CN1973827A - 一种超细吸入型糖皮质激素药物粉体的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种超细吸入型糖皮质激素药物粉体的制备方法属于药物微粉化领域。现有技术不能制备形貌可控、粒度分布窄，分散性良好吸入型糖皮质激素药物。本发明选择溶剂配制吸入型糖皮质激素药物的溶液，浓度为在相同温度下饱和溶液质量百分比浓度的70％～99％；选择合适的反溶剂或配制含有表面活性剂的反溶剂溶液作为沉淀剂相，表面活性剂的质量百分比浓度为0.01％～10％；将吸入型糖皮质激素药物溶液和沉淀剂相混合，使药物结晶出来，温度为0℃～50℃；收集重结晶得到的浆料，经搅拌，过滤，洗涤，真空度为0.8～1.0MPa时30℃～110℃真空干燥得到结晶型粉体。本发明得到形貌可控、粒度分布窄，分散性良好的超细粉体颗粒。

Description

一种超细吸入型糖皮质激素药物粉体的制备方法

技术领域

本发明公开了一种超细吸入型糖皮质激素药物粉体颗粒的制备方法，以及由该方法制备得到的超细药物粉体，属于药物微粉化领域。

背景技术

在目前已知的抗炎性平喘药物中，糖皮质激素(glucocorticoids，GCS)的抗炎作用最强，但全身应用GCS会引起不少严重不良反应，限制了其在治疗哮喘疾病中的应用。而吸入型糖皮质激素(IGCS)主要作用于局部肺组织，可在气道内发挥其强大抗炎作用，由于用量小，又可避免或减轻全身副作用，因此，国内外学者均将IGCS列为防治哮喘的首选药物，有逐步取代全身应用GCS的趋势。

目前常用的IGCS主要有布地奈德和丙酸倍氯米松。2005年抗哮喘药市场研究报告表明，在2004年全国医院用抗哮喘药物产品中，布地奈德的市场份额为14.39％，居第一位；丙酸倍氯米松市场份额为4.72％，居第十位，为IGCS产品中的第二位。吸入型糖皮质激素(IGCS)的化学结构与周身用GCS比较，最大的区别是类固醇(甾体)结构D环上C16α、C17α或β引入亲脂性基团，增加其亲脂性。

                       类固醇结构

布地奈德(Budesonide，BUD)，作为一种具有代表性的IGCS，其药理特性的化学基础是甾体结构上16α与17α位的亲脂乙缩醛基团，它是第一个高度选择性的吸入型糖皮质激素，它正以其高效性和安全性逐渐成为治疗哮喘药物中的佼佼者。其化学名称为16α，17α-22R，S-丙基亚甲基二氧-孕甾-1，4-二烯-11β，21-二羟基-3，20二酮，分子式为C₂₅H₃₄O₆，相对分子质量为430.5。它是白色或类白色结晶性粉末，无嗅、味微苦，微溶于乙醇，几乎不溶于水和链烷烃，易溶于丙酮和二氯甲烷(或氯仿)。其分子结构式如下：

丙酸倍氯米松(Beclomethasone Dipropionate，BDP)，作为另一种典型的IGCS，其甾体结构上17β位被二丙酸酯亲酯基团所取代。其化学名称为16β-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α氯孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二丙酸酯，分子式为C₂₈H₃7ClO₇，相对分子质量为521.05。丙酸倍氯米松为白色或类白色粉末，无嗅，在丙酮或三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶，比旋度为+88°至+94°。其分子结构式如下：

目前市场上吸入型糖皮质激素药物的剂型主要有：气雾剂(包括溶液型和混悬型)、干粉吸入剂和喷雾剂等。吸入治疗是目前治疗哮喘的最好方法，吸入的药物避免了胃肠道的首过效应和降解作用，可以较高浓度迅速到达病变部位，因此作用直接，起效迅速，局部药物浓度高，而且所用药物剂量远较全身用药量少，避免或减小了全身给药可能产生的副作用。因此，气(粉)雾剂成为目前许多国家争相研究和开发的新剂型。

由于肺部的特殊生理结构，要达到较好的肺部沉积，吸入药物的颗粒均有一定的要求：(1)直径＞10μm的粒子几乎全部沉降在口咽部，直径为5-10μm的粒子主要沉降在上呼吸道，直径0.5-5μm的粒子主要沉降在下呼吸道和肺内，而直径＜0.5μm的粒子吸入肺内后，悬浮于空气中，大部分又随气流呼出体外，因此粒径在0.5-5μm的药物最易进入支气管而快速发挥药效；(2)药物的粒径分布比较窄；(3)药物要有比较好的分散性和流动性等；(4)由于无定型药物具有热力学不稳定性，因此药物应为结晶型。对于气(粉)雾剂而言，颗粒大小是决定药物能否达到作用部位的关键因素，同时药物粉体颗粒具有良好的抗团聚性能也是十分重要的。

气流粉碎法和球磨法虽是减小药物粒度的常用方法，但是，一般存在着能耗大、效率低、产品粒度分布宽、易使热不稳定药物的结构破坏与降解等缺点，而且经过超细粉碎后的原料粒子具有较高表面能，极易产生团聚现象，化学不稳定性增加。此外，有人尝试用超临界二氧化碳法制备超细丙酸倍氯米松(H.Steckel，J.Thies，B.W.Müller.Micronizing of steroids for pulmonarydelivery by supercritical carbon dioxide[J].International Journal of Pharmaceutics，1997，152：99-110.)，无丙酸倍氯米松颗粒生成，而且此方法设备造价高。反溶剂重结晶法的操作工艺和操作设备较简单，易于规模化生产，具有良好的工业化前景。反溶剂重结晶法的原理是：通过在溶剂中溶入另一种对溶质溶解性很差的溶剂(反溶剂)，降低了原溶剂的溶解能力，使溶质形成过饱和而沉淀析出，从而达到提纯或形成细微颗粒的目的。目前反溶剂重结晶法多用于液相分离和提纯。

在美国专利5,556,964中描述了一种提纯布地奈德粗产品的重结晶工艺方法：将布地奈德粗产品溶于有机溶剂中，然后将水加入到溶液中使布地奈德重结晶出来，以达到纯化的目的。该专利介绍的方法能够制备得到纯度很高的结晶型布地奈德颗粒，但不能制备得到形貌可控的布地奈德，更不能得到粒度可控的超细化乃至纳米化的布地奈德。因此，要得到粒径适合肺部吸入给药的布地奈德颗粒，就必须经过后处理加工，这样不但使生产工艺复杂化，还大大增加了生产成本。

发明内容

针对现有技术的问题，本发明目的是提供了一种超细吸入型糖皮质激素药物粉体的制备方法，得到形貌可控、粒度分布窄，分散性良好的超细粉体颗粒，主要技术方案为：将吸入型糖皮质激素药物溶液与其不溶解的有表面活性剂存在的反溶剂溶液按一定比例混合，沉淀结晶。

一种超细吸入型糖皮质激素药物粉体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)选择合适溶剂配制吸入型糖皮质激素药物的溶液，其浓度为在相同温度下饱和溶液质量百分比浓度的70％～99％；选择合适的反溶剂或配制含有表面活性剂的反溶剂溶液作为沉淀剂相(其中在含有表面活性剂的反溶剂溶液中，表面活性剂的质量百分比浓度为0.01％～10％)；

2)将吸入型糖皮质激素药物溶液和沉淀剂相混合，通过反溶剂重结晶的方式使药物结晶出来，反溶剂重结晶的环境温度为0℃～50℃；

3)收集重结晶得到的吸入型糖皮质激素药物浆料，经搅拌，过滤，洗涤，真空度为0.8～1.0MPa时30℃～110℃真空干燥得到结晶型的粉体。

本发明所述的方法，所选的吸入型糖皮质激素药物溶液的溶剂包括，但不限于乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、叔丁醇，或它们的混合物。所选溶剂均是对吸入型糖皮质激素药物有一定溶解度，但不与之发生反应的有机溶剂。

本发明所述的方法，吸入型糖皮质激素药物溶液的浓度优选在相同温度下饱和溶液浓度的90％～98％，浓度过低，结晶过程的推动力不够，可能导致无法产生沉淀，而浓度过高，则可能会使晶体提前析出，从而导致晶体颗粒的粒度不均匀。

本发明所述的方法，其中反溶剂包括与所选溶剂能够互溶或部分互溶，并且对药物的溶解度要尽可能小的溶剂，同时表面活性剂也能够在该溶剂中溶解，所述的溶剂包括，但不限于环己烷、正己烷、庚烷、辛烷、水或上述溶剂的混合物。

本发明所述的方法，其中表面活性剂包括人体生理上可以接受的，并且能够在所选溶剂和反溶剂中溶解的非活性成分。其中表面活性剂包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇、聚乙烯醇、吐温、司盘、磷脂、二软脂酰卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、十二烷基硫酸钠、伯洛沙姆、泰洛沙伯、棕榈酸、油酸、环糊精、柠檬酸、柠檬酸钠、海藻酸钠、糖精、糖精钠、氯化钠、薄荷醇、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、维生素类及其衍生物、色甘酸钠、甘露醇、氨基酸、亮氨酸、白蛋白、可溶性淀粉、明胶，或它们的混合物的溶液。表面活性剂的存在，不但解决了粉体颗粒的形貌和大小的可控问题，而且解决了超细药物颗粒普遍存在的颗粒团聚问题。其中表面活性剂溶液的质量百分比浓度优选为0.025％～2％。

本发明所述的方法，其中反溶剂重结晶温度优选为5℃～20℃，可以增大结晶过程的推动力，使晶体快速析出，从而有利于制备粒径较小的晶体颗粒。另外，温度过高或过低，都会带来能耗过大的问题。

本发明所述的方法，优选的溶剂与反溶剂的混合体积比为1∶5～1∶20，产品的产率能够最大化，同时能够降低生产成本。

本发明所述的方法，优选的真空干燥温度为60℃～105℃，真空度为0.9～0.95MPa，其中当真空干燥的温度为60℃～100℃时，能够得到含一个结晶水的丙酸倍氯米松；当干燥温度为100℃～105℃时，得到不含结晶水的丙酸倍氯米松。

在本文中，术语“控制结晶”是指在表面活性剂存在的情况下，从任何包含吸入型糖皮质激素药物的溶液中，利用反溶剂重结晶的方式得到药物颗粒的方法。

此外，本发明的方法，通过对反溶剂控制结晶工艺操作参数，例如溶剂与反溶剂的比例，表面活性剂的使用量，搅拌条件等，进行适当调节，能够得到形貌可控、粒度均匀的超细吸入型糖皮质激素药物颗粒。本发明所得到的颗粒在医药领域中可有效地用于片剂、胶囊剂或粉雾剂中，相对于现有技术，例如对于片剂和胶囊剂而言，由于颗粒均匀，粒度较小，所以容易分装制剂，并且有较高的生物利用度，而对于气(粉)雾剂而言，由于颗粒均匀，粒度较小，分散性能好，有利于提高其在肺部的有效沉积量。

本发明还提供根据上述方法得到的结晶型的布地奈德和丙酸倍氯米松粉体。该粉体颗粒的平均粒径(短轴的平均值)在0.5～5μm范围内。

附图说明

图1是按照常规方法得到的布地奈德粉体的扫描电镜照片。

图2是按照常规方法得到的布地奈德粉体的XRD图谱。

图3是按照本发明实施例1的方法，在甲醇-水溶液体系制备得到的布地奈德粉体的扫描电镜照片。

图4是按照本发明实施例1的方法，在甲醇-水溶液体系制备得到的布地奈德粉体的XRD图谱。

图5是按照本发明实施例2的方法，在甲醇-水溶液体系制备得到的布地奈德粉体的扫描电镜照片。

图6是按照本发明实施例3的方法，在甲醇-水体系制备得到的布地奈德粉体的扫描电镜照片。

图7是按照本发明实施例5的方法，在丙酮-水体系制备得到的布地奈德粉体的扫描电镜照片。

图8是按照本发明实施例6的方法，在二氯甲烷-环己烷体系制备得到的布地奈德粉体的扫描电镜照片。

图9是按照本发明实施例7的方法，在乙醇-水体系制备得到的丙酸倍氯米松粉体的扫描电镜照片。

图10是按照本发明实施例8的方法，在丙酮-水体系制备得到的丙酸倍氯米松粉体的扫描电镜照片。

图11是按照本发明实施例9的方法，在异丙醇-水体系制备得到的丙酸倍氯米松粉体的扫描电镜照片。

图12是按照本发明实施例10的方法，在叔丁醇-水体系制备得到的丙酸倍氯米松粉体的扫描电镜照片。

图13是按照本发明实施例11的方法，在甲醇-水体系制备得到的丙酸倍氯米松粉体的扫描电镜照片。

图14是按照本发明实施例14的方法，在甲醇-水溶液体系制备得到的丙酸倍氯米松粉体的扫描电镜照片。

具体实施方式

对比例

图1所示的扫描电镜照片是利用常规方法制备得到的布地奈德粉体颗粒，其平均粒径在40μm以上，粒径分布较宽。图2所示为其对应的XRD谱图。

实施例1

称取布地奈德原料药2.5g，用甲醇溶解配制布地奈德溶液100ml，置于储槽1，称取泰洛沙伯0.21g，用去离子水配制泰洛沙伯溶液700mL置于储槽2，控制温度在5℃左右，在磁力搅拌器搅拌条件下，将布地奈德的甲醇溶液迅速倒入泰洛沙伯的水溶液中，得到乳白色布地奈德沉淀，继续搅拌30分钟，过滤，洗涤，60℃真空干燥后制得布地奈德干粉颗粒。从图3所示扫描电镜照片可以看出，其平均粒径在3μm，其中80％以上的粒子的粒径在1～5μm。从图4所示的XRD谱图可以看出得到的是结晶型布地奈德。实验中，布地奈德溶液和水溶液的比例为1∶7。

实施例2

称取布地奈德原料药2.5g，用甲醇溶解配制布地奈德溶液100ml，置于储槽1，称取羟丙基纤维素0.25g，用去离子水配制羟丙基纤维素溶液1000mL，置于储槽2，控制温度在5℃左右，在磁力搅拌器搅拌条件下，将布地奈德的甲醇溶液迅速倒入羟丙基纤维素的水溶液中，得到乳白色的布地奈德沉淀，搅拌一段时间后，过滤，洗涤，60℃真空干燥后制得布地奈德干粉颗粒。从图5所示的扫描电镜照片可以看出，其平均粒径在1～5μm之间。实验中，布地奈德溶液和水溶液的比例为1∶10。

实施例3

称取布地奈德原料药2.5g，用甲醇溶解配制布地奈德溶液100ml，置于储槽1，用量筒量取1000mL去离子水置于储槽2，控制温度在5℃左右，在磁力搅拌器搅拌条件下，将布地奈德的甲醇溶液迅速倒入去离子水中，得到乳白色的布地奈德沉淀，搅拌一段时间后，过滤，洗涤，60℃真空干燥后制得布地奈德干粉颗粒。从图6所示的扫描电镜照片可以看出，其平均粒径在1～5μm之间。实验中，布地奈德溶液和水溶液的比例为1∶10。

实施例4

称取布地奈德原料药2.5g，用乙醇溶解配制布地奈德溶液100ml，置于储槽1，用量筒量取1000mL去离子水置于储槽2，控制温度在5℃左右，在磁力搅拌器搅拌条件下，将布地奈德的乙醇溶液迅速倒入去离子水中，得到乳白色的布地奈德沉淀，搅拌一段时间后，过滤，洗涤，60℃真空干燥后制得布地奈德干粉颗粒。所得粉体颗粒的平均粒径在1～5μm之间。实验中，布地奈德溶液和水溶液的比例为1∶10。

实施例5

称取布地奈德原料药2.5g，用丙酮溶解配制布地奈德溶液100ml，置于储槽1，用量筒量取1000mL去离子水置于储槽2，控制温度在5℃左右，在磁力搅拌器搅拌条件下，将布地奈德的丙酮溶液迅速倒入去离子水中，得到乳白色的布地奈德沉淀，搅拌一段时间后，过滤，洗涤，60℃真空干燥后制得布地奈德干粉颗粒。从图7所示的扫描电镜照片可以看出，其平均粒径在1～5μm之间。实验中，布地奈德溶液和水溶液的比例为1∶10。

实施例6

称取布地奈德原料药0.1g，用二氯甲烷溶解配制布地奈德溶液2ml，置于储槽1，用量筒量取20mL环己烷置于储槽2，控制温度在5℃左右，在磁力搅拌器搅拌条件下，将布地奈德的二氯甲烷溶液迅速倒入环己烷中，得到乳白色的布地奈德沉淀，室温30℃下挥发蒸干，制得布地奈德干粉颗粒。从图8所示的扫描电镜照片可以看出，其平均粒径在1～5μm之间。实验中，布地奈德溶液和水溶液的比例为1∶10。

实施例7

称取丙酸倍氯米松原料药0.4g，将其溶于乙醇中配制成浓度为0.04g/ml的丙酸倍氯米松溶液10ml，取100ml去离子水于烧杯中，将其放置于4℃的低温水浴中，待其降至4℃后，在此温度下进行磁力搅拌，转速为2000rpm，将配置的丙酸倍氯米松-乙醇溶液快速倒入上述4℃的去离子水中，当搅拌时间为1min时停止搅拌，得到丙酸倍氯米松浆料。将制得的浆料进行真空过滤，然后在105℃真空干燥箱中进行干燥即可得到丙酸倍氯米松粉体。从图9所示的扫描电镜照片中可以看到，丙酸倍氯米松的平均粒径为1.43μm，粒度分布在0.7-3.3μm。实验中，丙酸倍氯米松溶液和水的比例为1∶10。

实施例8

操作步骤与实施例7相同，称取丙酸倍氯米松原料药0.58g，将其溶于丙酮中配制成浓度为0.058g/ml的丙酸倍氯米松溶液10ml，取40ml去离子水于烧杯中作为反溶剂，将其放置于4℃的低温水浴中，待其降至4℃后，在此温度下进行磁力搅拌，转速为2000rpm，将配置的丙酸倍氯米松-丙酮溶液快速倒入上述4℃的去离子水中，当搅拌时间为1min时停止搅拌，得到丙酸倍氯米松浆料。将制得的浆料进行真空过滤，然后在105℃真空干燥箱中进行干燥即可得到丙酸倍氯米松粉体。用扫描电镜观察，结果如图10所示，丙酸倍氯米松的平均粒径为1.3μm，粒度分布在0.7-2.3μm。实验中，丙酸倍氯米松溶液和水的比例为1∶5。

实施例9

操作步骤与实施例7相同，称取丙酸倍氯米松原料药0.075g，将其溶于异丙醇中配制成浓度为0.015g/ml的丙酸倍氯米松溶液5ml，取100ml去离子水于烧杯中作为反溶剂，将其放置于4℃的低温水浴中，待其降至4℃后，在此温度下进行磁力搅拌，转速为2000rpm，将配置的丙酸倍氯米松-异丙醇溶液快速倒入上述4℃的去离子水中，当搅拌时间为2min时停止搅拌，得到丙酸倍氯米松浆料。将制得的浆料进行真空过滤，然后在105℃真空干燥箱中进行干燥即可得到丙酸倍氯米松粉体。从图11所示的扫描电镜照片中可以看到，丙酸倍氯米松的平均粒径为900nm，粒度分布在0.4-2μm。实验中，丙酸倍氯米松溶液和水的比例为1∶20。

实施例10

操作步骤与实施例7相似，称取丙酸倍氯米松原料药0.55g，将其溶于30℃的叔丁醇中配制成浓度为0.055g/ml的丙酸倍氯米松溶液10ml，取50ml去离子水于烧杯中作为反溶剂，将其放置于4℃的低温水浴中，待其降至4℃后，在此温度下进行磁力搅拌，转速为2000rpm，将配置的丙酸倍氯米松-叔丁醇溶液快速倒入上述4℃的去离子水中，当搅拌时间为3min时停止搅拌，得到丙酸倍氯米松浆料。将制得的浆料进行真空过滤，然后在105℃真空干燥箱中进行干燥即可得到丙酸倍氯米松粉体。实验中，丙酸倍氯米松溶液和水的比例为1∶5。从图12所示的扫描电镜照片中可以看到，丙酸倍氯米松的平均粒径为1.35μm，粒度分布在0.4-3μm。实验中，丙酸倍氯米松溶液和水的比例为1∶5。

实施例11

操作步骤与实施例7相同，称取丙酸倍氯米松原料药0.15g，将其溶于甲醇中配制成浓度为0.03g/ml的丙酸倍氯米松溶液5ml，取100ml去离子水于烧杯中作为反溶剂，将其放置于4℃的低温水浴中，待其降至4℃后，在此温度下进行磁力搅拌，转速为2000rpm，将配置的丙酸倍氯米松-甲醇溶液快速倒入上述4℃的去离子水中，当搅拌时间为4min时停止搅拌，得到丙酸倍氯米松浆料。将制得的浆料进行真空过滤，然后在110℃真空干燥箱中进行干燥即可得到丙酸倍氯米松粉体。从图13所示的扫描电镜照片中可以看到，丙酸倍氯米松的平均粒径为600nm，粒度分布在0.2-1.4μm。实验中，丙酸倍氯米松溶液和水的比例为1∶20。

实施例12

操作步骤与实施例11相同，仅将丙酸倍氯米松和水的比例调至1∶1。所得粉体颗粒的平均粒径在1-5μm。

实施例13

操作步骤与实施例11相同，仅将丙酸倍氯米松和水的比例调至1∶50。所得粉体颗粒的平均粒径在0.5-2μm。

实施例14

称取丙酸倍氯米松原料药0.15g，将其溶于甲醇中配制成浓度为0.03g/ml的丙酸倍氯米松溶液5ml。称取吐温2g，溶于100ml去离子水中配成浓度为2％的吐温溶液，置于烧杯中作为反溶剂，并对其进行磁力搅拌，转速为2000rpm，将配置的丙酸倍氯米松-甲醇溶液快速倒入上述去离子水中，当搅拌时间为4min时停止搅拌，得到丙酸倍氯米松浆料。将制得的浆料进行真空过滤，然后在50℃干燥箱中进行干燥即可得到丙酸倍氯米松粉体。用扫描电镜观察，结果如图14所示，丙酸倍氯米松颗粒的平均长径为7.7μm，平均短径为2.5μm。

结果说明

通过以上实施例的描述和解和具体的实验数据以及附图，我们发现，应用本发明所述的方法可以制备出超细化的吸入型糖皮质激素药物粉体颗粒。所得的超细化粉体颗粒的粒径明显小于常规方法得到的粉体颗粒，粉体的粒度更均匀，分布更窄，而且具有良好的分散性能。文献表明：气(粉)雾剂不但要求其粉体的适宜粒径在0.5～5μm范围内，而且要具有良好的抗团聚性能。只有粉体颗粒的粒径越小，分散性能越好，药物的肺部沉积量才越多，从而药物的生物利用度也越高。本发明制备的吸入型糖皮质激素药物微粉药物完全满足以上要求。

Claims (10)

1.一种超细吸入型糖皮质激素药物粉体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)选择溶剂配制吸入型糖皮质激素药物的溶液，其浓度为在相同温度下饱和溶液质量百分比浓度的70％～99％；选择反溶剂或配制含有表面活性剂的反溶剂溶液作为沉淀剂相，其中表面活性剂在反溶剂溶液中的质量百分比浓度为0.01％～10％；

2)将吸入型糖皮质激素药物溶液和沉淀剂相混合，通过反溶剂重结晶的方式使药物结晶出来，反溶剂重结晶的环境温度为0℃～50℃；

3)收集重结晶得到的吸入型糖皮质激素药物浆料，经搅拌，过滤，洗涤，真空度为0.8～1.0MPa时30℃～110℃真空干燥得到结晶型的粉体。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中吸入型糖皮质激素药物为布地奈德或丙酸倍氯米松。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中的吸入型糖皮质激素药物溶液的溶剂包括乙醇、甲醇、二氯甲烷、丙酮、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、叔丁醇或它们的混合物。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中的反溶剂为环己烷、正己烷、庚烷、辛烷、水或上述溶剂的混合物。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中表面活性剂包括聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇、聚乙烯醇、吐温、司盘、磷脂、二软脂酰卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、十二烷基硫酸钠、伯洛沙姆、泰洛沙伯、棕榈酸、油酸、环糊精、柠檬酸、柠檬酸钠、海藻酸钠、糖精、糖精钠、氯化钠、薄荷醇、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、维生素类及其衍生物、色甘酸钠、甘露醇、氨基酸、亮氨酸、白蛋白、可溶性淀粉、明胶或它们的混合物。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中吸入型糖皮质激素药物溶液的质量百分比浓度为在相同温度下饱和溶液的90％～98％。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中在含有表面活性剂的反溶剂溶液中，表面活性剂的质量百分比浓度为0.025％～2％。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反溶剂重结晶的环境温度为5℃～20℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，吸入型糖皮质激素药物溶液和沉淀剂相的体积比为1∶5～1∶20。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中真空干燥温度为60℃～105℃，真空度为0.9～0.95MPa。

Images