要患者启动雾化与吸入动作的同步协调(吸入气雾剂需要)，亦不依赖于患者较大吸气气流以启动雾化(吸入粉雾剂需要)，患者在正常呼吸条件下即可实现药物的递送，因而特别适合儿童、老人及其他无法较好使用吸入气雾剂和吸入粉雾剂的患者使用。
目前，市场上的布地奈德雾化吸入混悬液(商品名为普米克令舒)为布地奈德的微米混悬液，药物粒子平均粒径约为3μm，主要采用喷射式雾化器(如Pari雾化器)雾化给药。
因喷射式雾化器的药液残留较多(如Pari雾化器残留约1ml)，给药体积最少为2ml，因而单次吸入给药治疗时间较长(通常大于5min)；同时，喷射式雾化器需要使用压缩空气泵，体积和重量均较大，不适随身携带，给用药带来不便。
振动网式雾化器体积小，可随身携带，使用方便，而且可以设计成适合小体积雾化吸入液体(如0.1-0.5ml)，因而雾化给药时间可大幅缩短，方便临床用药。然而，由于振动网雾化器的网孔大小为微米级(如3-8μm)，而现有布地奈德雾化吸入混悬液(普米克令舒)中药物粒径大多为1-5μm，可能堵塞振动网孔，因而不推荐使用振动网雾化器雾进行雾化给药。
发明内容
本发明的目的是提供一种布地奈德纳米晶体及制法和在雾化吸入给药中的应用，以克服现有技术存在的缺陷。
所述的布地奈德纳米晶体，采用控制结晶法制备，即将布地奈德溶液(溶剂)加入到含适宜稳定剂或分散剂的非溶剂中，通过控制温度和搅拌速度等因素，获得布地奈德纳米晶体，然后再去除溶剂，并添加适宜辅料，制备成雾化吸入用布地奈德纳米混悬液，供雾化吸入给药。
所述的布地奈德纳米晶体，其粒径为100-1000nm，其制备方法包括以下步骤：
(1)将布地奈德溶于乙醇中，0.22μm微孔滤膜过滤，得溶液1，并预冷至0-3℃，备用；
(2)分散剂或稳定剂溶于注射用水中，0.22μm微孔滤膜过滤，得溶液2，并预冷至0-3℃，备用；
(3)在-15～-20℃、搅拌下，将预冷的溶液1加到预冷至0-3℃的溶液2中，搅拌3-5分钟，布地奈德形成结晶，水洗后，收集布地奈德纳米晶体，用于制备雾化吸入用布地奈德纳米混悬液。
步骤(2)中，所述的分散剂选自吐温80、磷脂或泊洛沙姆等；
所述稳定剂选自吐温、磷脂或泊洛沙姆；
所述的布地奈德纳米晶体，可用于制备雾化吸入用布地奈德纳米混悬液，每1000ml所述的雾化吸入用布地奈德纳米混悬液，包括以下含量的组分：
所述分散剂为可吸入用表面活性剂，主要用于维持布地奈德纳米晶体的分散性，如吐温80、磷脂、泊洛沙姆等。
渗透压调节剂可选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖、甘油等中的一种或几种的组合。
金属离子络合剂可选自EDTA-2Na、磷酸盐、醇胺、羟基羧酸盐等。
pH调节剂可选自盐酸、氢氧化钠或其它常用酸碱。
所述无菌的布地奈德雾化吸入纳米混悬液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将所述的分散剂、渗透压调节剂和金属离子络合剂溶于注射用水中，用pH调节剂调至pH 4.0-6.0，0.22μm微孔滤膜过滤，得溶液3，备用；
(2)将所述的布地奈德纳米晶体，加入溶液3中，并添加注射用水至处方规定的体积，即可获得所述的雾化吸入用布地奈德纳米混悬液；
所述布地奈德纳米混悬液，包装形式为单剂量小容量包装，每个包装剂量为0.1-0.3ml，优化为0.1-0.2ml，可通过振动网雾化器进行雾化，雾化器的振动网孔直径为1～5μm，优化为2～3μm。采用振动雾化器雾化给药时，药物递送剂量可达标识量的90％(雾化器残留药量小于10％)；微细粒子分数(FPF)可达80％以上，该制剂特别适合于老人和儿童患者用药。
本发明的有益效果是：
混悬液中，由于所述的布地奈德的存在状态为纳米晶体，布地奈德粒径小于1μm，因此可在支气管或肺部表面有更好的分布，并可快速溶解和吸收，快速发挥药效，缓解哮喘症状；同时，纳米混悬液可顺利通过振动网式雾化器进行雾化，用药体积小，雾化治疗时间短，药物利用率高，不仅可提高患者用药的顺应性，而且可降低药物的副作用。
附图说明
图1为实施例3布地奈德纳米混悬液中布地奈德粒径分布。
图2为TSI空气动力学粒径测定仪测定实施例3布地奈德纳米混悬液经振动网雾化器雾化后的空气动力学粒径分布。
图3为NGI法测定实施例3布地奈德纳米混悬液经振动网雾化器雾化后的空气动力学粒径分布。
具体实施方式
实施例1布地奈德纳米晶体的制备
将布地奈德0.5g溶解于20ml乙醇，0.22μm微孔滤膜过滤，得无菌溶液1，预冷至0℃备用；
取0.2g吐温80加注射用水溶解，0.22μm微孔滤膜过滤，得无菌溶液2，预冷至0℃备用；
在-15℃、搅拌下，将预冷的溶液1加入到预冷的溶液2中，继续搅拌4分钟，离心后，收集布地奈德纳米晶体，用少量注射用水洗涤，即得所述的布地奈德纳米晶体。
实施例2布地奈德纳米晶体的制备
将布地奈德5g溶解于50ml乙醇，0.22μm微孔滤膜过滤，得无菌溶液1，预冷至3℃备用；
取2g泊洛沙姆188加注射用水溶解，0.22μm微孔滤膜过滤，得无菌溶液2，预冷至3℃备用；
在-20℃、搅拌下，将预冷的溶液1加入到预冷的溶液2中，继续搅拌4分钟，离心后，收集布地奈德纳米晶体，用少量注射用水洗涤，即得所述的布地奈德纳米晶体。
实施例3布地奈德雾化吸入纳米混悬液
布地奈德雾化吸入纳米混悬液处方如下：
制法：
将处方量的吐温80、氯化钠、EDTA-2Na溶于注射用水中，稀盐酸调至pH 4.0，0.22μm微孔滤膜过滤，得无菌溶液；
将布地奈德纳米晶体加入至上述无菌溶液中，并添加注射用水至处方规定体积1000ml；
将上述纳米晶体混悬液，分装至低密度聚乙烯小管中，封口，每管0.2ml，即得。
实施例4布地奈德雾化吸入纳米混悬液
布地奈德雾化吸入纳米混悬液处方如下：
取处方量的泊洛沙姆188、氯化钠、EDTA-2Na溶于注射用水中，稀盐酸调至pH 5.0，0.22μm微孔滤膜过滤，得溶液3备用；
将布地奈德纳米晶体加入溶液3，并添加注射用水至规定体积1000ml；将上述纳米晶体混悬液无菌分装至低密度聚乙烯小管中，每管0.1ml，即得。
实施例5布地奈德雾化吸入纳米混悬液
布地奈德雾化吸入纳米混悬液处方如下：
制备方法同实施例3。
实施例6布地奈德雾化吸入纳米混悬液
布地奈德雾化吸入纳米混悬液处方如下：
制备方法同实施例4。
实施例7布地奈德雾化吸入纳米混悬液的药物粒径测定
取实施例3布地奈德纳米混悬液，采用LA-920Horiba激光粒度仪测定布地奈德的粒径，结果如图1所示。体积平均粒径为566nm，98％布地奈德粒径小于1μm。
实施例8布地奈德雾化吸入纳米混悬液的雾化性能
取实施例3布地奈德纳米混悬液，加至振动网雾化器中进行雾化，采用TSI空气动力学粒径测定仪测定雾粒空气动力学粒径分布，结果如图2所示。质量平均空气动力学粒径为2.78μm，98％雾粒粒径小于5μm。
实施例9布地奈德雾化吸入纳米混悬液的雾化性能
取实施例3布地奈德纳米混悬液，加至振动网雾化器中进行雾化，采用新一代撞击器(NGI)和高效液相色谱(HPLC)测定雾粒空气动力学粒径分布，结果如图3所示。质量中值空气动力学粒径为2.36μm，雾化器递送药物剂量百分数为90.7％，微细粒子分数(FPF<5μm，可吸入粒子分数)为85.9％。
所述的振动网雾化器为智能型超声药物雾化吸入装置，专利申请号为CN201020281905.8。

Claims (8)

1.布地奈德纳米晶体，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
(1)将布地奈德溶于乙醇中，0.22μm微孔滤膜过滤，得溶液1，并预冷至0-3℃；
(2)分散剂或稳定剂溶于注射用水中，0.22μm微孔滤膜过滤，得溶液2，并预冷至0-3℃，备用；
(3)在-15～-20℃、搅拌下，将预冷的溶液1加到预冷的溶液2中，搅拌3-5分钟，布地奈德形成结晶，水洗，收集布地奈德纳米晶体。
2.根据权利要求1所述的布地奈德纳米晶体，其特征在于，所述的布地奈德纳米晶体粒径为100-1000nm。
3.根据权利要求1或2所述的布地奈德纳米晶体，其特征在于，步骤(2)中，所述的分散剂或稳定剂选自吐温80、磷脂或泊洛沙姆。
4.根据权利要求1、2或3所述的布地奈德纳米晶体的应用，其特征在于，用于制备雾化吸入用布地奈德纳米混悬液。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，每1000ml所述的雾化吸入用布地奈德纳米混悬液，含有以下含量的组分：
6.根据权利要求5所述的雾化吸入用布地奈德纳米混悬液，其特征在于，所述分散剂为可吸入用表面活性剂。
7.根据权利要求5所述的雾化吸入用布地奈德纳米混悬液，其特征在于，所述分散剂为吐温80、磷脂或泊洛沙姆，所述的渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖、甘油中的一种或几种的组合，所述的金属离子络合剂选自EDTA-2Na、磷酸盐、醇胺或羟基羧酸盐，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠或其它常用酸碱。
8.根据权利要求4～9任一项所述的雾化吸入用布地奈德纳米混悬液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将所述的分散剂、渗透压调节剂和金属离子络合剂溶于注射用水中，用pH调节剂调至pH 4.0-6.0，0.22μm微孔滤膜过滤，得溶液3，备用；
(2)将所述的布地奈德纳米晶体，加入溶液3中，并添加注射用水至处方规定的体积，即可获得所述的雾化吸入用布地奈德纳米混悬液。
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